Mặc dù đã đạt được nhiều thành công trong giảm tỷ lệ mắc/tử vong do sốt rét trên toàn cầu kể từ năm 2000, song tiến trình phòng chống và loại trừ sốt rét đang bị đình trệ, trầm trọng hơn bởi sự gián đoạn dịch vụ y tế do đại dịch COVID-19. Tính đến năm 2024, toàn cầu ghi nhận khoảng 282 triệu ca mắc sốt rét và 610.000 ca tử vong tại 80 quốc gia lưu hành bệnh. So với năm 2023, số ca mắc đã tăng khoảng 9 triệu ca (tương đương 3%) và số ca tử vong cũng tăng từ mức 598.000 ca. Điều này cho thấy tiến độ kiểm soát sốt rét trên toàn cầu đang bị chững lại và gặp nhiều khó khăn.
Một trong những rào cản lớn nhất cản trở chặng đường cuối cùng để tiến tới loại trừ sốt rét (LTSR) chính là quần thể người nhiễm sốt rét không triệu chứng (SRKTC). SRKTC được định nghĩa là tình trạng người nhiễm ký sinh trùng (KST) Plasmodium spp. nhưng không biểu hiện các triệu chứng lâm sàng rõ ràng, đặc biệt là không sốt tại thời điểm phát hiện. Vì một tỷ lệ lớn trường hợp SRKTC có liên quan đến mật độ KST dưới ngưỡng phát hiện của kính hiển vi, nên khi sử dụng rộng rãi hơn các phương pháp chẩn đoán phân tử, thay vì kính hiển vi thông thường và RDTs, thì phạm vi tình trạng nhiễm SRKTC mới được mô tả đầy đủ hơn. Những trường hợp này thường không đến cơ sở y tế để khám hoặc điều trị, dẫn đến khó phát hiện qua hệ thống giám sát thông thường. Tuy không biểu hiện triệu chứng, các trường hợp này vẫn có khả năng duy trì chu trình lan truyền thông qua muỗi truyền bệnh. Trong giai đoạn loại trừ sốt rét, các trường hợp SRKTC là một thách thức lớn, vì chúng tạo ra nguồn lây tiềm ẩn. Do đó, để các nỗ lực loại trừ sốt rét có cơ hội thành công cao hơn, điều quan trọng là phải hiểu động lực và khả năng lây truyền của các trường hợp nhiễm KST dưới ngưỡng phát hiện của kính hiển vi, đặc biệt là trong các bối cảnh lưu hành thấp.
Robert Koch lần đầu tiên nhận thấy sốt rét không triệu chứng vào năm 1900 tại Papua New Guinea (Harrison, 1978). Những người sống ở các vùng LHSR thường xuyên bị muỗi đốt, dẫn đến gia tăng miễn dịch chống lại sốt rét. Miễn dịch giúp kiểm soát hiệu quả nhưng không ngăn ngừa được nhiễm trùng. Nếu không được điều trị, tình trạng nhiễm trùng sẽ tiếp tục gây ra một số tác động có hại “mãn tính” đối với sức khỏe (Chen và cs., 2016). Phần lớn những người miễn dịch với sốt rét có mật độ KST thấp trong máu trong vài tháng đến vài năm (Verdrager và cs., 1964). Những người này, dù có miễn dịch, nhưng lại là nguồn lây truyền sốt rét tiềm ẩn theo con đường muỗi truyền (Ouedraogo và cs., 2009) hoặc qua truyền máu cho những người khác (Inyimai và cs., 2018; Oladeinde và cs., 2014). Một bà mẹ mang thai nhiễm KST không có triệu chứng có thể truyền KSTSR cho thai nhi (Ouédraogo và cs., 2012).
Trong bối cảnh các nghiên cứu trước đây thường tập trung vào loài P.falciparum vì sự lưu hành phổ biến và mức độ tử vong thì hiện nay, sốt rét do các loài non-falciparum đã được chú trọng hơn trong tiến trình loại trừ sốt rét tại các quốc gia. Việc xác định tỷ lệ các trường hợp nhiễm loài non-falciparum không triệu chứng (P. malariae, P. ovale curtisi, P. ovale wallikeri và P. vivax) là rất quan trọng để giải quyết tình trạng bệnh do các loài này gây ra và để đạt được mục tiêu LTSR. Chẩn đoán chính xác là bắt buộc để kiểm soát sốt rét, vì các đặc điểm lâm sàng và phác đồ điều trị khác nhau. Ngược lại với nhiễm trùng P. falciparum, P. vivax và P. ovale gây tái phát thông qua sự tồn tại của thể ngủ trong gan. Vì thể ngủ không đáp ứng với phương pháp điều trị giai đoạn máu, cụ thể là liệu pháp thuốc phối hợp có artemisinin, nên các trường hợp tái phát cần phải điều trị tiệt căn. Do đó, sự hiện diện của chúng có thể đòi hỏi các chương trình PCSR Quốc gia phải thay đổi các lựa chọn điều trị trong nước. Đến nay, P. ovale spp. và sốt rét P. malariae đã được mô tả thường xuyên hơn, một phần là do việc triển khai rộng rãi các kỹ thuật sinh học phân tử có độ nhạy cao và thực tế cũng có sự gia tăng về tỷ lệ mắc bệnh khi P. falciparum được kiểm soát. P. vivax cũng đang được báo cáo thường xuyên hơn do việc triển khai rộng rãi hơn các chẩn đoán phân tử. Bài viết này nhằm tổng quan thực trạng sốt rét không triệu chứng, đặc biệt tập trung vào các khía cạnh sinh học, cơ chế hình thành sốt rét không triệu chứng và các chiến lược can thiệp phù hợp trong bối cảnh loại trừ sốt rét hiện nay.
Hình 1. Mối liên hệ giữa mật độ ký sinh trùng sốt rét trong máu, phương pháp chẩn đoán, triệu chứng lâm sàng và cường độ lây truyền
(Nguồn: Kamaliddin C, Sutherland CJ, Houze S, Cottrell G, Briand V, Castaneda Mogollon D, Pillai DR. The Role of Ultrasensitive Molecular Methods for Detecting Malaria-The Broader Perspective. Clin Infect Dis. 2021 Sep 15;73(6): e1387-e1390. doi: 10.1093/cid/ciab221. PMID: 33693719)
1. Khía cạnh sinh học của sốt rét không triệu chứng
Sốt rét không triệu chứng là hệ quả tiến hóa thích nghi theo thời gian nhiễm bệnh bên trong cơ thể người. Cơ chế duy trì trạng thái mang trùng thầm lặng này có thể được khái quát hóa qua năm khía cạnh cốt lõi sau:
Sự hình thành miễn dịch bán phần và kiểm soát ngưỡng gây sốt: Qua các lần phơi nhiễm lặp lại, hệ miễn dịch thu được tự nhiên (NAI) của vật chủ thiết lập sự dung nạp và kiểm soát mầm bệnh. Sự phối hợp chặt chẽ giữa tế bào B nhớ (MBC) và tế bào T hỗ trợ nang (Tfh) giúp sản sinh ra một mạng lưới kháng thể đặc hiệu và đa dạng (IgG, IgM). Mạng lưới kháng thể này trực tiếp trung hòa các thể phân liệt tự do và hồng cầu nhiễm, ức chế hiệu quả sự nhân lên của KSTSR. Quá trình thanh thải này giúp giữ mật độ trong máu luôn dưới ngưỡng gây sốt (pyrogenic threshold), ngăn chặn sự bùng phát của các triệu chứng lâm sàng cấp tính và duy trì trạng thái nhiễm trùng không triệu chứng.
Hình 2. Động học miễn dịch của cơ thể qua các lần phơi nhiễm sốt rét
Lần phơi nhiễm đầu tiên (a) gây bùng phát bão viêm và biểu hiện sốt rét lâm sàng. Ở các lần phơi nhiễm lặp lại (b), sự phối hợp giữa Tế bào B nhớ (MBC) và tế bào T hỗ trợ (Tfh) tạo ra mạng lưới kháng thể đặc hiệu (IgG, IgM). Mạng lưới kháng thể này đóng vai trò trung hòa thể vô tính của KSTSR, qua đó chủ động ép mật độ ký sinh trùng xuống dưới "ngưỡng gây sốt", giúp vật chủ thiết lập trạng thái nhiễm trùng không triệu chứng một cách bền vững
(Nguồn: Boyle, M.J., Engwerda, C.R. & Jagannathan, P. The impact of Plasmodium-driven immunoregulatory networks on immunity to malaria. Nat Rev Immunol 24, 637–653 (2024). https://doi.org/10.1038/s41577-024-01041-5)
Sự dung nạp lâm sàng qua điều hòa ngược Cytokine của vật chủ: Cơn sốt rét điển hình phát sinh khi hồng cầu vỡ phóng thích các cấu trúc phối tử (neo GPI, hemozoin nhiễm DNA) kích hoạt các thụ thể nhận diện mẫu (PRRs) trên tế bào tua và đại thực bào, thúc đẩy sản sinh quá mức các cytokine hướng viêm (TNF-α, IL-1, IL-6). Ở người SRKTC, vật chủ thiết lập sự dung nạp lâm sàng bằng cách tăng cường các cytokine kháng viêm (IL-10 và TGF-β). Mạng lưới này trung hòa phản ứng viêm dưới ngưỡng chịu đựng của mô, bảo vệ cơ quan nội tạng khỏi tổn thương thứ phát và giúp KSTSR tồn tại lâu dài cơ thể.
Hình 3. Động học chuyển từ sốt rét lâm sàng sang không triệu chứng. Sự thay đổi nồng độ từ Cytokine hướng viêm (IFN-γ, TNF-α) sang Cytokine kháng viêm (IL-10) giúp cơ thể đạt được trạng thái dung nạp lâm sàng dù vẫn mang mầm bệnh
(Nguồn: Kimenyi KM, Wamae K and Ochola-Oyier LI (2019) Understanding P. falciparum Asymptomatic Infections: A Proposition for a Transcriptomic Approach. Front. Immunol. 10:2398. doi: 10.3389/fimmu.2019.02398)
Sự can thiệp phiên mã và chủ động ức chế miễn dịch của ký sinh trùng: KST chủ động can thiệp vào hệ thống điều hòa của ký chủ để tự vệ. Ở người nhiễm KSTSR mạn tính kéo dài, mầm bệnh kích hoạt trạng thái kiệt quệ tế bào T (T-cell exhaustion), thúc đẩy tế bào lympho T tăng biểu hiện các phân tử điều hòa âm tính bề mặt (PD-1, CTLA-4) nhằm tê liệt năng lực tăng sinh và chức năng tác động của chúng. Mật độ kháng nguyên cao liên tục còn gây chết theo chương trình (apoptosis) tế bào tua và tế bào B nhớ, phá vỡ trí nhớ miễn dịch dài hạn và ngăn cơ thể dọn sạch hoàn toàn KST.
Hình 4. Các cơ chế can thiệp có thể xảy ra trong quá trình hoạt hóa tế bào B và tế bào T cũng như sự hình thành trí nhớ miễn dịch bởi ký sinh trùng sốt rét. Các vạch màu đỏ biểu thị các điểm trong phản ứng của tế bào B và tế bào T mà tại đó ký sinh trùng đã được chứng minh là có thể ức chế, ngăn chặn hoặc thay đổi phản ứng miễn dịch của vật chủ
(Nguồn: Langhorne, J., Ndungu, F., Sponaas, AM. et al. Immunity to malaria: more questions than answers. Nat Immunol 9, 725–732 (2008). https://doi.org/10.1038/ni.f.205)
Sự điều hòa biểu hiện gen và giảm khả năng bám dính nội mô: Để lẩn tránh hệ thống miễn dịch, KSTSR có khả năng liên tục thay đổi các protein bề mặt (điển hình là PfEMP1 ở P. falciparum do họ gen var quy định). Trong các đợt nhiễm trùng cấp tính, KST bộc lộ các protein này để bám chặt vào thành mạch máu, gây tắc nghẽn và viêm. Tuy nhiên, ở trạng thái SRKTC mạn tính kéo dài, quần thể KST thiết lập chiến lược tàng hình bằng cách chủ động ức chế phiên mã gần như toàn bộ họ gen này. Hệ quả là hồng cầu nhiễm bệnh mất khả năng bám dính và bị bong tróc, trôi dạt tự do ra máu ngoại vi. Tại đây, chúng liên tục bị lá lách bắt giữ và thanh lọc, khiến mật độ KST luôn ở mức cực thấp, vừa đủ để duy trì nòi giống nhưng không đủ để kích hoạt cơn sốt. Tương tự, đối với P. vivax (họ gen vir) và P. malariae chúng chọn lọc ái tính khắt khe khi chỉ xâm nhập vào nhóm hồng cầu rất non hoặc rất già (chỉ chiếm 0,1% - 1% lượng máu), tự giới hạn quần thể ở mức tối thiểu để không đánh thức hệ thống giám sát miễn dịch.
Hình 5. Cấu trúc protein bề mặt PfEMP1 của Plasmodium falciparum
(Nguồn: Wahlgren M, Goel S, Akhouri RR. Variant surface antigens of Plasmodium falciparum and their roles in severe malaria. Nat Rev Microbiol. 2017 Aug;15(8):479-491. doi: 10.1038/nrmicro.2017.47. Epub 2017 Jun 12. PMID: 28603279.)
Hình 6. Sự khác biệt cốt lõi giữa sốt rét có triệu chứng (Nền vàng-Trái) và sốt rét không triệu chứng (Nền xanh-Phải).
(Nguồn: Hadjimichael E, Deitsch KW. Variable surface antigen expression, virulence, and persistent infection by Plasmodium falciparum malaria parasites. Microbiol Mol Biol Rev. 2025 Mar 27;89(1): e0011423. Doi: 10.1128/mmbr.00114-23. Epub 2025 Jan 14. PMID: 39807932; PMCID: PMC11948492.)
(Hết Phần 1) ----> (Tiếp theo Phần 2)
Ths.BS. Nguyễn Công Trung Dũng & TS.BS. Huỳnh Hồng Quang
Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn