1.3 Thiếu enzyme G6PD và các hệ quả lâm sàng trong bệnh sốt rét
Thiếu men G6PD:
Enzyme G6PD đóng vai trò thiết yếu trong việc bảo vệ hồng cầu khỏi tổn thương oxy hóa bằng cách xúc tác cho quá trình sản xuất nicotinamide adenine dinucleotide phosphate khử (NADPH), từ đó hỗ trợ quá trình khử độc các gốc tự do.
Thiếu hụt enzyme G6PD là một rối loạn di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X – như được minh họa trong Hình 3, tự biểu hiện ở các kiểu gen và kiểu hình khác nhau. Tình trạng thiếu hụt này ảnh hưởng đến khoảng 500 triệu người trên toàn thế giới, với tỷ lệ lưu hành biến thiên từ dưới 1% đến hơn 20% ở nam giới giữa các quần thể dân cư khác nhau.
Hình 3. Kiểu gen G6PD, kiểu hình và các ngưỡng hoạt độ enzyme liên quan
đến việc điều trị sốt rét do P. vivax
Bởi vì gen G6PD liên kết với nhiễm sắc thể X, nam giới dị hợp tử (hemizygous) chỉ có một bản sao của gen G6PD và nữ giới có hai bản sao của gen G6PD. Nữ giới dị hợp tử (heterozygous) có hai bản sao khác nhau của gen G6PD, trong khi nữ giới đồng hợp tử (homozygous) có hai bản sao giống nhau của cùng một gen G6PD. Các kiểu gen khác nhau này sẽ chuyển dịch thành các kiểu hình khác nhau bao gồm: bình thường, thiếu hụt và bán thiếu. Trong bối cảnh bệnh sốt rét do Plasmodium vivax , các ngưỡng hoạt độ enzyme G6PD tương quan với trung vị điều chỉnh ở nam giới¹ được sử dụng để xác định các cá thể có nguy cơ tán huyết do sử dụng các thuốc nhóm 8-aminoquinoline.
+ Các cá thể có hoạt độ G6PD bình thường, bao gồm nam giới dị hợp tử (hemizygote) và nữ giới đồng hợp tử (homozygote), biểu hiện mức hoạt độ enzyme G6PD đạt ít nhất 70% so với hoạt độ bình thường;
+ Nam giới dị hợp tử (hemizygotes) và nữ giới đồng hợp tử (homozygotes) có hoạt độ thiếu hụt G6PD liên quan đến lâm sàng thường biểu hiện mức hoạt độ enzyme dưới 30% so với hoạt độ bình thường;
+ Hoạt độ G6PD bán thiếu nằm trong khoảng từ 30% đến 70% so với hoạt độ bình thường ở nữ giới dị hợp tử (heterozygous). Hoạt độ G6PD có thể dao động trên phạm vi rất rộng ở nữ giới dị hợp tử, từ các mức tương tự như nam giới dị hợp tử (hemizygous) thiếu hụt G6PD (hoạt độ G6PD dưới 30% mức bình thường) cho đến các mức bình thường (hoạt độ G6PD đạt ít nhất 70% mức bình thường). Sự biến thiên này phát sinh từ quá trình Lyon hóa (bất hoạt nhiễm sắc thể X), một hiện tượng xảy ra trong giai đoạn phôi thai dẫn đến sự bất hoạt ngẫu nhiên một trong hai nhiễm sắc thể X, từ đó tạo ra một tỷ lệ hồng cầu biểu hiện biến thể gen G6PD thiếu hụt trong khi các hồng cầu khác biểu hiện biến thể bình thường.
Ngưỡng hoạt độ enzyme G6PD có ý nghĩa lâm sàng này được sử dụng để định hướng liệu pháp điều trị tiệt căn sốt rét do P. vivax và không nên nhầm lẫn với giá trị hoạt độ enzyme G6PD khác được đề xuất để phân loại các biến thể di truyền của tình trạng thiếu G6PD ở nam giới.
Hệ quả lâm sàng của thiếu men G6PD trong bệnh sốt rét:
Nếu tình trạng tán huyết phụ thuộc G6PD được kích hoạt sau khi dùng thuốc nhóm 8-aminoquinoline, bệnh sẽ tiến triển nhanh chóng. Mức độ nghiêm trọng của hiện tượng này phụ thuộc vào liều lượng tiếp xúc với thuốc, hoạt độ enzyme G6PD của bệnh nhân, biến thể di truyền thiếu enzyme G6PD và mức độ căng thẳng oxy hóa do chính sự nhiễm KSTSR gây ra.
Tán huyết liên quan đến G6PD có thể làm trầm trọng thêm tình trạng thiếu máu liên quan đến sốt rét lâm sàng. Khi tác nhân gây căng thẳng oxy hóa được loại bỏ, tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của thiếu máu tán huyết cấp tính (acute haemolytic anaemia - AHA) và đáp ứng của tủy xương, nồng độ hemoglobin và thể tích khối huyết cầu (Hct) có thể phục hồi mà không cần can thiệp y tế trong hầu hết các trường hợp.
Nếu tình trạng tán huyết diễn ra nghiêm trọng, hiện tượng này có thể biểu hiện rõ ràng trên lâm sàng dưới dạng AHA. Dựa trên các dữ liệu đối với primaquine, AHA thường xảy ra trong khoảng từ ngày thứ 2 đến ngày thứ 5 sau khi dùng thuốc vào ngày thứ 1. Cho đến nay, chưa có báo cáo nào về trường hợp bị AHA khi sử dụng tafenoquine, nhưng người ta giả định rằng tiến trình thời gian đối với AHA cũng sẽ tương tự.
Thông thường, tình trạng tán huyết trong lòng mạch dẫn đến hiện tượng tiểu huyết sắc tố với nước tiểu có màu như "nước cola" hoặc màu sẫm và đau bụng. Vàng da và xanh xao cũng là những biểu hiện liên quan đến tán huyết. Các triệu chứng khác bao gồm khó thở, chóng mặt, sốt, mệt mỏi nghiêm trọng, đau ngực và lượng nước tiểu ít. Tình trạng mạch nhanh, đau lưng, buồn nôn và nôn, suy tim cùng với đau đầu cũng đã được ghi nhận. Trong các trường hợp thiếu máu tán huyết cấp tính (AHA) nghiêm trọng, việc truyền dịch hỗ trợ và truyền máu có thể cần được thực hiện khẩn cấp để đảm bảo tính mạng cho người bệnh (xem Mục 3.5).
Nguy cơ tán huyết do thuốc có thể được kiểm soát bằng cách xét nghiệm hoạt độ G6PD của bệnh nhân, từ đó chỉ định loại thuốc và liều lượng phù hợp nhằm đảm bảo nồng độ enzyme G6PD duy trì ở mức đủ để bảo vệ hồng cầu khỏi tổn thương oxy hóa.
2. Khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới
Quản lý ca bệnh sốt rét do P. vivax cần được định hướng bởi các khuyến cáo được cung cấp trong Hướng dẫn cập nhật về sốt rét của TCYTTG (2). Mục 2.1 tóm tắt các khuyến cáo hiện tại của TCYTTG về xét nghiệm G6PD và điều trị sốt rét do P. vivax thể thông thường; Mục 2.2 tập trung vào sốt rét do P. vivax thể ác tính; và hướng dẫn về việc tìm nguồn cung ứng các thuốc và xét nghiệm đảm bảo chất lượng được cung cấp trong Mục 2.3.
2.1. Sốt rét thể thông thường do P. vivax và P. ovale spp.
Các khuyến cáo hiện tại của TCYTTG về quản lý bệnh sốt rét do P. vivax được tóm tắt dưới đây trong ba khung để dễ hiểu:
- Khung 1. Điều trị các trường hợp nhiễm ký sinh trùng giai đoạn hồng cầu;
- Khung 2. Xét nghiệm thiếu enzyme G6PD;
- Khung 3. Điều trị chống tái phát xa.
Hình 4 cung cấp một cái nhìn tổng quan tóm tắt về các lựa chọn điều trị khác nhau được khuyến cáo dựa trên tính sẵn có của xét nghiệm G6PD.
| Khung 1. Điều trị các trường hợp nhiễm ký sinh trùng giai đoạn hồng cầuNhiễm ký sinh trùng giai đoạn hồng cầu (2015) Tại các vùng có các trường hợp nhiễm ký sinh trùng còn nhạy cảm với chloroquine, người lớn và trẻ em mắc sốt rét thể thông thường do P. vivax, P. ovale spp., P. malariae hoặc P. knowlesi cần được điều trị bằng một liệu pháp phối hợp dựa trên artemisinin (ACT) hoặc chloroquine. Tại các vùng có các trường hợp nhiễm ký sinh trùng kháng chloroquine, người lớn và trẻ em mắc sốt rét thể thông thường do P. vivax, P. ovale spp., P. malariae hoặc P. knowlesi cần được điều trị bằng một liệu pháp ACT. |
| Khung 2. Xét nghiệm thiếu enzyme G6PD để định hướng sử dụng thuốc 8-aminoquinoline, cụ thể là primaquine hoặc tafenoquine, trong liệu pháp điều trị chống tái phát xa Nhiễm ký sinh trùng giai đoạn hồng cầu (2024 – khuyến cáo thực hành tốt) Tình trạng G6PD của bệnh nhân cần được sử dụng để định hướng việc dùng primaquine hoặc tafenoquine nhằm ngăn ngừa tái phát xa. Xét nghiệm G6PD định tính tại chỗ (2024) Các xét nghiệm định tính tại chỗ đối với tình trạng thiếu enzyme G6PD cần được dùng để cung cấp thông tin cho việc áp dụng các phác đồ điều trị cụ thể nhằm ngăn ngừa tái phát xa sốt rét do P. vivax và P. ovale spp. Các cá nhân không thiếu G6PD có thể sử dụng primaquine với liều 0,5 mg/kg/ngày trong 14 ngày hoặc primaquine với liều 0,5 mg/kg/ngày trong 7 ngày. + Ở cả nam và nữ, hoạt độ G6PD dưới 30% so với mức bình thường được coi là thiếu; + Ở những bệnh nhân được làm xét nghiệm hoạt độ G6PD, các xét nghiệm định tính tại chỗ đối với tình trạng thiếu enzyme G6PD được coi là có độ chính xác cao để phân biệt mức G6PD trên hoặc dưới ngưỡng 30% của hoạt độ G6PD bình thường; + Các xét nghiệm này không thể sử dụng để xác định nữ giới có tình trạng thiếu hụt G6PD mức độ bán thiếu (hoạt độ G6PD từ 30-70%) do kiểu gen dị hợp tử. Thay vào đó, nữ giới có hoạt độ G6PD trong khoảng bán thiếu này sẽ được phân loại là bình thường khi thực hiện xét nghiệm định tính. Xét nghiệm G6PD bán định lượng tại chỗ (2024) Các xét nghiệm bán định lượng tại chỗ với các ngưỡng tiêu chuẩn cố định đối với hoạt độ G6PD thiếu, bán thiếu và bình thường cần được sử dụng để cung cấp thông tin cho việc chỉ định các phác đồ điều trị cụ thể. Liều primaquine 1 mg/kg/ngày trong 7 ngày hoặc liều duy nhất tafenoquine chỉ được chỉ định cho những đối tượng có mức hoạt độ trên ngưỡng tương ứng với mức > 70% hoạt độ G6PD bình thường; và mức primaquine 0,5 mg/kg/ngày trong 14 ngày hoặc primaquine 0,5 mg/kg/ngày trong 7 ngày có thể được chỉ định cho những đối tượng có ngưỡng tương ứng với mức > 30% hoạt độ G6PD bình thường nhằm ngăn ngừa tái phát xa sốt rét do P. vivax và P. ovale spp. + Ở cả nam và nữ, hoạt độ G6PD dưới 30% so với mức bình thường được coi là thiếu; nữ giới có hoạt độ G6PD trong khoảng từ 30% đến 70% do kiểu gen dị hợp tử được coi là có hoạt độ G6PD bán thiếu và cũng có nguy cơ bị tán huyết (nhưng ở mức độ thấp hơn). + Ở những bệnh nhân được làm xét nghiệm hoạt độ G6PD, các xét nghiệm bán định lượng tại chỗ đối với tình trạng thiếu men G6PD có các ngưỡng cố định tương ứng với mức > 30% và < 70% hoạt độ G6PD bình thường được coi là có độ chính xác cao tại ngưỡng 30% hoạt độ G6PD bình thường để xác định bệnh nhân nhiễm P. vivax và P. ovale spp. có bị thiếu men G6PD hay không, và được coi là chính xác tại ngưỡng hoạt độ ≤ 70% để xác định bệnh nhân nhiễm P. vivax và P. ovale spp. bị thiếu enzyme hoặc có hoạt độ G6PD bán thiếu. |
(Hết Phần 2) ---> (Tiếp theo Phần 3)
TS.BS. Huỳnh Hồng Quang & CN. Nguyễn Thái Hoàng
Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn