2. Tác động lâm sàng và gánh nặng bệnh tật
Tình trạng đồng nhiễm giữa ký sinh trùng sốt rét và giun sán không chỉ là sự chồng chéo đơn thuần về mặt không gian địa lý mà còn tạo ra những tương tác sinh lý bệnh phức tạp, dẫn đến những hệ quả lâm sàng nghiêm trọng. Gánh nặng này đặc biệt đè nặng lên các quần thể dễ bị tổn thương nhất như trẻ em và phụ nữ mang thai.
2.1 Hiệu ứng cộng gộp lên tình trạng thiếu máu
Nổi bật trong số các kết cục lâm sàng của tình trạng đồng nhiễm sốt rét – giun sán ở trẻ em sống tại các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình là bệnh thiếu máu. Do đó, tại các quốc gia lưu hành bệnh nơi sốt rét và giun sán cùng tồn tại, các bệnh nhiễm trùng này có nguy cơ kết hợp với nhau làm trầm trọng thêm bệnh thiếu máu. Cơ chế gây thiếu máu của hai mầm bệnh này mang tính độc lập nhưng lại cộng gộp về mặt hệ quả:
Plasmodium gây thiếu máu chủ yếu thông qua việc phá hủy trực tiếp các hồng cầu bị nhiễm ký sinh trùng (tan máu), tăng cường bắt giữ và tiêu hủy hồng cầu tại lách, cũng như gây rối loạn quá trình sinh hồng cầu tại tủy xương.
Trong khi đó, bệnh giun truyền qua đất, đặc biệt là giun móc (Necator americanus và Ancylostoma duodenale), gây thiếu máu do thiếu sắt thông qua quá trình mất máu rỉ rả mãn tính tại ruột. Sán máng (Schistosoma spp.) cũng gây mất máu mãn tính do trứng xuyên qua thành ruột hoặc đường tiết niệu.
Hình 5. Đánh giá nguy cơ thiếu máu do đồng nhiễm so với nhiễm Plasmodium spp. đơn thuần
Nguồn: Afolabi MO, Ale BM, Dabira ED, Agbla SC, Bustinduy AL, Ndiaye JLA, Greenwood B. Malaria and helminth co-infections in children living in endemic countries: A systematic review with meta-analysis. PloS Negl Trop Dis. 2021 Feb 18;15(2):e0009138. Doi: 10.1371/journal.pntd.0009138. PMID: 33600494; PMCID: PMC7924789.
Các phân tích gộp đã cung cấp bằng chứng rõ ràng về tác động hiệp đồng này. Phân tích trên 15 nghiên cứu chỉ ra rằng trẻ em đồng nhiễm Plasmodium và các loài STH có nguy cơ mắc bệnh thiếu máu cao gấp 1,2 lần (95% CI: 0,59–2,45) so với những trẻ chỉ nhiễm P. falciparum đơn thuần. Dữ liệu từ Kenya cũng nhấn mạnh rằng sự kết hợp giữa P. falciparum và nhiễm giun móc nặng làm giảm đáng kể nồng độ hemoglobin so với khi chỉ nhiễm một trong hai loại ký sinh trùng, đe dọa sức khỏe của hàng chục triệu trẻ em trong độ tuổi đến trường tại các khu vực lây truyền sốt rét ổn định.
2.2 Biểu hiện lâm sàng của sốt rét
Hình 6. Cơ chế nhiễm giun sán cấp tính và mãn tính tác động đáp ứng miễn dịch và kết cục lâm sàng của bệnh sốt rét
Nguồn: Salazar-Castañon, Víctor H., Legorreta-Herrera, Martha, Rodriguez-Sosa, Miriam, Helminth Parasites Alter Protection against Plasmodium Infection, BioMed Research International, 2014, 913696, 19 pages, 2014. https://doi.org/10.1155/2014/913696
Bản chất sự tương tác giữa ký sinh trùng sốt rét và giun sán trong một thời gian dài đã gây ra nhiều tranh cãi trong y văn; các nghiên cứu thường báo cáo những kết quả mâu thuẫn về việc giun sán làm tăng nặng hay bảo vệ vật chủ khỏi sốt rét lâm sàng. Tuy nhiên, sự mâu thuẫn này có thể được giải mã một cách rõ ràng khi đánh giá sự tương tác này dưới góc độ thời gian phơi nhiễm với giun sán (cấp tính hay mãn tính). Tính chất con dao hai lưỡi của đồng nhiễm được thể hiện rõ qua hai kịch bản lâm sàng trái ngược nhau:
Kịch bản 1: Nhiễm giun sán cấp tính làm trầm trọng thêm biến chứng sốt rét
Ở giai đoạn mới nhiễm giun sán (hoặc trong các mô hình thực nghiệm ngắn ngày), hệ miễn dịch của vật chủ phản ứng lại bằng cách kích hoạt mạnh mẽ đáp ứng Th1 và Đại thực bào cổ điển (CAM ϕ), giải phóng ồ ạt các cytokine tiền viêm như IFN-γ, TNF-α, IL-12 và oxit nitric (NO). Trong giai đoạn đầu của bệnh sốt rét, môi trường viêm này tỏ ra có lợi khi giúp tiêu diệt nhanh chóng Plasmodium, làm giảm mật độ ký sinh trùng trong máu và tăng tỷ lệ sống sót sớm. Tuy nhiên, nếu tình trạng viêm không được kiểm soát chặt chẽ, khi tiến triển sang giai đoạn sốt rét nặng, lượng cytokine tiền viêm và các yếu tố như IL-17, IL-22 sẽ khuếch đại tổn thương trên diện rộng. Hậu quả là, chúng tàn phá nội mạc mạch máu, làm tăng rủi ro mắc sốt rét thể não (ECM), tăng mức độ nghiêm trọng của bệnh thiếu máu do sốt rét và nguy cơ cao tử vong.
Kịch bản 2: Nhiễm giun sán mãn tính bảo vệ vật chủ khỏi tổn thương bệnh lý
Đây là kịch bản phổ biến nhất ở các quần thể cư dân tại vùng dịch tễ, nơi trẻ em thường xuyên nhiễm giun sán kéo dài. Nhiễm giun sán mãn tính điều hướng hệ miễn dịch sang trạng thái dung nạp/chống viêm thông qua mạng lưới Th2, tế bào T điều hòa (Tregs) và Đại thực bào thay thế (AAM ϕ), với sự thống trị của các cytokine như IL-4, IL-5, IL-10, và TGF-β. Sự ức chế miễn dịch này mang lại tác động tiêu cực ở giai đoạn đầu của bệnh sốt rét: do sự sụt giảm của IFN-γ và TNF-α, khả năng thanh thải Plasmodium bị đình trệ, dẫn đến sự gia tăng đột biến mật độ ký sinh trùng trong máu (gây hại) và làm tăng nguy cơ lây truyền mầm bệnh cho cộng đồng. Tuy nhiên, nghịch lý thay, khi bệnh tiến triển, chính “đám mây” cytokine chống viêm khổng lồ này lại phát huy tác dụng bảo vệ sinh tử. Chúng hạn chế các phản ứng viêm thái quá, giúp bảo vệ các cơ quan nội tạng khỏi bị tàn phá. Kết cục là, môi trường điều hòa này làm giảm đáng kể rủi ro sốt rét thể não và thiếu máu do sốt rét nặng, đưa vật chủ vào trạng thái mang ký sinh trùng không triệu chứng.
Tóm lại, tác động lâm sàng của tình trạng đồng nhiễm không phải là một hằng số tuyệt đối, mà là một sự cân bằng động. Việc nó biểu hiện ra ngoài là gây hại hay bảo vệ phụ thuộc hoàn toàn vào nền tảng miễn dịch mà giun sán đã thiết lập trước đó (Th1 hay Th2/Treg) và giai đoạn phát triển của ký sinh trùng sốt rét.
2.3 Gánh nặng đồng nhiễm trong thai kỳ
Phụ nữ mang thai, đặc biệt là những người mang thai lần đầu, có sự thay đổi về miễn dịch sinh lý khiến họ trở thành quần thể cực kỳ nhạy cảm với cả ký sinh trùng sốt rét và giun sán. Tại các quốc gia nhiệt đới lưu hành bệnh, tỷ lệ thai phụ mang trong mình cả hai loại mầm bệnh này là rất lớn. Một khảo sát cắt ngang tại vùng dịch tễ cho thấy tỷ lệ nhiễm giun sán ở phụ nữ mang thai lên tới 55,9%, trong đó tỷ lệ đồng nhiễm sốt rét và giun sán chiếm 28%, đồng thời ghi nhận sự tương quan thuận có ý nghĩa thống kê giữa hai loại nhiễm trùng này.
Sự hiện diện của giun sán đường ruột có khả năng làm thay đổi và suy giảm hệ miễn dịch của thai phụ, từ đó tác động trực tiếp làm tăng mức độ nghiêm trọng của bệnh sốt rét. Một trong những kết cục lâm sàng tàn khốc nhất của tình trạng đồng nhiễm sốt rét – giun sán trong thai kỳ là sự khuếch đại tình trạng thiếu máu mẹ. Cơ chế gây thiếu máu của hai mầm bệnh này hoạt động độc lập nhưng lại có tính cộng gộp: trong khi Plasmodium spp. Phá hủy trực tiếp hồng cầu và tăng cường thanh thải tại lách, thì các loài giun sán như giun móc và sán máng lại liên tục cạnh tranh chất dinh dưỡng và gây mất smáu rỉ rả mãn tính tại ruột.
Sự kết hợp này đẩy thai phụ vào tình trạng thiếu máu nặng. Hậu quả là, phôi thai bị tước đoạt lượng oxy và dinh dưỡng thiết yếu, dẫn đến sự gia tăng đột biến các rủi ro sản khoa nghiêm trọng bao gồm: sinh con nhẹ cân, sinh non, sảy thai và nguy cơ thai chết lưu. Từ góc nhìn y tế công cộng, gánh nặng do đồng nhiễm gây ra đòi hỏi các chiến lược chăm sóc tiền sản phải mang tính tích hợp cao. Các thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra rằng việc kết hợp Điều trị dự phòng ngắt quãng sốt rét (IPTp) bằng Sulfadoxine-Pyrimethamine đồng thời với việc tẩy giun định kỳ và cung cấp màn tẩm hóa chất có khả năng cải thiện đáng kể nồng độ hemoglobin của mẹ và nâng cao tỷ lệ sống sót chu sinh của trẻ.
2.4 Suy giảm hiệu quả vaccine sốt rét
Hậu quả sâu sắc của sự kiệt sức tế bào T và suy giảm tế bào B nhớ (AMBCs) do đồng nhiễm mang lại một rào cản lớn đối với việc triển khai các loại vaccine sốt rét. Hiện tại, các ứng cử viên vaccine sốt rét hàng đầu như RTS,S/AS01 và R21/Matrix-M đều dựa vào việc kích thích cơ thể sản xuất nồng độ kháng thể (IgG) đủ cao để ngăn chặn ký sinh trùng.
Tuy nhiên, nhiễm giun sán mãn tính được chứng minh là làm giảm tính sinh miễn dịch của các loại vaccine này. Môi trường miễn dịch bị lệch hướng (ngả về Th2 và Treg) do giun sán ngăn cản sự phát triển của các kháng thể cytophilic (như IgG1 và IgG3) vốn rất cần thiết để tiêu diệt Plasmodium spp. Bằng chứng lâm sàng từ thử nghiệm vaccine sốt rét giai đoạn máu (ứng cử viên GMZ2) đã khẳng định điều này. Phân tích dữ liệu cho thấy nồng độ kháng thể IgG đặc hiệu với vaccine ở các nhóm trẻ em bị nhiễm các loại giun sán cụ thể (như Schistosoma haematobium, Strongyloides) hoặc đa nhiễm nhiều loại giun sán thấp hơn một cách có ý nghĩa thống kê (p < 0.05 đến p < 0.001) so với những trẻ không mang giun sán. Tương tự, ở các nhóm dân số trưởng thành liên tục phơi nhiễm với đa ký sinh trùng, hiệu quả của vaccine cũng bị suy giảm rõ rệt do trí nhớ miễn dịch đã bị biến đổi.
Điều này dẫn đến một hệ ý nghĩa quan trọng về mặt chính sách y tế công cộng: để các chiến dịch tiêm chủng vaccine sốt rét đạt được hiệu quả tối đa tại các vùng lưu hành bệnh ở Châu Phi, việc tích hợp các chương trình tẩy giun định kỳ (Mass Drug Administration - MDA) trước hoặc cùng lúc với việc tiêm chủng là một chiến lược bắt buộc phải xem xét.
Hình 7. Nồng độ kháng thể IgG đặc hiệu chống lại kháng nguyên của vaccine GMZ2 trong máu của trẻ sau khi tiêm chủng ở nhóm nhiễm giun sán và không nhiễm giun sán
Nguồn: Nouatin O, Mengue JB, Dejon-Agobé JC, Fendel R, Ibáñez J, Ngoa UA, et al. (2021) Exploratory analysis of the effect of helminth infection on the immunogenicity and efficacy of the asexual blood-stage malaria vaccine candidate GMZ2. PLoS Negl Trop Dis 15(6): e0009361. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0009361
(Hết Phần 2) ----> (Tiếp theo Phần 3)
Ths.BS. Nguyễn Công Trung Dũng & TS.BS. Huỳnh Hồng Quang
Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn