Đa ký sinh là sự xuất hiện đồng thời của hai hoặc nhiều loài ký sinh trùng trong cùng một vật chủ là con người. Các loài ký sinh trùng được phân loại rộng rãi thành hai nhóm là ký sinh trùng đa bào và ký sinh trùng đơn bào. Sự tồn tại của nhiều loài ký sinh trùng trên một vật chủ là một hiện tượng phổ biến tại các quốc gia nhiệt đới và cận nhiệt đới. Trong đó, tình trạng đồng nhiễm giữa ký sinh trùng sốt rét (Plasmodium spp.) và các loài giun sán (như giun truyền qua đất và sán máng) là một trong những tương tác có ý nghĩa y tế công cộng lớn nhất. Hai nhóm mầm bệnh này có sự chồng chéo sâu sắc về mặt địa lý, chủ yếu được thúc đẩy bởi các yếu tố khí hậu (nhiệt độ, độ ẩm) và điều kiện kinh tế-xã hội kém (thiếu vệ sinh, thiếu nước sạch). Giun sán, bao gồm các loài lây truyền qua đất và sán máng, tạo ra những tác động điều hòa miễn dịch sâu sắc, có khả năng làm thay đổi phản ứng của vật chủ đối với bệnh sốt rét. Những tương tác này có thể làm giảm nhẹ hoặc làm trầm trọng thêm các biểu hiện lâm sàng, từ tình trạng mang ký sinh trùng không triệu chứng và sự biến đổi cấu hình cytokine, cho đến thiếu máu nghiêm trọng và rối loạn đông máu.
Các vật chủ đồng nhiễm thường cho thấy sự mất cân bằng giữa miễn dịch qua trung gian tế bào type 1 (Th1), vốn đóng vai trò then chốt trong việc đào thải Plasmodium spp., và các phản ứng type 2 (Th2), thường liên quan đến sự dung nạp giun sán. Ở cấp độ quần thể, tình trạng đa ký sinh ảnh hưởng đến động lực lây truyền bệnh sốt rét, hiệu quả của vaccine và việc thiết kế các biện pháp phòng chống tích hợp. Những tiến bộ gần đây trong dịch tễ học thực địa, mô hình hóa trong phòng thí nghiệm và phân tích cấu hình miễn dịch thông lượng cao đã bắt đầu làm rõ nền tảng cơ chế của các mạng lưới tương tác vật chủ - ký sinh trùng phức tạp này, qua đó nhấn mạnh tính cấp thiết trên toàn cầu về các biện pháp can thiệp phối hợp nhằm giải quyết đồng thời cả bệnh sốt rét và bệnh giun sán.
Mặc dù những tác động của tình trạng đồng nhiễm sốt rét-giun sán là rất rõ ràng, bản chất sự tương tác giữa hai loại ký sinh trùng này vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn; các nghiên cứu hiện tại báo cáo những kết quả mâu thuẫn về mối liên quan giữa sốt rét và giun sán. Điều này có thể là do sự phức tạp của nhiều con đường tham gia vào quá trình tương tác giữa ký sinh trùng sốt rét và giun sán trong quá trình đồng nhiễm. Trong khi một số nghiên cứu báo cáo tác dụng bảo vệ của giun móc và nhiễm sán Schistosoma haematobium đối với việc nhiễm Plasmodium spp., những nghiên cứu khác lại ghi nhận sự gia tăng tình trạng nhiễm Plasmodium spp. ở trẻ em bị nhiễm sán máng Schistosoma mansoni.
Mục tiêu của bài viết này là mô tả một cách có hệ thống các dữ liệu hiện có về gánh nặng của đồng nhiễm sốt rét - giun sán và bản chất của sự tương tác giữa bệnh sốt rét do Plasmodium spp. và các bệnh giun sán (giun truyền qua đất và Schistosoma spp.) tại các quốc gia lưu hành bệnh. Từ đó, hướng tới việc thiết lập cơ sở khoa học để phối hợp tốt hơn các chiến lược kiểm soát bệnh sốt rét và giun sán trong tương lai.
Hình 1. Mô hình đa cấp độ về các yếu tố nguy cơ và sự giao thoa dịch tễ giữa bệnh sốt rét và bệnh giun truyền qua đất
Nguồn: Valencia CA, Fernández JA, Cucunubá ZM, Reyes P, López MC, Duque S. Correlation between malaria incidence and prevalence of soil-transmitted helminths in Colombia: an ecologic evaluation. Biomedica. 2010 Oct-Dec;30(4):501-8. PMID: 21713354.
1. Cơ chế sinh học và tương tác miễn dịch
Tương tác cốt lõi giữa bệnh sốt rét và giun sán trong cơ thể vật chủ đồng nhiễm xoay quanh sự điều hòa và cạnh tranh quyền kiểm soát hệ thống miễn dịch. Do sự khác biệt về bản chất sinh học, một bên là ký sinh trùng nội bào hoặc nội hồng cầu (Plasmodium spp.), một bên là ký sinh trùng đa bào (giun sán), hai mầm bệnh này kích hoạt các con đường đáp ứng miễn dịch có xu hướng đối lập và ức chế lẫn nhau.
1.1 Sự đối lập của đáp ứng Th1/Th2
Sự thanh thải Plasmodium spp. trong giai đoạn hồng cầu phụ thuộc chủ yếu vào sự kích hoạt mạnh mẽ của đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T-helper 1 (Th1). Phản ứng này được đặc trưng bởi việc sản xuất các cytokine tiền viêm như interferon-gamma (IFN-γ), interleukin-12 (IL-12) và yếu tố hoại tử khối u (TNF-α), đóng vai trò thiết yếu trong việc kích hoạt các tế bào thực bào để tiêu diệt hồng cầu nhiễm ký sinh trùng sốt rét.
Ngược lại, nhiễm giun sán mãn tính lại là một tác nhân kích thích đặc trưng của đáp ứng T-helper 2 (Th2), kéo theo sự gia tăng sản xuất các cytokine như IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 và IL-13, đi kèm với tình trạng tăng bạch cầu ái toan và sản xuất kháng thể IgE. Trong quá trình tiến hóa, để duy trì sự tồn tại lâu dài, giun sán thường thiết lập một trạng thái đáp ứng Th2 điều hòa (modified Th2 response) bằng cách thúc đẩy sản sinh mạng lưới các cytokine chống viêm như IL-10 và TGF-β. Môi trường điều hòa miễn dịch này ức chế trực tiếp khả năng gắn kết và phát triển của đáp ứng Th1 cần thiết để chống lại Plasmodium spp., khiến cho mật độ ký sinh trùng sốt rét trong máu có thể tăng cao.
Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng mạng lưới Th1/Th2 không hoàn toàn cố định mà có tính thích ứng, linh hoạt rất cao. Trong các mô hình đồng nhiễm, các tế bào Th2 được tạo ra bởi giun sán có khả năng chuyển đổi thành các tế bào tiết IFN-γ dưới áp lực viêm của bệnh sốt rét. Sự chuyển đổi này cho thấy cơ thể vật chủ đang cố gắng tìm cách cân bằng giữa việc chống lại cả giun sán và sốt rét. Ở cấp độ phân tử, sự biểu hiện của các yếu tố phiên mã đặc hiệu cho từng dòng tế bào như T-bet (của Th1) và GATA3 (của Th2) đóng vai trò then chốt; sự sụt giảm hoặc điều hòa giảm của các yếu tố phiên mã này thường được quan sát thấy trong các ca sốt rét nặng, phản ánh một trạng thái kiệt sức hoặc ức chế miễn dịch sâu sắc.
Hình 2. Cơ chế tương tác miễn dịch và thiếu máu trong đồng nhiễm Sốt rét-Giun sán
Nguồn: Brooker S, Akhwale W, Pullan R, Estambale B, Clarke SE, Snow RW, Hotez PJ. Epidemiology of plasmodium-helminth co-infection in Africa: populations at risk, potential impact on anemia, and prospects for combining control. Am J Trop Med Hyg. 2007 Dec;77(6 Suppl):88-98. PMID: 18165479; PMCID: PMC2637949.
1.2 Phân cực đại thực bào
Cạnh tranh cơ chất giữa M1 và M2: Sự giao tiếp miễn dịch trong đồng nhiễm còn được thể hiện rõ nét qua sự phân cực của các đại thực bào. Sốt rét thường kích hoạt đại thực bào theo hướng cổ điển (M1), sản xuất ra enzyme inducible Nitric Oxide Synthase (iNOS) để chuyển hóa L-arginine thành oxit nitric (NO), một chất cực kỳ độc hại giúp tiêu diệt Plasmodium spp.
Trong khi đó, giun sán (thông qua tín hiệu IL-4 và IL-13) lại kích thích cơ thể tạo ra các đại thực bào hoạt hóa thay thế (M2 hay AAMs). Đặc trưng lớn nhất của đại thực bào M2 là sự biểu hiện nồng độ cao của enzyme Arginase-1. Vì Arginase-1 có chung cơ chất là L-argininxxxxe nhưng lại có ái lực cao hơn so với iNOS, nó sẽ tranh giành và làm cạn kiệt lượng L-arginine có trong môi trường. Sự cạnh tranh cơ chất này làm suy giảm đáng kể khả năng sản xuất NO của các đại thực bào M1, từ đó làm suy yếu năng lực tiêu diệt sốt rét. Thay vì tạo ra NO, Arginase-1 chuyển hóa L-arginine thành polyamine và proline, những vật liệu cần thiết cho sự phân bào và tổng hợp collagen để sửa chữa các tổn thương mô do ấu trùng giun sán gây ra, nhưng đồng thời cũng có thể làm tăng nguy cơ xơ hóa bệnh lý ở những cơ quan như gan, điển hình như trong trường hợp nhiễm sán máng Schistosoma mansoni.
Hình 3. Sự phân hóa đại thực bào đáp ứng với các mầm bệnh
Nguồn: Kreider T, Anthony RM, Urban JF Jr, Gause WC. Alternatively activated macrophages in helminth infections. Curr Opin Immunol. 2007 Aug;19(4):448-53. doi: 10.1016/j.coi.2007.07.002. Epub 2007 Aug 16. PMID: 17702561; PMCID: PMC2000338.
1.3 Vai trò của Tế bào T điều hòa (Tregs) và IL-10
Sự mở rộng của quần thể tế bào T điều hòa (Tregs) biểu hiện FOXP3+ và việc sản xuất IL-10 là một điểm cắt quan trọng trong sinh lý bệnh của đồng nhiễm. Tình trạng viêm cấp tính do sốt rét có thể kích hoạt nhanh chóng Tregs và làm tăng nồng độ FOXP3 mRNA, tỷ lệ thuận với mức độ ký sinh trùng trong máu. Một mặt, IL-10 và TGF-β do giun sán và Tregs tạo ra có thể làm giảm phản ứng diệt ký sinh trùng. Mặt khác, chính môi trường chống viêm này lại đóng vai trò bảo vệ vật chủ khỏi các biến chứng miễn dịch bệnh lý nghiêm trọng, như sốt rét thể não, bằng cách dập tắt cơn bão cytokine gây tổn thương nội mạc mạch máu.
Đáng chú ý, y văn gần đây cũng phát hiện ra rằng trong quá trình nhiễm sốt rét, không chỉ Tregs (CD4+ CD25+ FOXP3+) mới sản xuất IL-10, mà một lượng lớn IL-10 lại được tiết ra từ chính các tế bào T hiệu ứng Th1 (biểu hiện CD45RO+, FOXP3-, sản xuất đồng thời cả IFN-γ và IL-10). Những tế bào Th1 tự điều hòa này xuất hiện với tỷ lệ cao hơn ở những trẻ mắc sốt rét không biến chứng so với trẻ mắc sốt rét nặng, cho thấy khả năng điều chỉnh tình trạng viêm ngay tại vị trí nhiễm trùng mà không gây tổn thương mô.
1.4 Sự kiệt sức của hệ miễn dịch và suy giảm trí nhớ Tế bào B
Tình trạng đồng nhiễm kéo dài và tiếp xúc liên tục với ký sinh trùng đẩy hệ thống miễn dịch vào trạng thái kiệt sức, được đặc trưng bởi sự biểu hiện cao của các thụ thể ức chế như PD-1 và LAG-3 trên bề mặt tế bào T CD4+ và CD8+. Sự kiệt sức này làm giảm khả năng sản xuất cytokine và làm mất đi khả năng đáp ứng trí nhớ nhanh chóng khi tái tiếp xúc với mầm bệnh.
Sự kiệt sức này có tác động trực tiếp và tiêu cực lên việc hình thành trí nhớ miễn dịch dịch thể. Trong điều kiện bình thường, các tế bào T hỗ trợ nang (Tfh) tại trung tâm mầm đóng vai trò bắt buộc để kích hoạt tế bào B sản xuất kháng thể. Tuy nhiên, môi trường viêm do Plasmodium spp. Sẽ thúc đẩy quá trình phân cực của các tế bào Tfh ngả sang kiểu hình Th1 (Tfh1) sản xuất IFN-γ. Sự thiên lệch về Tfh1 làm suy giảm chức năng hỗ trợ tế bào B, dẫn đến việc trung tâm mầm bị phá vỡ và cản trở quá trình trưởng thành ái lực của kháng thể. Hệ quả là, các tế bào B thay vì trở thành tế bào B nhớ kinh điển hoặc tương bào sống lâu, lại bị biệt hóa thành một quần thể gọi là tế bào B nhớ không điển hình (AMBCs). Việc gia tăng tần suất AMBCs và suy giảm lượng kháng thể cytophilic (như IgG1 và IgG3 cần cho sự opsonin hóa) giải thích tại sao khả năng miễn dịch tự nhiên đối với bệnh sốt rét lại phát triển rất chậm, chỉ tồn tại trong thời gian ngắn và cá thể vẫn liên tục mắc bệnh dù đã sống ở vùng dịch tễ trong nhiều năm.
Hình 4. Cơ chế suy giảm trí nhớ miễn dịch
Nguồn: Yap XZ, Hustin LSP, Sauerwein RW. TH1-Polarized TFH Cells Delay Naturally-Acquired Immunity to Malaria. Front Immunol. 2019 May 17;10:1096. Doi: 10.3389/fimmu.2019.01096. PMID: 31156642; PMCID: PMC6533880.
(Hết Phần 1) ----> (Tiếp theo Phần 2)
Ths.BS. Nguyễn Công Trung Dũng & TS.BS. Huỳnh Hồng Quang
Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn