Vien Sot ret Ky Sinh Trung - Con trung Quy Nhon

Gần đây, một công ty dược phẩm trong nước đã cho ra sản phẩm triclabendazole (biệt dược Lesaxys) giúp giảm bớt gánh nặng bệnh nhân sán lá gan lớn do Fasciola gigantica ở cả nước, đặc biệt là khu vực miền Trung-Tây Nguyên

Sán lá gan lớn do hai loài Fasciola gigantica và Fasciola hepatica gây bệnh và thiệt hại nhiều về kinh tế trên cả gia súc, vật nuôi và bệnh tật ở người rất nghiêm trọng. Bệnh không những tác đông đến các quốc gia đang phát triển tại Trung đông, Nam Mỹ, khu vực Amazone, Đông Nam Á và còn ảnh hưởng không nhỏ đến sức khỏe của con người tại các quốc gia châu Âu và châu Mỹ, châu Úc như Hà Lan, Pháp, Bỉ, Mỹ, Tây Ban Nha, Thổ Nhĩ Kỳ, Hy Lạp. Đã có thời gian bệnh do hai loài sán này gây nhiều thiệt hại về kinh tế vật nuôi trên dê, cừu, trâu, bò rất nghiêm trọng. Hơn nữa, trên vật nuôi sán lá gan lớn Fasciolae đã có tình trạng kháng thuốc nên vấn đề này được xem là vấn đề y tế thú ý và cần có sự phối hợp phòng chống lại bệnh giữa ngành y tế và thú y trên phạm vi toàn cầu. Điều may mắn, là bệnh sán lá gan lớn do Fasciola gigantica và Fasciola hepatica ở người chưa biểu hiện kháng thuốc đặc hiệu triclabendazole (chỉ có 1-2 báo cáo ca bệnh đơn lẻ không đáp ứng với thuốc tại Hà Lan).

Tại Việt Nam, bệnh sán lá gan lớn Fasciola gigantica có bệnh nhân có mặt tại ít nhất 47/63 tỉnh thành, trong đó bao phủ toàn bộ 15/15 tỉnh miền Trung-Tây Nguyên, đặc biệt số ca bệnh xác định đủ tiêu chuẩn ở người từ năm 2004 – 2009 trên phạm vi cả nước rất lớn, có thể lên đến hàng chục ngàn ca mỗi năm (chưa thống kê đầy đủ hết số ca báo cáo trong hệ thống y tế tư nhân và các bệnh viện tỉnh khác có điều trị bệnh này, như Bệnh viện Bệnh nhiệt đới TP. Hồ Chí Minh, BV Đại học Y Phạm Ngọc Thạch, BV Đại học Y dược TP. Hồ Chí Minh, BV Bạch Mai, các bệnh viện tư nhân quốc tế,…). Do vậy, nhu cầu thuốc đặc hiệu triclabendazole là rất lớn và cấp thiết, chủ yếu là thuốc nhập từ nước ngoài thông qua Tổ chức Y tế thế giới tại Việt Nam hoặc công ty Novartis (Thụy Sỹ) tại Việt Nam cung cấp.

Gần đây, một công ty dược phẩm trong nước đã cho ra sản phẩm triclabendazole (biệt dược Lesaxys) giúp giảm bớt gánh nặng bệnh nhân sán lá gan lớn cả nước, đặc biệt số bệnh nhân nhiễm sán lá gan lớn tại khu vực miền Trung-Tây Nguyên hàng ngày đến khám và nhập viện điều trị tại Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn. Kết quả về hiệu quả điều trị đã cho thấy qua nhiều ca bệnh điều trị và theo dõi sau 1 – 3 – 6 (hoặc – 9 tháng) đã cho kết quả hồi phục thương tổn trên nhu mô gan qua siêu âm kiểm tra, cải thiện rất nhanh chóng triệu chứng lâm sàng (đau bụng hay đau hạ sườn phải, đau đường mật, sốt, ngứa, rối loạn tiêu hóa,…). Nhân đây, bài viết này xin chia sẻ các thông tin quan trọng về thuốc Lesaxys - loại thuốc điều trị sán lá gan lớn có biệt dược mới do Việt Nam sản xuất có hiệu lực cao, nhất là trong các trường hợp thiếu / hoặc chưa cung ứng kịp nguồn thuốc triclabendazole như biệt dược Egaten.

Giới thiệu sơ lược về thuốc triclabendazole (biệt dược Lesaxys)

Mỗi viên nén chứa thành phần hoạt chất triclabendazol 250mg và tá dược (màu sunset yellow, màu erythrosin, lactose monohydrat, cellulose vi tinh thể, povidon, natri starch glycolat, tween, silicon dioxyd, acid stearic)vừa đủ cho 1 viên. Thuốc được chỉ định trong điều trị bệnh sán lá gan lớn Fasciola gigantica và Fasciola hepatica.

Liều dùng thông thường là 10 mg/kg, quy cách đóng gói hộp là hộp 1 vỉ x 7 viên

-Hoạt phổ chống ký sinh trùng của triclabendazol (TCBZ) được đặc trưng bởi hoạt tính đặc hiệu chống lại sán lá chưa trưởng thành rất sớm, sán lá chưa trưởng thành và sán lá trưởng thành Fasciola hepatica và Fasciola gigantica ở cả gia súc và người. Triclabendazol có hiệu quả chống sán lá sớm từ 24 giờ sau khi nhiễm, cũng như vào các giai đoạn ủ bệnh (tuần 1- 4 sau khi bị nhiễm), giai đoạn cấp, bán cấp và mạn tính của bệnh.

-Hoạt tính của TCBZ cũng được chứng minh trong nhiễm sán lá phổi do Paragonimus uterobilateralis ở chuột cống và do P. uterobilateralis, P. africanus, P. mexicanus và P. westermani ở người.

-Cơ chế tác dụng chính xác của triclabendazol và chất chuyển hóa chính sulphoxid có hoạt tính của nó chống lại sán lá chưa được giải thích đầy đủ;

-Mặc dù thuốc này về mặt hóa học có thể được xem là một dẫn xuất benzimidazol, những đặc điểm cấu trúc của nó (có nguyên tử clo và 1 nhóm thiomethyl, không có một nửa carbamat) phân biệt rõ nó với tất cả các thuốc diệt giun sán benzimidazol khác;

-Thiếu hoạt tính diệt giun tròn cũng gợi ý là nó tác động khác với tất cả các thuốc diệt giun sán benzimidazol khác, ức chế không hồi phục sự thu nhận glucose của các loại giun nhạy cảm và diệt chúng từ từ bằng cách làm tiêu hụt nguồn năng lượng của chúng (glycogen và adenosin triphosphat). Ngoài ra, thuốc không có đặc điểm hoạt tính mở ghép đôi của các salicylanid diệt giun sán cổ điển;

-Thông tin duy nhất hiện có là triclabendazole và chất chuyển hóa sulphoxid có hoạt tính của nó dễ dàng xuyên thấm qua lớp vỏ của sán lá, ức chế nhanh chống cử động và can thiệp vào chức năng cấu trúc vi ống của sán lá.

-Chất chuyển hóa sulphoxid kích hoạt một tác dụng muộn, nhưng mạnh hơn đối với cử động của sán lá so với chính triclabendazol (TCBZ). Vì vậy, thuốc này gần như tác dụng chủ yếu qua chất chuyển hóa sulphoxid, là chất chiếm chủ yếu trong huyết tương người. Ngoài ra, vì thuốc này ức chế sự gắn colchicin để lọc sạch các ống nhỏ của sán lá gan, thuốc làm thay đổi điện thế màng lúc nghỉ và ngăn cản sự phóng thích enzym phân giải protein từ giun trưởng thành và chưa trưởng thành.

-Chưa có nghiên cứu dược lý tổng quan trên các loài động vật có vú. Không có tác dụng nào trên cơ trơn hoặc hệ tim mạch, hô hấp hoặc thần kinh được phát hiện trong các nghiên cứu về độc tính khác nhau.

-Ở người, các nghiên cứu về dược động học phần lớn dựa vào nồng độ của chất chuyển hóa sulphoxid trong huyết tương, vì sự biến đổi sinh học của triclabendazol thành chất chuyển hóa của nó trong tuần hoàn hệ thống xảy ra nhanh và gần như hoàn toàn;

-Chỉ một lượng rất nhỏ hợp chất của thuốc không bị biến đổi có thể phát hiện ở người;

-Việc xác định đồng thời triclabendazol (TCBZ) và các chất chuyển hóa sulphoxid và sulphon được thực hiện bằng kỹ thuật sắc ký lỏng cao áp (High-performance liquid chromatography_HPLC).

-Khi cho bệnh nhân uống lúc đói 10 mg/ kg triclabendazol, sự hấp thu nhanh với thời gian đạt được nồng độ cao nhất trong huyết tương (T_max) trung bình cho cả chất gốc và chất chuyển hóa sulphoxid là 2 giờ. Một số nghiên cứu về dược cho biết nếu dùng thuốc TCBZ sau bữa ăn có chất béo sẽ tăng hấp thu và hiệu lực thuốc TCBZ;

-Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương đối với triclabendazol là 0,34 µmol/ L và đối với chất chuyển hóa sulphoxid là 15,8 µmol/ L, với diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) đối với triclabendazol là 1,55 µmol.giờ/ L và đối với chất chuyển hóa sulphoxid là 177 µmol.giờ/ L.

-Thể tích phân bố biểu kiến tối đa của chất chuyển hóa sulphoxid ở những bệnh nhân đã ăn vào khoảng 1L/ kg (giả sử sự hấp thu thuốc hoàn toàn và chuyển hóa toàn bộ triclabendazol thành chất chuyển hóa sulphoxid).

-In vivo, triclabendazol được oxy hóa nhanh thành chất chuyển hóa sulphoxid, chất này sau đó được oxy hóa thành chất chuyển hóa sulphon.

-Dạng sulphoxid chiếm đa số trong huyết tương, với chất gốc có diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) khoảng 1% AUC của sulphoxid và chất chuyển hóa sulphon có AUC khoảng 10% AUC của sulphoxid. Sự biến đổi sinh học nhanh của triclabendazol ở người và các ghi nhận trước đây ở động vật chưa thấy bằng chứng về sự biến đổi sinh học trước khi vào tuần hoàn toàn thân kể cả sự chuyển hóa triclabendazol bước đầu tiên.

-Ở động vật, thuốc được bài tiết với lượng lớn qua đường mật ra phân (90%) cùng với chất chuyển hóa sulphoxid và kế đó là chất chuyển hóa sulphon. Dưới 10% liều dùng đường uống được bài tiết qua nước tiểu.

-Thời gian bán thải chất chuyển hóa sulphoxid khỏi huyết tương khoảng 11 giờ.

-Hiện tượng giảm nồng độ theo hàm log tuyến ở các pha cuối được ghi nhận tương tự nhau đối với 3 chất trong cả hai tình trạng lúc đói và sau khi ăn.

-Ảnh hưởng của thức ăn lên dược động học của triclabendazol và các chất chuyển hóa của nó đã được nghiên cứu ở bệnh nhân sau khi dùng đường uống liều 10 mg/ kg.

-Đã ghi nhận tăng khả dụng toàn thân, có lẽ do sự hấp thu qua đường tiêu hóa được cải thiện, sau khi dùng triclabendazol trong tình trạng đã ăn.

-Thời gian đạt đươc nồng độ cao nhất trong huyết tương (T_max), nồng độ cao nhất trong huyết tương (C_max) và diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) cao hơn gấp đôi đối với cả sulphoxid và chất gốc;

-Dược động học của chất chuyển hóa ít hơn là sulphon bị ảnh hưởng bởi thức ăn theo cách tương tự.

-Để cải thiện khả dụng toàn thân của TCBZ và các chất chuyển hóa của nó, việc dùng TCBZ với thức ăn vì vậy đã được khuyến cáo.

-Triclabendazol (TCBZ), dẫn xuất của benzimidazol, là một thuốc diệt giun sán có hoạt tính đã được chứng minh chống lại sán lá Fasciolae spp. Thuốc có hiệu quả trong điều trị:

-Bệnh sán lá (“nhiễm sán lá gan cừu”) gây ra do Fasciola hepatica hoặc Fasciola gigantica.

-Bệnh sán lá phổi Paragonimus spp gây ra bởi Paragonimus westermani hoặc các chủng Paragonimus khác.

Quá mẫn cảm với triclabendazol và/ hoặc các dẫn xuất benzimidazol khác, hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

-Liều dùng triclabendazol nên được điều chỉnh phù hợp với cân nặng của bệnh nhân. Viên nén có gạch và dễ bẻ thành hai nửa bằng nhau để chia liều chính xác, nên làm tròn liều theo hướng tăng lên (ví dụ 1 bệnh nhân 40 kg sẽ uống 2 viên là 500 mg = 12,5 mg/ kg thay vì 10 mg/ kg);

-Triclabendazol dùng đường uống, sau bữa ăn (xem “Ảnh hưởng của thức ăn” trong phần Dược động học). Thuốc có thể uống nguyên viên hoặc nhai rồi uống cùng với nước.

-Trong trường hợp không đáp ứng điều trị với liều 10 mg/ kg thể trọng, có thể tăng liều đến 20 mg/ kg thể trọng và chia 2 lần cách nhau 12 - 24 giờ.

-Điều trị kèm với thuốc chống co thắt giúp giảm đau và giảm thiểu nguy cơ bị vàng da.

-Liều dùng cho trẻ em từ 6 tuổi trở lên: Mặc dù các dữ liệu lâm sàng còn hạn chế ở nhóm tuổi này nhưng chưa có bằng chứng về sự khác nhau giữa người lớn và trẻ em về hiệu quả hoặc độ an toàn. Liều lượng và thời gian điều trị nên tương tự như đối với người lớn.

-Vì có thể có sự mất cân xứng đáng kể giữa kích thước của ký sinh trùng và đường mật ở trẻ em, việc điều trị đồng thời với thuốc chống co thắt nên xét đến một cách thường quy.

-Trẻ em dưới 6 tuổi: Chưa có kinh nghiệm điều trị triclabendazol cho nhóm tuổi này.

-Bệnh nhân cao tuổi: Chưa có thông tin về mối liên quan giữa tuổi và tác dụng của triclabendazol ở bệnh nhân cao tuổi.

-Bệnh nhân bị suy thận: Vì chưa có nghiên cứu nào được thực hiện ở bệnh nhân bị suy thận, không khuyến cáo dùng đối với nhóm bệnh nhân này.

-Bệnh nhân bị suy gan: Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện ở bệnh nhân bị suy gan. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu lâm sàng, một tỷ lệ cao bệnh nhân có các xét nghiệm về chức năng gan bất thường trước khi điều trị (aspartat aminotransferase_ASAT), alanin aminotransferase _ALAT), phosphatase kiềm và bilirubin toàn phần), mà những xét nghiệm này hoặc trở về bình thường hoặc vẫn không thay đổi sau khi điều trị. Bất thường mới xuất hiện sau điều trị phổ biến nhất là tăng phosphatase kiềm trong huyết thanh có thể biểu hiện một tình trạng ứ mật chức năng.

-Trong một số trường hợp, nồng độ bilirubin và/ hoặc trasaminase tăng kèm với phosphatase kiềm tăng. Các bất thường về xét nghiệm chức năng gan được ghi nhận lúc khởi trị gần như là do bệnh sán lá và những bất thường dạng ứ mật thường gặp sau điều trị có thể là do kết quả của sự tống xuất sán lá ra qua đường mật. Điều này còn được hỗ trợ dựa trên sự hiếm xảy ra những thay đổi tương tự ở những bệnh nhân được điều trị bệnh Paragonimus. Dựa trên những dữ liệu này, triclabendazol nên dùng thận trọng ở những bệnh nhân bị suy gan không liên quan đến bệnh sán lá. Ở những bệnh nhân này, bác sĩ điều trị cần cân nhắc giữa lợi ích điều trị và nguy cơ tiềm tàng.

-Trong nghiên cứu, chúng ta có thể thiết lập liều dùng như liều dùng đã từng sử dụng trongthử nghiệm lâm sàng tính theo thân trọng (Dựa trên hai chỉ định Neglected Tropical Diseases/ WHO, 2013; WHO/Action against worms 2012):

TT	Cân nặng (kg)	Tổng liều (mg)	Số viên TCBZ Lesaxys	Một số điểm lưu ý trênbệnh nhân
1	≤ 12, 5	125	½	Tất cả bệnh nhân được khuyên dùng thuốc sau bữa ăn có chất béo 30 phút, giúp tăng hiệu quả của thuốc chống lại Fasciola gigantica theo các dữ liệu khuyến cáo nghiên cứu dược động học và sinh khả dụng.
2	> 12,5 - ≤ 25,0	250	1
3	> 25 - ≤ 37,5	375	1 ½
4	> 37,5 - ≤ 50	500	2
5	> 50 - ≤ 62,5	625	2 ½
6	> 62,5 - ≤ 75	750	3
7	> 75 - ≤ 87,5	875	3 ½
8	> 87,5 - ≤ 100	1000	4

Nên lưu ý là một số phản ứng phụ liên quan với việc điều trị bằng triclabendazol có thể thứ phát do nhiễm ký sinh trùng đang được điều trị, do ký sinh trùng (sán) chết và/ hoặc với do việc tống xuất các ký sinh trùng chết ra khỏi hệ đường gan - mật trong bệnh sán lá hơn là do chính bản thân thuốc.

Các tác dụng như thế có thể thường gặp hơn và/ hoặc trầm trọng ở những bệnh nhân bị nhiễm sán nặng. Tuy nhiên, các số liệu trên bệnh nhân khi dùng nhóm thuốc triclabendazole nói chung và biệt dược Lesazys nói riêng, tại Viện sốt rét-KST-CT Quy Nhơn chưa gặp trường hợp nào xuất hiện tác dụng ngoại ý nghiêm trọng, đe dọa tính mạng.

-Ít gặp: Tăng nhẹ creatinin huyết thanh có hồi phục trở về bình thường, sau khi chấm dứt liệu trình điều trị (các nghiên cứu trước đây cho thấy các thông số sinh hóa, huyết học và chức năng gan – thận không thay đổi và không có ca nào làm bất thường chức năng của gan thận thận sự của bệnh nhân).

-Thông báo cho thầy thuốc các tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc:Cần cảnh báo cho bệnh nhân là có thể xảy ra chóng mặt, trong trường hợp này không nên lái xe, vận hành máy móc có khả năng gây nguy hiểm, hoặc tham gia những hoạt động khác có thể gây nguy hiểm.

-Tăng thoáng qua từ nhẹ đến trung bình nồng độ các men gan trong huyết thanh (ASAT, ALAT, phosphatase kiềm) và bilirubin toàn phần đã được ghi nhận ở một số bệnh nhân dùng triclabendazol và ở động vật. Vì vậy nên thận trọng khi dùng thuốc này cho những bệnh nhân đang rối loạn chức năng gan.

-Chưa có dữ liệu đối với bệnh nhân bị suy thận và không khuyến cáo điều trị đối với nhóm bệnh nhân này.

-Nên thận trọng khi dùng triclabendazol ở những bệnh nhân bị thiếu hụt men glucose-6-phosphat dehydrogenase do khả năng gây tan huyết.

-Chưa có các nghiên cứu có nhóm chứng thích hợp ở phụ nữ có thai, chỉ nên dùng triclabendazol trong thai kỳ khi lợi ích mong đợi cao hơn nguy cơ có thể xảy ra.

-Vì chưa có thông tin về nồng độ thuốc trong sữa người, nên tránh dùng TCBZ trong khi cho con bú. Tuy nhiên nếu phải cho con bú liên tục, nên ngừng cho con bú trong khi điều trị và trong 72 giờ tiếp theo.

Thiabendazol có thể cạnh tranh với các thuốc khác (ví dụ theophyllin) về vị trí chuyển hóa ở gan và do đó làm tăng nồng độ của những thuốc này trong huyết thanh đến mức có khả năng gây độc.

Khi thiabendazol và một dẫn xuất của xanthin được dùng đồng thời, có thể cần phải theo dõi nồng độ của chất dẫn xuất xanthin trong huyết thanh và/ hoặc giảm liều của chất này.

Tương tác với các thuốc khác dùng để điều trị bệnh sán lá hoặc bệnh sán Paragonimus:

Chưa có nghiên cứu về tương tác thuốc đặc hiệu với triclabendazol. Tuy nhiên các nghiên cứu ở động vật với triclabendazol kết hợp với các thuốc diệt giun sán khác như fenbendazol hoặc levamisol chưa thấy có bằng chứng về độc tính hợp lực.