|
Một số định nghĩa liên quan đến kháng thuốc sốt rét do Plasmodium falciparum & Plasmodium vivax
Hơn một thập niên qua, thế giới đã có nhiều tiến bộ quan trọng chống lại căn bệnh sốt rét-vốn dĩ từ lâu được xem là “vua của các bệnh”, song trong năm 2016 cũng còn 91 quốc gia và vùng lãnh thổ báo cáo có 216 triệu ca, tăng hơn 5 triệu ca so với năm 2015. Số ca tử vong trên toàn cầu là 445.000 tương đương năm 2015. Mặc dù tỷ lệ mắc mới giảm kể từ năm 2010, song tỷ lệ giảm không ổn định và một số vùng đảo ngược kể từ năm 2014. Khu vực châu Phi chiếm 90% số ca mắc và tử vong sốt rét trên thế giới (WHO, 2017). Dù đã có sự can thiệp tích cực của biện pháp phòng chống vector, song hành cùng chẩn đoán và điều trị thuốc hiệu quả nhưng sốt rét vẫn cướp đi sinh mạng hàng ngàn người trên toàn cầu, chủ yếu trẻ em nhỏ và phụ nữ mang thai ở châu Phi [109]. Đồng thời, gần đây cho thấy nhiều thách thức và có nguy cơ đe dọa các thành quả do tình trạng côn trùng kháng hóa chất và ký sinh trùngsốt rét kháng thuốc. Thành quả các chiến lược phòng chống sốt rét đạt được không thể không kể đến tác dụng của thuốc sốt rét, nên công tác giám sát thường quy tình hình nhạy kháng thuốc là một trong những điểm then chốt làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong. Tình trạng Plasmodium falciparum đa kháng thuốc lan rộng nghiêm trọng trên thế giới và khu vực Tây Thái Bình Dương là một trở ngại kỹ thuật cho việc lựa chọn thuốc. Hiện tượng kháng artemisinin và artesunate tại khu vực biên giới Thái Lan - Campuchia trong 5 năm qua như thể cảnh báo sớm chúng ta đang mất dần vũ khí tối ưu nhất chống lại ký sinh trùng. Việt Nam chia sẻ một dải biên giới với Campuchia, Plasmodium falciparum đã kháng cao với chloroquin, fansidar, mefloquin và giảm đáp ứng với nhiều loại thuốc hiện dùng, kể cả nhóm thuốc phối hợp ACTs. 
Hình 1
Hình 2
Một số định nghĩa và thuật ngữ liên quan đến kháng thuốc sốt rét do P. vivax Về định nghĩa, kháng thuốc là khả năng của một chủng KSTSR sống sót hoặc nhân lên dù đã chỉ định một liều thuốc hợp lý và bản thân bệnh nhân có hấp thu thuốc bình thường. Kháng với một thuốc có thể là một hậu quả liên quan đáp ứng giữa nồng độ-hiệu quả thuốc đó. Vì đặc tính dược động học của thuốc thay đổi rất rộng giữa các bệnh nhân với nhau, khi xét về định nghĩa của kháng thuốc SR cũng có khi gặp phải trường hợp nồng độ thuốc trong huyết tương bình thường vì chúng còn liên quan chuyển hóa, phân bố, thải trừ thuốc trong cơ thể. Kháng thuốc (drug resistance) không nhất thiết luôn xem nó như một ca thất bại điều trị (treatment failure) nghĩa là thất bại với việc làm sạch KST trong máu và/ hoặc giải quyết các triệu chứng lâm sàng khi đã chỉ định thuốc đúng. Do vậy, trong khi kháng thuốc ắt sẽ dẫn đến thất bại điều trị, nhưng không phải tất cả trường hợp thất bại điều trị đều là do kháng thuốc. Thất bại điều trị có thể do sử dụng liều không đúng, tuân thủ điều trị của bệnh nhân, chất lượng thuốc kém, tương tác giữa các thuốc, hấp thu thuốc kém, hoặc chẩn đoán nhầm bệnh. 
Hình 3
Hiện tại, kháng thuốc diễn biến rất phức tạp, nên việc giám sát cần xem như một công việc thường quy để theo dõi xuất hiện cũng như quy mô lan rộng là cần thiết. Hiện nay, TCYTTG xác nhận có 3 trong 5 loài Plasmodium spp. gây bệnh ở người kháng thuốc là P. falciparum, P. vivax và P. malariae (WHO, 2015) và đưa ra các định nghĩa, thuật ngữ làm rõ trong thực hành lâm sàng và nghiên cứu: -Áp lực chọn lọc: kháng với thuốc sốt rét xuất hiện và lan rộng vì lợi điểm sống sót có chọn lọc mà các KSTSR kháng có mặt trong sự có mặt của thuốc SR mà ở đó chúng kháng lại. Áp lực chọn lọc mô tả cường độ và độ lớn của tiến trình chọn lọc. Tỷ lệ của các KST trong một quần thể KST biết trước phơi nhiễm với nồng độ một thuốc SR mà cho phép phát triển kháng, nhưng KST còn nhạy càng lớn thì áp lực chọn lọc càng lớn; -Kháng thuốc: khả năng 1 chủng còn sống sót hoặc nhân lên dù được chỉ định liều đủ hoặc cao hơn liều khuyến cáo trong dung nạp cơ thể (WHO, 1967); -Thất bại điều trị: là tình trạng không có khả năng làm sạch KSTSR trong máu hoặc cải thiện triệu chứng lâm sàng dù đã chỉ định thuốc (WHO, 2012). Tuy nhiên, không phải thất bại điều trị luôn luôn do kháng thuốc mà có thể do nhiều yếu tố, chủ yếu là do nồng độ thấp và dung nạp thuốc từ KSTSR đó; -Tái nhiễm hoặc nhiễm mới: là một ca bệnh mới nhiễm một đợt mới của KSTSR do muỗi truyền bệnh có thoi trùng; -Tái phát xa: là giai đoạn P. vivax hoặc P. ovale còn tồn tại trong tế bào gan, sau đó tự bùng phát trở lại, gây lên tái hoạt động và xuất hiện lại trong máu; -Tái phát sớm: là tình trạng bệnh tái xuất hiện sau thời gian yên lặng hay sự tái hồi, thường đề cập đến P. falciparum. 
Hình 4
-Plasmodium vivax kháng CQ được xác định, phân loại (WWARN, 2015): +Phân loại 1: Trên 10% số ca xuất hiện lại KSTSR đến ngày 28 với khoảng tin cậy CI 95%, ước tính kháng > 5%, bất luận xác định nồng độ thuốcchloroquin và chất chuyển hóa desethylchloroquin (CQ+DCQ) trong máu đầy đủ. Nguy cơ kháng có thể lớn hơn 10% nếu cỡ mẫu đủ lớn; +Phân loại 2: Xác định tái xuất hiện KSTSR trong 28 ngày với nồng đồ thuốc trong máu > 100nM. Sự phát triển KST ở nồng độ thuốc (CQ+ DCQ) cao sẽ các định kháng cao; +Phân loại 3: Trên 5% số ca xuất hiện lại KSTSR đến ngày 28 với khoảng tin cậy CI 95%, ước tính kháng < 5%, bất luận xác định nồng độ thuốc (CQ+DCQ) trong máu đầy đủ. Bằng chứng này cho kháng CQ, có thể phản ánh các yếu tố khác như chất lượng thuốc hoặc hấp thu thuốc kém; +Phân loại nhạy với CQ: xác định độ nhạy đòi hỏi đủ các tiêu chí: các bệnh nhân đưa vào nghiên cứu có triệu chứng lâm sàng, tái xuất hiện KSTSR < 5% đến ngày 28, không dùng thuốc primaquin trong vòng 28 ngày và cỡ mẫu ít nhất 10 bệnh nhân. Một số định nghĩa và thuật ngữ liên quan đến kháng thuốc sốt rét do P. falciparum Sự có mặt của kháng artemisinin đầu tiên phải được xác định bởi nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc (TES) trong đó bệnh nhân nghiên cứu dùng một loại ACT, artesunate đơn trị liệu và thuốc đi kèm. 
Hình 5
(i) Trường hợp nghi ngờ kháng artemisinin được định nghĩa khi: • ≥ 10% số bệnh nhân có thời gian làm sạch 50% dung khối KSTSR (parasite clearance slope) ≥ 5 giờ sau khi dùng ACT hay artesunate đơn trị liệu; • Hoặc ≥ 5% bệnh nhân có mang đột biến kháng gen K13 (đối chiếu danh mục liệt kê các kiểu gen đột biến của WHO, 2017); • Hoặc ≥ 10% bệnh nhân còn tồn tại KSTSR thể vô tính trong máu sau 72 (± 2) giờ bằng xét nghiệm kính hiển vi; (ii) Trường hợp xác định kháng artemisinin được định nghĩa khi: • ≥ 5% số bệnh nhân mang gen đột biến K13 xác định kháng, tất cả ca bệnh đều tìm thấy hoặc còn tồn tại KSTSR thể vô tính ngày D3 bằng xét nghiệm kính hiển vi hoặcthời gian làm sạch 50% dung khối KSTSR (parasite clearance slope) ≥ 5 giờ sau điều trị. 
Hình 6
Một số yếu tố thuận lợi cho ký sinh trùng sốt rét phát triển kháng thuốc Quá trình phát triển kháng thuốc có thể chia thành hai phần: Một là các yếu tốdi truyền phát sinh và hình thành các đột biến kháng và thứ hai là quá trình chọn lọc kháng do lan truyền đột biến, nên kháng sẽ lan rộng. Nếu không có kháng thuốc, các đột biến kháng ở các phân lập có thể có bất lợi về mặt sống sót và gia tăng áp lực thuốc. Kháng với một thuốc có thể chọn lọc kháng với một thuốc khác hay gọi là kháng chéo. Thuốc kháng ở một giai đoạn của KSTSR thường dẫn đến kháng các giai đoạn khác, khi đã kháng thì chúng có khả năng duy trì, dễ phát sinh kháng chéo trong cùng một nhóm thuốc hoặc có khả năng gây cho muỗi tăng nhiễm chủng KST kháng. 
Hình 7
Nguyên nhân có thể dẫn đến phát triển KSTSR kháng thuốc: -Áp lực thuốc: khi dùng 1 loại thuốc trong 1 thời gian dài ở phạm vi rộng vùng SRLH cao, sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho chủng biến dị, kháng tự nhiên dần nhân lên, thay thế những chủng nhạy bị diệt từ từ (quá trình sàng lọc cạnh tranh do áp lực thuốc). Gen nhạy và gen kháng là một phức hợp đã được chứng minh rằng nếu đơn dòng thì sẽ có đáp ứng khác nhau (dòng nhạy/ dòng kháng). Khi dùng một thuốc thời gian dài không kiểm soát, không đủ liều mà mật độ KSTSR cao sẽ khó tiệt căn, thì KSTSR dễ thích nghi dần với thuốc; -Sinh thái người di biến động: KSTSR thường phát sinh và phát triển ở những nơi có nhiều nguồn bệnh, mật độ KSTSR cao ở quần thể chưa có miễn dịch mới vào vùng SRLH nặng có thể làm KSTSR kháng thuốc lan rộng; -Sự đột biến gen, đột biến phân tử KSTSR cũng gây ra kháng thuốc. Tần suất thay đổi nội sinh về mặt di truyền xảy ra khi phát triển của KSTSR; -Mức độ kháng thay đổi do đột biến di truyền cũng như thay đổi cơ chế kháng; -Tỷ lệ và số lượng KSTSR phơi nhiễm với TSR cũng như nồng độ của TSR mà tại thời điểm đó KSTSR đã phơi nhiễm; -Đặc tính về dược động học, dược lực học và chất lượng của thuốc -Về mặt bệnh nhân (liều lượng, thời gian, tuân thủ điều trị) cũng như mô hình dùng thuốc trong vùng. Sự xuất hiện đồng thời các thuốc khác có hay không có đặc tính chống KSTSR và sự tương tác qua lại giữa các thuốc đó khi dùng trên cùng bệnh nhân.
|
TRANG CHỦ
