Tương tác của hệ miễn dịch và Vi môi trường khối u
Sự ức chế miễn dịch do ký sinh trùng gây ra
Tình trạng viêm do ký sinh trùng gây ra làm lệch hướng đáp ứng miễn dịch sang trạng thái điều hòa và trạng thái lệch Th2 (Th2-biased states), tạo điều kiện cho khối u lẩn tránh hệ miễn dịch. Nhân đây, tập trung vào sự ức chế miễn dịch chức năng: Sự mở rộng tế bào Treg(Treg expansion), sự phân cực M2, sự tăng điều hòa ligand-1 của thụ thể chết có chương trình (PD-L1) và cách những thay đổi này định hình lại sự giám sát chống khối u thay vì mô tả lại quá trình hoạt hóa NF-κB/JAK-STAT/PI3K ở thượng nguồn. Nhiều loại ký sinh trùng thúc đẩy sự tăng sinh của các tế bào Treg.
Tuy nhiên, trong ung thư, việc gia tăng số lượng tế bào Treg trong vi môi trường khối u dẫn đến việc ức chế đáp ứng chống khối u, cho phép các tế bào ung thư tăng sinh không kiểm soát. Sự tăng sinh Treg phụ thuộc vào ký sinh trùng như vậy là một cơ chế lẩn tránh miễn dịch đã được ghi nhận rõ ràng trong cả tình trạng nhiễm trùng mãn tính và ung thư. Tình trạng nhiễm ký sinh trùng có thể trực tiếp hoặc gián tiếp làm tăng biểu hiện PD-L1 thông qua những thay đổi trong hồ sơ cytokine và thành phần quần thể tế bào miễn dịch. Hơn nữa, chúng còn tăng cường khả năng lẩn tránh miễn dịch của khối u.
Thêm vào đó, ký sinh trùng có thể tiết ra các phân tử có cấu trúc và chức năng mô phỏng các cytokine ở người. Đồng thời, các yếu tố từ ký sinh trùng có thể ức chế sự tổng hợp các cytokine tiền viêm và chống khối u, chẳng hạn như interferon-γ (IFN-γ), làm suy yếu khả năng tiêu diệt tế bào ung thư của hệ miễn dịch. Bằng cách thao túng tín hiệu cytokine, ký sinh trùng tạo ra một môi trường ức chế miễn dịch thuận lợi cho cả sự sinh tồn của chính chúng và sự phát triển của khối u. Ví dụ, một số loài Leishmaniaspp. kích thích sản sinh IL-10, gây suy giảm các đáp ứng chống khối u hiệu quả. Ngược lại, các loài giun sán và động vật nguyên sinh cho thấy khả năng kích hoạt các con đường TGF-β, vốn cũng được các khối u sử dụng để ngăn chặn các cuộc tấn công miễn dịch.
Tương tác giữa đồng nhiễm ký sinh trùng và virus/ vi khuẩn
Vi môi trường khối u không chỉ được định hình bởi chính khối u và hệ miễn dịch của vật chủ mà còn bởi sự hiện diện của nhiều mầm bệnh khác nhau. Nhiễm ký sinh trùng, đặc biệt khi kết hợp với các tác nhân virus hoặc vi khuẩn, có thể tác động hiệp đồng, làm gián đoạn quá trình điều hòa miễn dịch và thúc đẩy sự phát triển của khối u theo nhiều cách khác nhau. Một ví dụ rõ nét đến từ vùng xích đạo Châu Phi, nơi sốt rét do P. falciparum và virus EBV thường xuất hiện cùng nhau.
Sự tồn tại song hành của chúng có liên quan chặt chẽ đến u lympho Burkitt lưu hành địa phương, loại ung thư trẻ em phổ biến nhất ở khu vực này. Chỉ riêng nhiễm EBV là không đủ để gây bệnh, nhưng các đợt nhiễm sốt rét tái phát làm tăng đáng kể khả năng này. Việc tiếp xúc kéo dài với sốt rét dẫn đến sự hoạt hóa và tăng sinh mạnh mẽ của các tế bào lympho B, làm tăng số lượng tế bào nhiễm EBV có nguy cơ bị biến đổi ác tính. Đồng thời, tình trạng ức chế miễn dịch do sốt rét gây ra làm suy yếu khả năng kiểm soát nhiễm virus của cơ thể, cho phép nồng độ EBV duy trì ở mức cao dai dẳng. Hơn nữa, nhiễm P. falciparum có thể dẫn đến sự hoạt hóa quá mức enzyme deaminase cytidine (EDC) cảm ứng hoạt hóa (Activation-Induced Cytidine Deaminase - AID) trong các trung tâm mầm của tế bào B, từ đó làm tăng nguy cơ chuyển đoạn gen c-myc, một đặc điểm điển hình của u lympho Burkitt. Tác động kết hợp của sự kích thích miễn dịch mãn tính, suy giảm khả năng kiểm soát virus và sự mất ổn định di truyền tạo ra một môi trường thuận lợi cho sự phát triển của u lympho liên quan đến EBV.
Một ví dụ khác là nhiễm sán lá gan nhỏ O. viverrini, một yếu tố nguy cơ đã được xác nhận đối với ung thư biểu mô đường mật. Ngày càng có nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng những rối loạn trong hệ vi sinh vật đường ruột có thể góp phần hơn nữa vào sự phát triển của loại ung thư này. Nhiễm O. viverrini mãn tính làm xáo trộn thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột và đường mật, dẫn đến sự chiếm ưu thế của các loài vi khuẩn có tác dụng tiền viêm và gây ung thư. Loại loạn khuẩn này thúc đẩy tình trạng viêm dai dẳng, tăng sản xuất các chất chuyển hóa gây ung thư như axit mật thứ cấp và nitrosamine, đồng thời làm suy yếu khả năng miễn dịch niêm mạc. Kết quả là xảy ra sự biến đổi ác tính của các tế bào biểu mô đường mật. Sự tương tác giữa tổn thương mô do ký sinh trùng gây ra, viêm mãn tính và hệ vi sinh vật bị thay đổi sẽ tăng cường quá trình sinh ung thư, vượt xa tác động của riêng việc nhiễm ký sinh trùng.
Những ví dụ này chứng minh cách ký sinh trùng, virus, vi khuẩn và hệ miễn dịch có thể tương tác theo những cách phức tạp để thúc đẩy sự hình thành và tiến triển của ung thư.
Tác động lên các đại thực bào liên quan đến khối u và các tế bào ức chế có nguồn gốc tủy
Nhiễm ký sinh trùng có thể làm thay đổi đáng kể vi môi trường khối u bằng cách biến đổi kiểu hình và chức năng của các tế bào tủy, đặc biệt là các đại thực bào liên quan đến khối u (tumor-associated macrophages - TAMs) và các tế bào ức chế có nguồn gốc tủy (myeloid-derived suppressor cells - MDSCs). Các đại thực bào hiện diện trong vi môi trường khối u có tính mềm dẻo (plasticity) cao và có thể phân cực theo hai kiểu hình chính. Các đại thực bào M1 được hoạt hóa theo con đường cổ điển có tác dụng tiền viêm và sở hữu các đặc tính chống khối u mạnh mẽ. Chúng sản sinh các cytokine như IL-12 và TNF-α, đồng thời hỗ trợ đáp ứng của các tế bào lympho T gây độc.
Ngược lại, các đại thực bào M2 được hoạt hóa theo con đường thay thế tham gia vào quá trình sửa chữa mô, gây ra các tác dụng ức chế miễn dịch và thúc đẩy khối u phát triển. Chúng tiết ra các cytokine kháng viêm như IL-10 và TGF-β, hỗ trợ quá trình tạo mạch và ức chế các đáp ứng chống khối u hiệu quả. Nhiễm ký sinh trùng thường kích thích sự chuyển đổi của các đại thực bào từ kiểu hình M1 sang M2 bên trong khối u. Quá trình này được trung gian bởi tác động của các phân tử từ ký sinh trùng và một môi trường cytokine bị biến đổi, tạo điều kiện thuận lợi cho sự biểu hiện của các gen đặc hiệu M2. Ví dụ, nhiễm giun sán gây ra đáp ứng Th2 và điều hòa mạnh mẽ, dẫn đến sự tích tụ các đại thực bào M2 trong vi môi trường khối u.
Các loài động vật nguyên sinh, chẳng hạn như Leishmania spp., có thể trực tiếp ảnh hưởng đến các con đường tín hiệu của đại thực bào, thúc đẩy sự phân cực của chúng về kiểu hình M2. Các đại thực bào M2 ảnh hưởng đến sự phát triển của khối u theo nhiều cách. Thứ nhất, chúng ức chế hoạt động của các tế bào T gây độc và thúc đẩy sự mở rộng của các tế bào T điều hòa, làm hạn chế sự giám sát miễn dịch. Thứ hai, chúng tiết ra các yếu tố thúc đẩy tạo mạch và tái cấu trúc cơ chất ngoại bào, tạo điều kiện cho khối u phát triển và di căn. Thứ ba, chúng tạo ra một môi trường kháng viêm bảo vệ các tế bào khối u khỏi sự tiêu diệt của hệ miễn dịch.
Song song với những tác động lên đại thực bào, nhiễm ký sinh trùng có thể làm tăng sự huy động và hoạt hóa các tế bào MDSCs bên trong khối u. Những tế bào này là tác nhân ức chế mạnh mẽ các đáp ứng của tế bào T và góp phần vào sự lẩn tránh miễn dịch thông qua việc sản sinh arginase, RNS và ROS. Các MDSCs thường tương tác với các đại thực bào M2, tạo ra một môi trường ức chế miễn dịch mạnh mẽ, làm suy yếu thêm đáp ứng chống khối u và thúc đẩy sự tiến triển của khối u.
Các mục tiêu điều trị và Phương pháp tiếp cận chuyển giao mới
Nhắm mục tiêu vào các con đường gây ung thư do ký sinh trùng thúc đẩy
Trừ khi có quy định khác, hầu hết dữ liệu đều bắt nguồn từ ung thư học tổng quát hoặc các mô hình ký sinh trùng tiền lâm sàng. Việc xác nhận lâm sàng đặc thù cho ký sinh trùng vẫn còn hạn chế. Các nghiên cứu gần đây đã xác định được các mục tiêu phân tử then chốt và các chiến lược điều trị mới có thể phá vỡ các quá trình này và đảo ngược những biến đổi gây ung thư do ký sinh trùng gây ra. Ví dụ, trong mô hình động vật bị ung thư đường mật do nhiễm O. viverrini, việc sử dụng thuốc ức chế NF-κB (bortezomib) đã dẫn đến sự sụt giảm đáng kể số lượng các ổ tiền ung thư và làm giảm biểu hiện của IL-6 và TNF-α trong mô gan.
Như đã đề cập ở trên, một trong những con đường chính được kích hoạt bởi nhiễm ký sinh trùng là con đường NF-κB. Các chất ức chế con đường này, chẳng hạn như bortezomib và parthenolide, đã cho thấy hiệu lực trong các mô hình tiền lâm sàng, giúp giảm viêm và ức chế sự phát triển của khối u. Tác dụng của chúng có thể có ý nghĩa quan trọng trong các loại ung thư liên quan đến ký sinh trùng, chẳng hạn như Schistosoma và Opisthorchis (xem Bảng 3).
Bảng 3. Chiến lược điều trị nhắm vào các con đường gây ung thư do ký sinh trùng thúc đẩy
| Con đường đích đến/Biến đổi biểu hiện gen ngoại di truyền | Chất ức chế (ví dụ) | Cơ chế tác động | Các loại ung thư tiềm năng |
| NF-κB | Bortezomib, parthenolide | Chặn tín hiệu tiền viêm/kháng chết tế bào theo chương trình | Các loại ung thư liên quan đến Schistosoma -, Opisthorchis - |
| JAK/STAT | Ruxolitinib, tofacitinib | Ức chế sự tăng sinh do cytokine thúc đẩy | Ung thư huyết học, gan mật |
| MAPK | Trametinib, ERK inhibitors | Làm gián đoạn các tín hiệu tăng trưởng và sinh tồn của tế bào | Ung thư gan, bàng quang và đường tiêu hóa |
| Methyl hóa DNA | Azacitidine, decitabine | Đảo ngược sự bất hoạt của gen; khôi phục các gen ức chế khối u | Ung thư đường mật, ung thư bàng quang |
| Biến đổi histone | Vorinostat, romidepsin | Tái kích hoạt các gen bị làm bất hoạt; tăng cường miễn dịch | Các loại ung thư khác nhau liên quan đến ký sinh trùng |
ERK: Extracellular Signal-Regulated Kinase (Kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào); MAPK: Mitogen-Activated Protein Kinase (Protein Kinase hoạt hóa bởi tác nhân gây phân bào).
Con đường JAK/STAT cũng thường xuyên bị các ký sinh trùng khai thác để thúc đẩy sự sống sót, tăng sinh tế bào và lẩn tránh hệ miễn dịch. Trong một nghiên cứu trên chuột bị nhiễm S. japonicum mạn tính, việc sử dụng chất ức chế JAK1/2 (ruxolitinib) đã làm giảm mức độ nghiêm trọng của tình trạng xơ hóa xương và hạn chế sự tăng sinh tế bào biểu mô, cho thấy giá trị tiềm năng của nhóm thuốc này trong việc ngăn ngừa sự chuyển dạng tân sinh. Các chất ức chế như ruxolitinib và tofacitinib có thể ngăn chặn các tín hiệu này, làm giảm tình trạng viêm thúc đẩy khối u và phục hồi khả năng giám sát miễn dịch. Các hợp chất này hiện đang được nghiên cứu để sử dụng cho các loại ung thư do ký sinh trùng, đặc biệt là ung thư huyết học và ung thư đường mật.
Một con đường quan trọng khác là con đường protein kinase hoạt hóa bởi tác nhân gây phân bào (Mitogen-Activated Protein Kinase - MAPK), giúp điều hòa các phản ứng của tế bào đối với stress và viêm. Các chất ức chế MAPK, chẳng hạn như trametinib, đã được chứng minh là làm giảm sự tăng sinh tế bào gan và ức chế sự tạo mạch trong các mô hình khối u gan do ký sinh trùng. Tuy nhiên, các dữ liệu hiện tại chỉ giới hạn ở các nghiên cứu tiền lâm sàng. Con đường MAPK thường bị hoạt hóa quá mức trong các loại ung thư liên quan đến nhiễm ký sinh trùng. Các chất ức chế nhắm vào các thành phần của con đường này, bao gồm trametinib và các chất ức chế kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào (Extracellular Signal-Regulated Kinase - ERK), có thể phá vỡ các tín hiệu tăng sinh và sống sót bất thường (xem Bảng 3). Việc kết hợp các liệu pháp kháng MAPK với các liệu pháp miễn dịch có thể nâng cao hiệu quả điều trị cho các bệnh ung thư liên quan đến ký sinh trùng.
Nhiễm ký sinh trùng cũng có thể dẫn đến những thay đổi về biểu sinh (epigenetic). Vì những thay đổi này có tính nghịch đảo, chúng đại diện cho các mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn. Trong các mô hình động vật bị ung thư đường mật do O. viverrini gây ra, việc sử dụng azacitidine đã dẫn đến sự tái hoạt động của các gen đè nén khối u (p16INK4a) và làm giảm sự tăng sinh khối u. Các chất ức chế DNA methyltransferase, chẳng hạn như azacitidine và decitabine, giúp phục hồi sự biểu hiện gen bình thường và tăng mức độ nhạy cảm của các tế bào ung thư đối với sự đào thải của hệ miễn dịch. Các hợp chất này hiện đang được đánh giá về khả năng đảo ngược các thay đổi biểu sinh do ký sinh trùng gây ra, đặc biệt là trong ung thư đường mật và ung thư bàng quang. Một phương pháp điều trị bổ sung là điều chỉnh các biến đổi histone. Các chất ức chế histone deacetylase, chẳng hạn như vorinostat và romidepsin, giúp tái cấu trúc chất nhiễm sắc và tạo điều kiện cho sự tái hoạt động của các gen đã bị làm bất hoạt, đồng thời hỗ trợ phản ứng miễn dịch chống ung thư. Việc kết hợp các liệu pháp biểu sinh có thể dẫn đến các tác động hiệp đồng trong việc phục hồi cân bằng di truyền và miễn dịch trong tế bào vật chủ. Tuy nhiên, cần nhấn mạnh rằng hầu hết các dữ liệu về chất ức chế tín hiệu đều đến từ các nghiên cứu ung thư nói chung, không phải từ các mô hình khối u do ký sinh trùng gây ra một cách cụ thể. Điều này làm hạn chế khả năng áp dụng trực tiếp kết quả cho các quần thể ở vùng lưu hành dịch tễ.
Khám phá các phân tử có guồn gốc từ KST trong điều trị ung thư
Các phân tử có nguồn gốc từ ký sinh trùng, nhờ vào đặc tính điều hòa miễn dịch độc đáo, đang ngày càng trở nên quan trọng như là những công cụ đổi mới trong liệu pháp điều trị ung thư. Các hướng nghiên cứu đầy hứa hẹn bao gồm việc sử dụng kháng nguyên T. gondii làm tá dược miễn dịch và các exosome có nguồn gốc từ Leishmaniaspp. làm ứng viên vaccine ung thư.
Các kháng nguyên T. gondii cho thấy đặc tính kích thích miễn dịch mạnh, chúng có thể phá vỡ trạng thái dung nạp miễn dịch do khối u gây ra bằng cách kích hoạt các tế bào tua gai (dendritic cells) và tăng cường đáp ứng Th1. Điều này dẫn đến việc tăng sản xuất IFN-γ và tăng cường hoạt động của tế bào lympho T độc. Các nghiên cứu tiền lâm sàng trên mô hình chuột đã chứng minh rằng việc sử dụng các kháng nguyên T. gondii, dưới dạng ký sinh trùng sống giảm độc lực hoặc vaccine tế bào đuôi gai nạp kháng nguyên, giúp giảm đáng kể sự phát triển và thể tích khối u. Trong các nghiên cứu trên chuột bị u đại tràng, việc gây miễn dịch bằng kháng nguyên T. gondii (SAG1) đã dẫn đến sựtăng đáng kể sự thâm nhiễm của tế bào lympho CD8+ và giảm 40-60% thể tích khối u.
Sự gia tăng thâm nhiễm tế bào CD8+, nồng độ IFN-γ trong huyết thanh cao hơn và sự chuyển dịch môi trường khối u theo hướng đáp ứng chống u cũng được ghi nhận. Ngay cả các chủng T. gondii khiếm khuyết khả năng nhân bản và các chế phẩm kháng nguyên đã bất hoạt cũng chứng minh được khả năng đảo ngược tình trạng ức chế miễn dịch liên quan đến khối u, củng cố thêm tiềm năng của chúng như những tá dược an toàn trong liệu pháp miễn dịch ung thư. Cơ chế hoạt động của chúng bao gồm, cùng với các yếu tố khác, sự kích thích các tế bào trình diện kháng nguyên và thúc đẩy quá trình trình diện chéo các kháng nguyên khối u, dẫn đến việc kích hoạt tế bào lympho T đặc hiệu. Hơn nữa, kháng nguyên này ảnh hưởng đến các quần thể tế bào tủy trong khối u, làm giảm số lượng các tế bào ức chế miễn dịch và thúc đẩy phản ứng chống u hiệu quả. Hiện nay, các nghiên cứu đang được tiến hành để dùng kháng nguyên T. gondii làm tá dược trong cả vaccine ung thư phòng ngừa và điều trị.
Một phương pháp đổi mới khác là các exosome có nguồn gốc từ Leishmaniaspp. Với khả năng tự nhiên trong việc vận chuyển kháng nguyên đến các tế bào miễn dịch, các exosome của Leishmaniaspp. đang được nghiên cứu như các nền tảng vaccine tiềm năng có thể kích hoạt cả đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng. Trong các mô hình tiền lâm sàng, các exosome này đã được chứng minh là có khả năng gợi ra các đáp ứng tế bào T đặc hiệu kháng nguyên mạnh, thúc đẩy sự trưởng thành của tế bào tua gai và khởi động các phản ứng độc tế bào chống lại các tế bào u. Ưu điểm của vaccine dựa trên exosome bao gồm khả năng vận chuyển kháng nguyên hiệu quả, đặc tính tá dược tự nhiên và khả năng điều chỉnh nội dung của chúng phù hợp với các kháng nguyên khối u hoặc ký sinh trùng cụ thể. Các exosome có nguồn gốc từ Leishmania major, được sử dụng làm chất vận chuyển kháng nguyên khối u trong mô hình ung thư hắc tố (melanoma), đã kích thích đáp ứng Th1 và giảm 50% số lượng di căn phổi so với nhóm đối chứng. Mặc dù dữ liệu lâm sàng vẫn còn hạn chế, các nghiên cứu đang diễn ra đang tập trung vào việc tối ưu hóa quá trình sản xuất, nạp và vận chuyển exosome để tối đa hóa hiệu quả chống ung thư của chúng.
Việc sử dụng các phân tử có nguồn gốc từ ký sinh trùng, chẳng hạn như kháng nguyên T. gondii và exosome Leishmania, mở ra một triển vọng mới trong liệu pháp miễn dịch ung thư. Nó mang lại cơ hội để vượt qua các cơ chế lẩn tránh miễn dịch của tế bào ung thư và tăng hiệu quả của các loại vaccine chống ung thư. Cần phân biệt các ứng dụng tiềm năng: Liệu pháp miễn dịch dựa trên kháng nguyên ký sinh trùng có thể đóng vai trò trong cả điều trị các khối u giai đoạn tiến triển (bằng cách vượt qua sự ức chế miễn dịch) và ngăn ngừa tái phát ở những bệnh nhân có nguy cơ tại các vùng lưu hành dịch tễ. Mặc dù các kết quả tiền lâm sàng đầy hứa hẹn, những thách thức đáng kể vẫn còn tồn tại. Chúng bao gồm việc đảm bảo tính an toàn và đặc hiệu của các ký sinh trùng đã được biến đổi gen, cũng như vượt qua các rào cản trong việc vận chuyển trúng đích in vivo. Ngoài ra, hầu hết nghiên cứu vẫn đang trong giai đoạn thử nghiệm, với khả năng chuyển đổi sang ứng dụng lâm sàng còn hạn chế.
Điều hòa hệ vi sinh vật và Liệu pháp ký sinh trùng
Hệ vi sinh vật đường ruột ở người đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng miễn dịch và bảo vệ cơ thể chống lại các bệnh lý, bao gồm cả ung thư. Nhiễm ký sinh trùng có thể phá vỡ sự cân bằng mong manh này, dẫn đến tình trạng loạn khuẩn (dysbiosis), một trạng thái mất cân bằng hệ vi sinh vật thúc đẩy quá trình viêm và làm tăng nguy cơ ung thư. Ngày càng có nhiều nghiên cứu cho thấy việc điều hòa hệ vi sinh vật, đặc biệt thông qua sử dụng men vi sinh (probiotics) và các can thiệp dinh dưỡng khác, có thể chống lại các tác động gây ung thư của tình trạng loạn khuẩn do ký sinh trùng.Ký sinh trùng có thể ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa của hệ vi sinh vật bằng cách giảm sản xuất các axit béo chuỗi ngắn có lợi và tăng nồng độ các chất chuyển hóa thúc đẩy ung thư, chẳng hạn như axit mật thứ cấp.
Những thay đổi trong hệ vi sinh vật cũng có thể làm tổn hại chức năng hàng rào ruột, tạo điều kiện cho độc tố và các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể, từ đó làm gia tăng tình trạng viêm và nguy cơ phát triển ung thư. Bổ sung men vi sinh, bao gồm các vi khuẩn có lợi như Lactobacillus và Bifidobacterium, có thể giúp khôi phục sự đa dạng của hệ vi sinh vật, giảm viêm và hỗ trợ đáp ứng miễn dịch chống ung thư. Li và cộng sự đã phân tích tác động của tình trạng nhiễm giun sán đường ruột đối với sự phát triển và điều trị ung thư đại trực tràng. Các tác giả chứng minh rằng mặc dù nhiễm giun sán có thể làm giảm nguy cơ tổn thương tiền ung thư và thúc đẩy sự tiến triển của khối u thông qua ức chế miễn dịch, nhưng các dẫn xuất của chúng (kháng nguyên, exosomal miRNAs) lại cho thấy tiềm năng điều trị. Chúng có thể hỗ trợ liệu pháp miễn dịch và hóa trị liệu cho ung thư đại trực tràng, đặc biệt là sau khi sử dụng các công cụ kỹ thuật di truyền như CRISPR để hạn chế tính gây bệnh của ký sinh trùng.
Lee và cộng sự đã báo cáo nghiên cứu metagenomic (đa hệ gen) đầu tiên trên người nhiễm Fasciola hepatica tại Peru, chứng minh những đặc điểm cụ thể của hệ vi sinh vật đường ruột giúp phân biệt cá thể nhiễm bệnh với cá thể khỏe mạnh. Các tác giả kết luận rằng sự khác biệt về thành phần và chức năng của vi khuẩn ở những cá thể đáp ứng với điều trị và vi khuẩn thuộc ngành Actinobacteria ở những cá thể kháng thuốc quyết định hiệu quả của triclabendazole, gợi ý sự tham gia của hệ vi sinh vật trong việc điều hòa đáp ứng điều trị và tiềm năng ứng dụng trong dự đoán kết quả điều trị.
Trong các mô hình chuột nhiễm S. mansoni, việc sử dụng men vi sinh Lactobacillus spp. dẫn đến sự giảm bớt các chỉ điểm stress oxy hóa (OS) ở gan và ruột, cũng như giảm tần suất tổn thương tại các cơ quan này. Các hỗn hợp men vi sinh có thể làm giảm bớt tình trạng loạn khuẩn do cả ký sinh trùng và các liệu pháp chống ung thư gây ra, đồng thời tăng cường hiệu quả của các liệu pháp điều trị ung thư. Tiền vi sinh vật (prebiotics), các dưỡng chất nuôi dưỡng vi khuẩn có lợi và hợp sinh học (symbiotics), sự kết hợp giữa men vi sinh và tiền vi sinh vật, cũng hỗ trợ quá trình phục hồi hệ vi sinh vật và có thể làm giảm nguy cơ ung thư. Prebiotics và symbiotics chủ yếu được nghiên cứu trong bối cảnh phòng bệnh. Tác động của chúng dựa trên việc tái cấu trúc hệ vi sinh vật sau nhiễm ký sinh trùng và giảm tình trạng viêm mãn tính.
Trong các mô hình động vật, việc bổ sung men vi sinh đã được chứng minh là làm giảm sự phát triển của khối u, hạ thấp nồng độ cytokine gây viêm và khôi phục thành phần đặc trưng của hệ vi sinh vật đường ruột. Ở bệnh nhân ung thư đại tràng, việc sử dụng men vi sinh sau phẫu thuật đã được chứng minh là làm giảm các biến chứng tiêu hóa, tăng tính đa dạng của hệ vi sinh vật và tăng số lượng vi khuẩn có lợi. Việc điều hòa hệ vi sinh vật đường ruột thông qua men vi sinh, tiền vi sinh vật, chế độ ăn uống và các can thiệp khác đại diện cho một chiến lược đầy triển vọng nhằm giảm thiểu tác động của tình trạng loạn khuẩn do ký sinh trùng và giảm nguy cơ phát triển ung thư. Các nghiên cứu đang tiếp diễn nhằm tinh chỉnh những phương pháp này, có thể cho phép ứng dụng cá thể hóa và hiệu quả trong phòng ngừa và điều trị ung thư trong tương lai.
Chiến lược CRISPR và Kỹ thuật di truyền
Kỹ thuật di truyền, bao gồm các công nghệ dựa trên CRISPR, đang mở ra những triển vọng mới trong việc sử dụng ký sinh trùng như một công cụ đột phá trong liệu pháp điều trị ung thư. Các biến đổi di truyền có thể chuyển đổi ký sinh trùng thành những tác nhân điều trị an toàn và hiệu quả, có khả năng vượt qua những hạn chế của các phương pháp điều trị ung thư truyền thống. Một lĩnh vực nghiên cứu là sử dụng ký sinh trùng biến đổi di truyền làm các tác nhân tiêu diệt khối u (oncolytic agents). Những sinh vật này được thiết kế để gây nhiễm và tiêu diệt có chọn lọc các tế bào ung thư mà không gây tổn thương cho các mô lành. Chúng có thể trực tiếp làm tan tế bào ung thư hoặc kích thích đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ thông qua việc giải phóng các kháng nguyên khối u và kích hoạt hệ thống miễn dịch của vật chủ. Ví dụ, một chủng Toxoplasma gondii biến đổi di truyền bị khiếm khuyết khả năng nhân bản (cps1-1) trong mô hình chuột ung thư buồng trứng đã dẫn đến sự thuyên giảm khối u hoàn toàn ở 40% số động vật, đồng thời làm tăng đáng kể tỷ lệ sống sót của những cá thể còn lại. Ngoài ra, các ký sinh trùng này có thể được lập trình để sản xuất các phân tử điều trị hoặc các chất điều hòa miễn dịch, từ đó tăng cường hiệu quả chống ung thư.
Do những lo ngại về an toàn, hầu hết các nghiên cứu hiện nay tập trung vào các chủng giảm độc lực hoặc khiếm khuyết khả năng nhân bản nhằm giảm thiểu tối đa nguy cơ nhiễm trùng cho bệnh nhân. Mặc dù các thử nghiệm lâm sàng còn thưa thớt, kết quả tiền lâm sàng cho thấy các động vật nguyên sinh biến đổi di truyền, đặc biệt khi kết hợp với hóa trị, có thể trở thành một thành phần quan trọng của liệu pháp ung thư trong tương lai. Amen và cộng sự đã mô tả ứng dụng của công nghệ CRISPR và các peptide kháng khuẩn trong việc chống lại tình trạng kháng kháng sinh và ung thư, trong đó nhấn mạnh vai trò của hệ vi sinh vật như một yếu tố then chốt điều hòa miễn dịch và cân bằng nội môi. Các tác giả đã chứng minh rằng kỹ thuật hệ vi sinh vật sử dụng CRISPR cho phép tạo ra các lợi khuẩn sản xuất peptide kháng khuẩn có hoạt tính chống ung thư. Điều này mở ra cơ hội cho liệu pháp cá thể hóa & chiến lược hiệp đồng chống lại cả tình trạng nhiễm trùng lẫn ung thư.
Lĩnh vực thứ hai trong ứng dụng ký sinh trùng là tạo ra các nền tảng vaccine ung thư. Các ký sinh trùng biến đổi có khả năng kích hoạt cả đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng, giúp chuyển đổi các khối u "lạnh" về mặt miễn dịch thành các khối u "nóng" dễ điều trị hơn. Wei và cộng sự đã phân tích chi tiết các cơ chế mà qua đó tình trạng nhiễm trùng mầm bệnh mãn tính tái cấu trúc vi môi trường khối u. Các tác giả nhấn mạnh rằng những chiến lược điều trị đột phá hiện nay bao gồm thuốc ức chế điểm kiểm soát, liệu pháp tế bào, vaccine, vi khuẩn được thiết kế và điều hòa hệ vi sinh vật. Tuy nhiên, hiệu quả của các phương pháp này vẫn bị hạn chế bởi tính không đồng nhất của mầm bệnh, sự thiếu hụt các chỉ điểm sinh học và nguy cơ tái hoạt động tiềm tàng.
Những tiến bộ trong công nghệ biến đổi di truyền, gồm việc sử dụng CRISPR, đang đẩy nhanh đáng kể sự phát triển của các liệu pháp ung thư dựa trên ký sinh trùng. Các phương pháp tương tự, sử dụng ký sinh trùng làm vector vận chuyển kháng nguyên khối u, chủ yếu được dùng để phòng ngừa (tiêm chủng) hoặc hỗ trợ điều trị các khối u tiến triển bằng cách kích hoạt đáp ứng chống u. Việc tạo ra các tác nhân tiêu diệt khối u và các nền tảng vaccine an toàn, chính xác, hiệu quả hứa hẹn sẽ mang lại những thay đổi quan trọng trong điều trị ung thư những năm tới. Mặc dù đầy triển vọng, hầu hết các nghiên cứu về ký sinh trùng biến đổi di truyền và vector tiêu diệt khối u dựa trên CRISPR vẫn đang ở giai đoạn tiền lâm sàng và cần được xác nhận thông qua các thử nghiệm trên người. Trong khi tất cả các liệu pháp đều cho thấy triển vọng trong ung thư học tổng quát, ứng dụng cụ thể của chúng đối với các loại ung thư liên quan đến ký sinh trùng phần lớn vẫn dừng lại ở mức lý thuyết. Việc xác nhận thực nghiệm trong các mô hình khối u đặc hiệu cho ký sinh trùng hiện nay vẫn còn hạn chế.
Định hướng tương lai và những câu hỏi cần “vá lỗ hổng”
Nghiên cứu trong tương lai về mối quan hệ giữa KST và ung thư đang hướng tới những triển vọng đầy hứa hẹn. Một lĩnh vực điều tra then chốt là liệu các liệu pháp miễn dịch dựa trên KST có thể nâng cao hiệu quả của các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch hay không. Ký sinh trùng đã tiến hóa vô số chiến lược để thao túng khả năng miễn dịch của vật chủ. Điều này thường dẫn đến việc ức chế đáp ứng miễn dịch, cho phép ký sinh trùng kéo dài thời gian tồn tại. Một số phân tử của KST mô phỏng hoặc làm gián đoạn các điểm kiểm soát miễn dịch, chẳng hạn như PD-1/PD-L1, trong khi những phân tử khác kích hoạt các tế bào T điều hòa (Tregs), hỗ trợ khối u thoát khỏi sự giám sát của hệ miễn dịch.
Việc điều tra xem liệu các kháng nguyên có nguồn gốc từ KST hoặc KST biến đổi gen có thể được sử dụng để tái lập trình vi môi trường khối u, giảm bớt sự ức chế miễn dịch và hiệp đồng với các thuốc ức chế điểm kiểm soát hay không có thể mở ra các hướng điều trị mới. Các phương pháp tiềm năng bao gồm việc sử dụng kháng nguyên của T. gondii làm chất bổ trợ để tăng cường đáp ứng miễn dịch chống lại khối u. Một khả năng khác là phát triển các loại vaccine hoặc liệu pháp dựa trên các exosome có nguồn gốc từ T. gondii để tăng cường khả năng chống lại ung thư của hệ thống miễn dịch. Việc thực hiện các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng để xác định xem việc kết hợp các liệu pháp KST với các thuốc ức chế điểm kiểm soát có phải là một phương pháp an toàn và hiệu quả hay không cũng là điều rất có giá trị.
Một hướng nghiên cứu quan trọng khác là những hậu quả lâu dài về mặt di truyền biểu sinh của tình trạng nhiễm KST mãn tính và tác động của chúng đối với nguy cơ ung thư. Tình trạng viêm dai dẳng và sự giải phóng các yếu tố có nguồn gốc từ KST có thể dẫn đến quá trình methyl hóa DNA, biến đổi các chỉ điểm histone và thay đổi biểu hiện RNA không mã hóa. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc đặc trưng hóa những thay đổi biểu sinh này trong các mô bị phơi nhiễm mãn tính với KST. Các nghiên cứu dài hạn ở những quần thể nhiễm KST lưu hành địa phương có thể giúp theo dõi các biến đổi biểu sinh theo thời gian. Cần có các nghiên cứu chức năng để xác định xem những thay đổi này có thể đảo ngược được hay không và có trực tiếp góp phần vào quá trình sinh ung thư hay không. Hơn nữa, việc khám phá tiềm năng của các liệu pháp biểu sinh nhằm chống lại những bất thường do KST gây ra có thể cung cấp các chiến lược mới trong phòng ngừa/điều trị ung thư.
Câu hỏi quan trọng thứ ba là những thay đổi trong hệ vi sinh vật đường ruột do nhiễm KST góp phần như thế nào vào sự phát triển của ung thư, hay còn gọi là quá trình sinh ung thư. Nhiễm KST ở đường tiêu hóa thường dẫn đến sự gián đoạn của hệ vi sinh vật và tình trạng loạn khuẩn. Tiếp theo đó, điều này có thể thúc đẩy tình trạng viêm mãn tính, rối loạn điều hòa miễn dịch và thay đổi về chuyển hóa thúc đẩy sự phát triển của ung thư. Điều cần thiết là phải làm sáng tỏ các cơ chế mà qua đó những thay đổi vi sinh vật này ảnh hưởng đến nguy cơ ung thư, cả tại chỗ (như trong ung thư đại trực tràng) và trên toàn hệ thống, thông qua các chất chuyển hóa vi sinh vật và các chất trung gian miễn dịch. Phân tích metagenomics và metabolomics có thể được dùng để so sánh hệ vi sinh vật đường ruột của những cá thể bị nhiễm bệnh và những người không bị nhiễm. Nghiên cứu can thiệp sử dụng men vi sinh hoặc các liệu pháp điều hòa hệ vi sinh vật có thể đánh giá hiệu quả của chúng trong việc giảm nguy cơ ung thư.
Việc xác định các phân loại vi sinh vật cụ thể hoặc các chất chuyển hóa của chúng đóng vai trò trung gian cho mối liên hệ giữa nhiễm KST và quá trình sinh ung thư có thể cung cấp các mục tiêu chẩn đoán hoặc điều trị mới.Cuối cùng, ứng dụng các phương pháp tiếp cận “đa omics” dựa trên trí tuệ nhân tạo có tiềm năng tiết lộ những dấu ấn sinh ung thư mới do KST thúc đẩy. Với tính chất phức tạp của các tương tác giữa vật chủ và KST cũng như bản chất đa yếu tố của ung thư, phân tích tích hợp bao gồm genomics, transcriptomics, proteomics và metabolomics là vô cùng thiết yếu.
Các mô hình AI tiên tiến có thể được tận dụng để phân tích các bộ dữ liệu “đa omics” quy mô lớn từ các mô nhiễm KST và các đoàn hệ bệnh nhân ung thư, cho phép khám phá ra các chỉ điểm sinh học mới. Các mô hình dự đoán thu được từ những phân tích như vậy có thể giúp phân loại bệnh nhân theo nguy cơ ung thư. Điều này sẽ cho phép thực hiện các chiến lược điều trị hoặc phòng ngừa mang tính cá thể hóa và có mục tiêu hơn. Tất cảphát triển này nhấn mạnh tầm quan trọng của sự hợp tác liên ngành giữa KST học, miễn dịch học, ung thư học và sinh học tính toán để hiểu đầy đủ và giảm thiểu nguy cơ ung thư liên quan đến nhiễm KST.Nhiễm KST ngày càng được công nhận là một yếu tố góp phần vào sự phát triển ung thư, đặc biệt là ở các vùng lưu hành địa phương. Nhiễm trùng mãn tính gây ra tình trạng viêm kéo dài và kích hoạt các con đường truyền tín hiệu thúc đẩy sự sống còn của tế bào ung thư, từ đó làm suy yếu đáp ứng miễn dịch. KST cũng có thể gây tổn thương DNA và ảnh hưởng đến các thay đổi biểu sinh, dẫn đến việc kích hoạt các gen gây ung thư. Hơn nữa, những tình trạng nhiễm trùng này gây rối loạn hệ thống miễn dịch, làm tăng số lượng các tế bào ức chế đáp ứng chống u. Tình trạng đồng nhiễm với các tác nhân gây bệnh khác có thể làm trầm trọng thêm hiệu ứng này. Ngoài ra, KST còn ảnh hưởng đến vi môi trường khối u, thúc đẩy phát triển u.
Các chiến lược điều trị mới bao gồm các loại thuốc nhắm vào các con đường tín hiệu bị kích hoạt, sử dụng các hoạt chất từ KST làm thành phần vaccine và điều hòa hệ vi sinh vật. Nghiên cứu về KST biến đổi di truyền cho mục đích điều trị cũng đầy hứa hẹn. Trong tương lai, việc tập trung vào kết hợp các liệu pháp KST với liệu pháp miễn dịch và phân tích các hiệu ứng biểu sinh dài hạn là điều rất có giá trị. Một cách tiếp cận tích hợp sử dụng trí tuệ nhân tạo có thể giúp phát triển các phương pháp chẩn đoán và điều trị hiệu quả hơn.Mặc dù có những tiến bộ đáng kể, sự hiểu biết của chúng ta về quá trình sinh ung thư do KST vẫn chưa đầy đủ. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác nhận cơ chế bằng các mô hình in vivo, đánh giá kết quả đồng nhiễm dài hạn và phát triển các mục tiêu điều trị đặc hiệu cho KST. Hơn nữa, sự không nhất quán giữa các loại ung thư và các mô hình địa lý làm nổi bật nhu cầu về giám sát dịch tễ học phù hợp với từng khu vực.
Về mặt thực tiễn, bài tổng quan tự sự của chúng tôi đề xuất: (i) sàng lọc phù hợp với từng khu vực trong bối cảnh lưu hành địa phương (ví dụ: sàng lọc tiểu máu dựa trên nước tiểu kết hợp với siêu âm ở những nơi S. aematobium đang lưu hành); (ii) Tích hợp việc kiểm soát chống KST với các chương trình phòng chống ung thư; và (iii) Phát triển các chỉ điểm sinh học (thành phần exosome, đặc điểm biểu sinh) để xác định những cá thể nhiễm trùng mãn tính có nguy cơ cao. Những bước đi này có thể chuyển đổi các hiểu biết về cơ chế thành sự giảm thiểu có thể đo lường được đối với gánh nặng ung thư liên quan đến ký sinh trùng.
Tài liệu tham khảo
1. Van Tong H, Brindley PJ, Meyer CG, Velavan TPParasite Infection, Carcinogenesis and Human Malignancy.EBioMedicine. 2017 Feb;15:12-23.
2. Machicado C, Marcos LA. Carcinogenesis associated with parasites other than Schistosoma, Opisthorchis and Clonorchis: A systematic review.Int J Cancer. 2016 Jun 15;138(12):2915-21.
3. Callejas BE, Martínez-Saucedo D, Terrazas LI. Parasites as negative regulators of cancer.Biosci Rep. 2018 Oct 22;38(5):BSR20180935.
4. Mackey SL, Wagner KF. Dermatologic manifestations of parasitic diseases.Infect Dis Clin North Am. 1994 Sep;8(3):713-43.PMID: 7814842Review.
5. Barrett J, Warrell CE, Macpherson L, Watson J, Lowe P, Armstrong M, Whitty CJM.The changing aetiology of eosinophilia in migrants and returning travellers in the Hospital for Tropical Diseases, London 2002-2015: An observational study.J Infect. 2017 Oct;75(4):301-308.
6. Reis CSM, Reis JGC, de Vasconcellos Carvalhaes de Oliveira R, Valete CM, Conceição-SilvaComparative Analysis of Oral and Oropharyngeal Mucosal Lesions of American Tegumentary Leishmaniasis and Other Infectious Granulomatous Diseases and Squamous Cell Carcinoma.Pathogens. 2026 Jan 17;15(1):101.
7. Ma R, Li N, Chen C, Lan J, Guo H, Zhang W. Prevalence trend and burden of foodborne trematodiasis in China from 1990 to 2021 and its predictions until 2030: a comparative study with Japan and South Korea.Front Public Health. 2025 Feb 24;13:1504218.
8. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F (2021) Global Cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and Mortality Worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 71(3):209–249.
9. WHO (2015) Cancer Fact Sheet No. 297 (Feb). https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer
10. IARC (2012) Biological agents. Volume 100 B. A review of human carcinogens. IARC Monogr Eval Carcinog. Risks Hum. 100 (Pt B), 1–441.
11. Bouvard V, Baan R, Straif K, Grosse Y, Secretan B, El GF et al (2009) A review of human carcinogens–part B: biological agents. Lancet Oncol 10(4):321–322.
12. Molyneux EM, Rochford R, Griffin B, Newton R, Jackson G, Menon G, Harrison CJ, Israels T, Bailey S (2012) Burkitt’s lymphoma. Lancet. 31;379(9822):1234-44.
13. Marta Pawłowska, Dorian Jarek, Jan Milanowski, Karolina Szewczyk-Golec. Parasitic infections and carcinogenesis: Molecular mechanisms, Immune modulation, and emerging therapeutic strategies. Oncol Res. 2026 Jan 19;34(2):8.
14. Feng M, Cheng X. Parasite-Associated Cancers (Blood Flukes/Liver Flukes). Adv Exp Med Biol. 2017;1018:193-205.
15. Machicado C, Marcos LA. Carcinogenesis associated with parasites other than Schistosoma, Opisthorchis and Clonorchis: A systematic review. Int J Cancer. 2016 Jun 15;138(12):2915-21.
16. Paluch M, Cudzik M, Kędra A, Olszyna M, Dziura A, Jaskulska P, Król G, Kondziołka W.Can flukes cause cancer? Insight into molecular links between parasites and carcinogenesis.. Mol Biochem Parasitol. 2025 Dec;264:111707.
17. Callejas BE, Martínez-Saucedo D, Terrazas LI. Parasites as negative regulators of cancer.Biosci Rep. 2018 Oct 22;38(5):BSR20180935.
18. Wei XY, Feng HJ, Zhu YY, Guo SJ, Wang H, Li M, Mei Q. The immune microenvironment of pathogen-associated cancers and current clinical therapeutics.Mol Cancer. 2025 2;24(1):232.
19. Adebayo A. S., Survayanshi M., Bhute S., Agunloye A. M., Isokpehi R. D., Anumudu A. S., et al. (2017). The microbiome in urogenital schistosomiasis and induced bladder pathologies. PloS Negl. Trop. Dis. 11, e0006067.
20. Aires A. L., Alburquerque M. C. P. A., Silva R. A., Schirato G. V., de Pontes Filho N. T., de Araújo S. B., et al. (2012). Immunohistopathological changes in murine schistosomiasis mansoni under the influence of N-acetyl-L-cysteine. Parasitol. Res. 111, 1569–1578.
21. Allam G. (2009). Immunomodulatory effects of curcumin treatment on murine schistosomiasis mansoni. Immunobiology 214, 712–727.
22. Alsallaq R. A., Gurarie D., Ndeffo Mbah M., Galvani A., King C. (2017). Quantitative assessment of the impact of partially protective anti-schistosomiasis vaccines. PloS Negl. Trop. Dis. 11 (4), e0005544.
23. Alven S., Aderibigbe B. (2019). Combination therapy strategies for the treatment of malaria. Molecules 24 (19), 3601. 10.3390
24. Arunsan P., Ittiprasert W., Smout M. J., Cochran C. J., Mann V. H., Chaiyadet S., et al. (2019). Programmed knockout mutation of liver fluke granulin attenuates virulence of infection-induced hepatobiliary morbidity. Elife 8, e41463.
25. Bernardo C., Santos J., Costa C., Tavares A., Amaro T., Marques I., et al. (2020). Estrogen receptors in urogenital schistosomiasis and bladder cancer: estrogen receptor alpha-mediated cell proliferation. Urol. Oncol. 38, 738.e23–738.e35.
26. Blattner W. A. (1999). Human retroviruses: their role in cancer. Proc. Assoc. Am. Physicians 111 (6), 563–572.
27. Botelho M. C., Vale N., Gouveia M. J., Rinaldi G., Santos J., Santos L. L., et al. (2013). Tumour-like phenotypes in urothelial cells after exposure to antigens from eggs of Schistosoma haematobium: An oestrogen–DNA adducts mediated pathway? Int. J. Parasitol. 43, 17–26.
28. Brindley P. J., Correia da Costa J. M., Sripa B. (2015). Why does infection with some helminths cause cancer? Trends Cancer 1, 174–182.
29. Brindley P. J., Loukas A. (2017). Helminth infection-induced malignancy. PloS Pathog. 13 (7), e1006393.
30. Brücher B. L. D. M., Jamall I. S. (2014). Epistemology of the origin of cancer: a new paradigm. BMC Cancer 14, 331.
31. Bruun B., Aagaard-Hansen J. (2008). The social context of schistosomiasis and its control: an introduction and annotated bibliography (Geneva: World Health Organization).
32. Caffrey C. R. (2007). Chemotherapy of schistosomiasis: present and future. Curr. Opin. Chem. Biol. 11, 433–439.
33. Cavalieri E., Stack D. E., Devanesan P. D., Todorovic R., Dwivedy I., Higginbotham S., et al. (1994). Molecular origin of cancer: catechol estrogen-3,4-quinones as endogenous tumor initiators. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94, 10937–10942.
34. Cavalieri E., Chakravatti D., Guttenplan J., Hart E., Ingle J., Jankowiak R., et al. (2006). Catechol estrogen quinones as initiators of breast and other human cancers: implications for biomarkers of susceptibility and cancer prevention. Biochim. Biophys. Acta 1766, 63–78.
35. Cavalieri E. L., Rogan E. G. (2011). Unbalanced metabolism of endogenous estrogens in the etiology and prevention of human cancer. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 125, 169–180.
36. Chaiyadet S., Sotillo J., Krueajampa W., Thongsen S., Brindley P. J., Sripa B., et al. (2019). Vaccination of hamster with Opisthorchis viverrine extracellular vesicles and vesicle-derived recombinant tetraspanins induces antibodies that block vesicle uptake by cholangiocytes and reduce parasite burden after challenge infection. PloS Negl. Trop. Dis. 13, e0007450.
37. Charoensuk L., Pinlaor P., Prakobwong S., Hiraku Y., Laothong U., Ruangjirachuporn W., et al. (2011). Curcumin induces a nuclear factor-erythroid 2-related factor 2-driven response against oxidative and nitrative stress after praziquantel treatment in liver fluke-infected hamsters. Int. J. Parasitol. 41, 615–626.
38. Chen S.-H., Lahav G. (2016). Two is better than one: toward a rational design of combinatorial therapy. Curr. Opin. Struct. Biol. 41, 145–150.
39. Cioli D., Pica-Mattocia L. (2003). Praziquantel. Parasitol. Res. 90 (Supp 1), S3–S9.
40. Clavel J. (2007). Progress in the epidemiological understanding of gene-environment interactions in major diseases: cancer. C. R. Biol. 330, 306–317.
41. Correia da Costa J. M., Vale N., Gouveia M. J., Botelho M. C., Sripa B., Santos L. L., et al. (2014). Schistosome and liver fluke derived catechol-estrogens and helminth associated cancers. Front. Genet. 5, 444.
42. Córtes A., Clare S., Costain A., Almeida A., McCarthy C., Harcourt K., et al. (2020). Baseline gut microbiota composition is associated with Schistosoma mansoni infection burden in rodent models. Front. Immunol. 11, 593838.
43. Crellen T., Walker M., Lamberton P. H., Kabatereine N. B., Tukahebwa E. M., Cotton J. A., et al. (2016). Reduced Efficacy of Praziquantel Against Schistosoma mansoni Is Associated With Multiple Rounds of Mass Drug Administration. Clin. Infect. Dis. 63 (9), 1151–1159.
44. Dastpeyman M., Bansal P. S., Wilson D., Sotillo J., Brindley P. J., Loukas A., et al. (2018). Structural Variants of a Liver Fluke Derived Granulin Peptide Potently Stimulate Wound Healing. J. Med. Chem. 61 (19), 8746–8753.
45. Douiev L., Soiferman D., Alban C., Saada A. (2017). The effects of ascorbate, N-acetylcysteine, and resveratrol on fibroblasts from patients with mitochondrial disorders. J. Clin. Med. 6, 1.
46. El-Beshishi S. M., Taman A., El-Malky M., Azab M. S., El-Hawary A. K., El-Tantawy D. A. (2013). First insight into the effect of single oral dose therapy with artemsinin-naphthoquine phosphate combination in a mouse model of Schistosoma mansoni infection. Int. J. Parasitol. 43, 521–530.
47. Fallon P. G. (1998). Schistosome resistance to praziquantel. Drug Resist. Updat. 1 (4), 236–241.
48. Farkona S., Diamandis E. P., Blasutig I. M. (2016). Cancer immunotherapy: the beginning of the end of cancer? BMC Med. 14, 73.
49. Fedorova O. S., Fedotova M. M., Zvonareva O. I., Mazeina S. V., Kovshirina Y. V., Sokolova T. S., et al. (2020). Opisthorchis felineus infection, risks, and morbidity in rural Western Siberia, Russian Federation. PloS Negl. Trop. Dis. 14 (6), e0008421.
50. Fenwick A., Savioli L., Engles D., Robert Bergquist N., Todd M. H. (2003). Drugs for the control of parasitic diseases: current status and development in schistosomiasis. Trends Parasitol. 19, 509–515.
51. Formenti F., Cortés A., Brindley P. J., Cantacessi C., Rinaldi G. (2020). A bug’s life: delving into the challenges of helminth microbiome studies. PloS Negl. Trop. Dis. 14, e0008446.
52. Fu C.-L., Odegaard J. I., Herbert D. R., Hsieh M. H. (2012). A Novel Mouse Model of Schistosoma haematobium Egg-Induced Immunopathology. PloS Pathog. 8, e1002605.
53. Gharib B., Abdallahi O. M. S., Dessein H., De Reggie M. (1999). Development of eosinophil peroxidase activity and concomitant alteration of the antioxidant defenses on the liver of mice infected with Schistosoma mansoni . J. Hepatol. 30, 594–602.
54. Gouveia M. J., Santos J., Brindley P. J., Rinaldi G., Lopes C., Santos L. L., et al. (2015). Estrogen-like metabolites and DNA-adducts in urogenital schistosomiasis-associated bladder cancer. Cancer Lett. 359, 226–232.
55. Gouveia M. J., Pakharukova M. Y., Laha T., Sripa B., Maksimova G. A., Rinaldi G., et al. (2017). Infection with Opisthorchis felineus induces intraepithelial neoplasia of the biliary tract in a rodent model. Carcinogenesis 38, 929–937.
56. Gouveia M. J., Brindley P. J., Gärtner F., Correia da Costa J. M., Vale N. (2018). Drug repurposing for schistosomiasis: combinations of drugs or biomolecules. Pharmaceuticals 11, 15.
57. Gouveia M. J., Brindley P. J., Azevedo C., Gärtner F., da Costa J. M. C., Vale N. (2019. a). The antioxidants resveratrol and N-acetylcysteine enhance anthelmintic activity of praziquantel and artesunate against Schistosoma mansoni . Parasite Vect. 12, 309.
58. Gouveia M. J., Nogueira V., Araújo B., Gärtner F., Vale N. (2019. b). Inhibition of the formation in vitro of putatively carcinogenic metabolites derived from S. haematobium and O. viverrini by combination of drugs with antioxidants. Molecules 24, 3842.
59. Gray D. J., McManus D. P., Li Y. S., Williams G. M., Bergquist R., Ross A. G. (2010). Schistosomiasis elimination: lessons from the past guide the future. Lancet Infect. Dis. 10, 733–736.
60. Herati R. S., Wherry E. J. (2018). What is the predictive value of animal models for vaccine efficacy in humans? Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 10 (4), s031583.
61. Humpfrey R. W., Brockway-Lunard L. M., Bonk D. T., Dohoney K. M., Doroshow J. H., Meech S. J., et al. (2011). Opportunities and challenges in the development of experimental drug combinations for cancer. J. Nat. Cancer Inst. 103, 1222–1226.
62. International Agency for Research On Cancer (2012). A Review of Human Carcinogens. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans Vol. Vol. 100B (Lyon, France: World Health Organization/International Agency For Research On Cancer; ), 1–441.
63. Ismail M., Metwally A., Farghaly A., Bruce J., Tao L. F., Bennett J. L. (1996). Characterization of isolates of Schistosoma mansoni from Egyptian villagers that tolerate high doses of praziquantel. Am. J. Trop. Med. Hyg. 55, 214–218.
64. Jenkins T. P., Peachey L. E., Ajami N. J., MacDonald A. S., Hsieh M. H., Brindley P. J., et al. (2018). Schistosoma mansoni infection is associated with quantitative and qualitative modifications of the mammalian intestinal microbiota. Sci. Rep. 8, 12072.
65. Ji J., Sundquist K., Sundquist J. (2012). A Population-Based Study of Hepatitis D Virus as Potential Risk Factor for Hepatocellular Carcinoma. J. Nat. Cancer Inst. 104, 790–792.
66. Jusakul A., Kongpetch S., Teh B. T. (2015). Genetics of Opisthorchis viverrini-related cholangiocarcinoma. Curr. Opin. Gastroenterol. 31, 258–263.
67. Jusakul A., Cutcutache I., Yong C. H., Lim J. Q., Huang M. N., Padmanabhan N., et al. (2017). Whole-Genome and Epigenomic Landscapes of Etiologically Distinct Subtypes of Cholangiocarcinoma. Cancer Discovery 7 (10), 1116–1135.
68. Kamel R. O. A., El-Shinnawy N. A. (2015). Immunomodulatory effect of garlic oil extract on Schistosoma mansoni infected mice. Asian Pac. J. Trop. Med. 8, 999–1005.
69. Keiser J., N’Guessan N. A., Adoubryn K. D., Silué K. D., Vounatsou P., Hatz C., et al. (2010). Efficacy and safety of mefloquine, artesunate, mefloquine artesunate and praziquantel against Schistosoma haematobium: Randomized, exploratory open-label trial. Clin. Infect. Dis. 50, 1205–1213.
70. Keiser J., Silué K. D., Adiossan L. K., N’Guessan N. A., Monsan N., Utzinger J., et al. (2014). Praziquantel, mefloquine-praziquantel, and mefloquine-artesunate-praziquantel against Schistosoma haematobium. A randomized, exploratory, open-label trial. PLoS Negl. Trop. Dis. 8, e2975.
71. Kerantzas C. A., Jacobs W. R., Jr (2017). Origins of combination therapy for tuberculosis: lessons for the future antimicrobial development and application. mBio 8, e01586–e01516.
72. Kura K., Truscott J. E., Toor J., Anderson R. M. (2019). Modelling the impact of a Schistosoma mansoni vaccine and mass drug administration to achieve morbidity control and transmission elimination. PloS Negl. Trop. Dis. 13 (6), e0007349.
73. Maizels R. M., Bundy D. A., Selkirk M. E., Smith D. F., Anderson R. M. (1993). Immunological modulation and evasion by helminth parasites in human populations. Nature 365, 797–805.
74. McManus D. P. (2020). Recent progress in the development of liver fluke and blood fluke vaccines. Vaccines 8, 553. 10.3390/vaccines
75. Melman S. D., Steinauer M. L., Cunningham C., Kubtko L. S., Mwangi I. N., Wynn N. B., et al. (2009). Reduced Susceptibility to Praziquantel among Naturally Occurring Kenyan Isolates of Schistosoma mansoni . PloS Negl. Trop. Dis. 3, e504.
76. Mentis A.-F. A., Boziki M., Grigoriadis N., Papavassiliou A. G. (2019). Helicobacter pylori infection and gastric cancer biology: a tempering a double-edged sword. Cell Mol. Life Sci. 76, 2477–2486.
77. Miller E. C., Miller J. A. (1981). Searches for ultimate chemical carcinogens and their reactions with cellular macromolecules. Cancer 47, 2327–2345.
78. Minamoto T., Mai M., Ronai Z. (1999). Environmental factor as regulators and effetors of multistep carcinogenesis. Carcinogenesis 20, 519–527.
79. Mokhtari R. B., Homayouni T. S., Baluch N., Morgatskaya E., Kumar S., Das B., et al. (2017). Combination therapy in combating cancer. Oncotarget 8 (23), 38022–38043.
80. Nacif-Pimenta R., Orfanó A. S., Mosley I. A., Karinshak S. E., Ishida K., Mann V. H., et al. (2019). Differential responses of epithelial cells from urinary and biliary tract to eggs of Schistosoma haematobium and S . mansoni Sci. Rep. 9, 10731.
81. Naran K., Nundalall T., Chetty S., Barth S. (2018). Principles of immunotherapy: implications for treatment strategies in cancer and infectious diseases. Front. Microbiol. 9, 3158.
82. Pakharukova M. Y., Correia da Costa J. M., Mordvinov V. A. (2019). The liver fluke Opisthorchis felineus as a group III or group I. 4Open 2, 23–33.
83. Parker M., Allen T., Hastings J. (2008). Resisting control of neglected tropical diseases: dilemmas in the mass treatment of schistosomiasis and soil-transmitted helminths in north-west Uganda. J. Biosoc Sci. 40, 161–181.
84. Parkin D. M. (2006). The Global Health Burden of Infection-Associated Cancers in the Year 2002. Int. J. Cancer 118 (12), 3030–3044.
85. Phung L. T., Chaiyadet S., Hongsrichan N., Sotillo J., Dieu H. D. T., Tran C. Q., et al. (2019). Recombinant Opisthorchis viverrini tetraspanin expressed in Pichia pastoris as a potential vaccine candidate for opisthorchiasis. Parasitol. Res. 118, 3419–3427.
86. Pica-Mattocia L., Cioli D. (2004). Sex- and stage-related sensitivity of Schistosoma mansoni to in vivo and in vitro praziquantel treatment. Int. J. Parasitol. 29, 527–533.
87. Pugh R. N., Teesdale C. H. (1983). Synergy of concurrent low dose of oxamniquine and praziquantel in schistosomiasis. Br. Med. J. 287, 877–878.
88. Riveau G., Deplanque D., Remoué F., Schacht A. M., Vodougnon H., Capron M., et al. (2012). Safety and immunogenicity of rSh28GST antigen in humans: Phase 1 randomized clinical study of a vaccine candidate against urinary schistosomiasis. PloS Negl. Trop. Dis. 6, e1704.
89. Riveau G., Schacht A. M., Dompnier J. P., Deplanque D., Seck M., Waucquier N., et al. (2018). Safety and eficacy of the rSh28GST urinary schistosomiasis vaccine: A phase 3 randomized, controlled trial in Senegalese children. PloS Negl. Trop. Dis. 12, e0006968.
90. Santos J., Fernandes E., Ferreira J. A., Lima L., Tavares A., Peixoto A., et al. (2015). P53 and cancer-associated sialylated glycans are surrogate markers of cancerization of the bladder cancer associated with Schistosoma haematobium infection. PloS Negl. Trop. Dis. 8, e3329.
91. Saso L., Firuzi O. (2014). Pharmacological applications of antioxidants: lights and shadows. Curr. Drug Targets 15, 1177–1199.
92. Seif el-Din S. H., Al-Hroob A. M., Ebeid F. A. (2011). Schistosoma mansoni: N-acetylcysteine downregulates oxidative stress and enhances the antischistosomal activity of artemether in mice. Exp. Parasitol. 128, 230–235.
93. Sheir S. K., Maghraby A. M., Mohamed A. H., Osman G. Y., Al-Qormuti S. A. (2015). Immunomodulatory and ameliorative role of Nigella sativa oil on Schistosoma mansoni infected mice. Can. J. Pure Appl. Sci. 9, 3345–3355.
94. Singer B. H., Castro M. C. (2007). Bridges to sustainable tropical health. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104, 16038–16043.
95. Smout M. J., Sotillo J., Laha T., Papatpremsiri A., Rinaldi G., Pimenta R. N., et al. (2015). Carcinogenic Parasite Secretes Growth Factor That Accelerates Wound Healing and Potentially Promotes Neoplasia. PloS Pathog. 11 (10), e1005209.
96. Soliman M. F. M., El-Shenawy N. S., El Arabi S. E. (2008). Schistosoma mansoni: melatonin enhances efficacy of cercarial and soluble worm antigens in the induction of protective immunity against infection in the hamster. Exp. Parasitol. 119, 291–295.
97. Spiegel J. M., Dharamsi S., Wasan K. M., Yassi A., Singer B., Hotez P. J., et al. (2010). Which new approaches to tackling neglected tropical diseases show promise? PloS Med. 7, e100255.
98. Sripa B., Kaewkes S., Sithithaworn P., Mairiang E., Laha T., Smout M., et al. (2007). Liver fluke induces cholangiocarcinoma. PloS Med. 4 (7), e201.
99. Sripa B., Tangkawattana S., Brindley P. J. (2018). Update on Pathogenesis of Opisthorchiasis and Cholangiocarcinoma. Adv. Parasitol. 102, 97–113.
100. Siriraj P., Boonmars T., Aukkanimart R., Songsri J., Sripan P., Ratanasuwan P., et al. (2016). A combination of liver fluke infection and traditional northeastern Thai foods associated with cholangiocarcinoma development. Parasitol. Res. 115, 3843–3852.
101. Tangkawattana S., Sripa B. (2018). Integrative EcoHealth/One Health Approach for Sustainable Liver Fluke Control: The Lawa Model. Adv. Parasitol. 102, 115–139.
102. Utzinger J., Berquist R., Xiao S. H., Singer B. H., Tanner M. (2003). Sustainable schistosomiasis control—the way forward. Lancet 362, 1932–1934.
103. Utzinger J., Zhou X. N., Chen M. G., Bergquist R. (2005). Conquering schistosomiasis in China: the long march. Acta Tropica 96, 69–96.
104. Utzinger J., Raso G., Brooker S., de Savigny D., Tanner M., Ornbjerg N., et al. (2009). Schistosomiasis and neglected tropical diseases: towards integrated and sustainable control and a word of caution. Parasitology 136, 1869–1874.
105. Utzinger J., N’Goran E. K., Caffrey C. R., Keiser J. (2011). From innovation to application: Social–ecological context, diagnostics, drugs and integrated control of schistosomiasis. Acta Tropica 120, S121–S137.
106. Utzinger J., Keiser J. (2004). Schistosomiasis and soil transmitted helminthiasis: common drugs for treatment and control. Expert Opin. Pharmacother. 5 (2), 263–285.
107. Vale N., Gouveia M. J., Botelho M., Sripa B., Suttiprapa S., Rinaldi G., et al. (2013). Carcinogenic liver fluke Opisthorchis viverrini oxysterols detected by LC-MS/MS survey of soluble fraction parasite extract. Parasitol. Int. 62, 535–542.
108. Vale N., Gouveia M. J., Rinaldi G., Santos J., Santos L. L., Brindley P. J., et al. (2017). The role of estradiol metabolism in urogenital schistosomiasis-induced bladder cancer. Tumor Biol. 39, 1010428317692247.
109. Vennervald B. J., Polman K. (2009). Helminths and malignancy. Parasite Immunol. 31, 686–696.
110. Wang J., Cao W., Shan C., Zhang M., Li G. F., Ding D. B., et al. (2004). Naphtoquine phosphate and its combination with artemisinine. Acta Trop. 89, 375–381.
111. Wang L., Utzinger J., Zhou X. N. (2008). Schistosomiasis control: experiences and lessons from China. Lancet 372, 1793–1795.
112. Wang L. D., Chen H. G., Guo J. G., Zeng X. J., Hong X. L., Xiong X. H., et al. (2009). A strategy to control transmission of Schistosoma japonicum in China. N. Engl. J. Med. 360, 121–128.
113. Wonchalee N., Boonmars T., Laummaunwai P., Aromdee C., Hahnvajanawong C., Wu Z., et al. (2013). A combination of praziquantel and the traditional medicinal plant Thunbergia laurifolia on Opisthorchis viverrini infection and cholangiocarcinoma in a hamster model. Parasitol. Res. 112, 4211–4219.
114. Wu C., Du X., Tang L., Wu J., Zhao W., Guo X., et al. (2020). Schistosoma japonicum SjE16.7 Protein promotes tumor development via the receptor for advanced glycation end products (RAGE). Front. Immunol. 11, 1767.
115. Yamagiwa K., Ishikawa K. (1917). Experimental study of the pathogenesis of carcinoma. J. Cancer Res. 3, 1. 10.3322/canjclin.
116. Yi Z., Yuan Z. (2017). Hepatitis C Virus-Associated Cancers. Adv. Exp. Med. Biol. 1018, 129–146.
TS.BS. Huỳnh Hồng Quang & CN. Nguyễn Thái Hoàng
Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn