Home TRANG CHỦ Thứ 6, ngày 22/11/2019
    Hỏi đáp   Diễn đàn   Sơ đồ site     Liên hệ     English
IMPE-QN
Web Sites & Commerce Giới thiệu
Web Sites & Commerce Tin tức - Sự kiện
Web Sites & Commerce Hoạt động hợp tác
Web Sites & Commerce Hoạt động đào tạo
Web Sites & Commerce Chuyên đề
Web Sites & Commerce Tư vấn sức khỏe
Web Sites & Commerce Tạp chí-Ấn phẩm
Web Sites & Commerce Thư viện điện tử
Web Sites & Commerce Hoạt động Đảng & Đoàn thể
Finance & Retail Bạn trẻ
Nhịp sống trẻ
Công nghệ số
Web Sites & Commerce Văn bản pháp quy
Số liệu thống kê
Web Sites & Commerce An toàn thực phẩm & hóa chất
Web Sites & Commerce Thầy thuốc và Danh nhân
Web Sites & Commerce Ngành Y-Vinh dự và trách nhiệm
Web Sites & Commerce Trung tâm dịch vụ
Web Sites & Commerce Góc thư giản

Tìm kiếm

Đăng nhập
Tên truy cập
Mật khẩu

WEBLINKS
Website liên kết khác
 
 
Số lượt truy cập:
3 9 2 9 3 3 0 1
Số người đang truy cập
1 0 9
 Bạn trẻ
Phần 2: Công nghệ nano đã và đang được ứng dụng trong y học

Các phương pháp sản xuất thuốc theo công nghệ nano

Công nghệ nano đang thu hút sự quan tâm của các nhà nghiên cứu trên toàn thế giới, đặc biệt là các ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm. Không thể phủ nhận những lợi ích và triển vọng mà công nghệ này mang lại trong thiết kế, nghiên cứu phát triển và sản xuất thuốc.

Tại Việt Nam, trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu ứng dụng công nghệ nano trong điều chế dược phẩm đã được công bố ngày càng nhiều. Dưới đây là một số phương pháp điều chế thuốc nano thường được thực hiện và có tiềm năng ứng dụng trong điều kiện thí nghiệm tại Việt Nam.
 

Phương pháp kết tập

Kết tập (agglomeration) hay còn gọi là kỹ thuật từ dưới lên (bottom-up), đi từ kích thước nhỏ đến kích thước lớn là quá trình liên kết các phần tử kích thước nhỏ (ion, nguyên tử, phân tử hoặc tiểu phân nhỏ) thành các tiểu phân kích thước lớn hơn trong môi trường phân tán nhờ các liên kết hóa lý. Phương pháp kết tập có các kỹ thuật thường sử dụng như khuếch tán dung môi, nhũ hoá bay hơi dung môi, sử dụng CO2 lỏng siêu tới hạn.


Hình 20. Vận hành quy trình sản xuất nanocurcumin.

Khuếch tán dung môi: Kỹ thuật khuếch tán dung môi tạo nên thuốc nano nhờ thay đổi bản chất của môi trường phân tán. Phương pháp dễ dàng thực hiện, không cần sử dụng nguồn năng lượng cao, nhưng hạn chế của phương pháp là sử dụng các dung môi hữu cơ và việc loại bỏ hoàn toàn các dung môi hữu cơ cũng gây cản trở cho việc nâng cỡ lô trên quy mô sản xuất.

Nhũ hóa bay hơi dung môi: Sử dụng quá trình nhũ hóa tạo nhũ tương, sau đó bốc hơi pha dung môi hữu cơ tạo hệ tiểu phân nano. Phương pháp đơn giản, không cần sử dụng nguồn năng lượng cao, tuy nhiên hạn chế của phương pháp là sử dụng các dung môi hữu cơ độc hại đối với môi trường và con người, việc loại bỏ hoàn toàn các dung môi hữu cơ cũng gây cản trở cho việc nâng cỡ lô trên quy mô sản xuất.

Kỹ thuật sử dụng CO2 lỏng siêu tới hạn: Kỹ thuật kháng dung môi siêu tới hạn (supercritical antisolvent-SAS): Dùng dung môi có thể hỗn hòa với CO2 lỏng siêu tới hạn để hòa tan các thành phần. Do không tan trong CO2 lỏng siêu tới hạn nên khi CO2 lỏng siêu tới hạn ly trích vào dung môi khiến chất tan lập tức kết tập hình thành tiểu phân nano. Kỹ thuật khuếch trương nhanh từ dung dịch siêu tới hạn (rapid expansion from supercritical solutions-RESS), các thành phần được hòa tan vào CO2 lỏng siêu tới hạn, sau đó, hỗn hợp đi vào vùng có áp suất thấp hơn. Sự thay đổi áp suất đột ngột làm giảm khả năng hòa tan các thành phần trong CO2 và lập tức bị kết tập tạo hệ tiểu phân nano. Phương pháp hạn chế được việc sử dụng các dung môi hữu cơ nhưng để thực hiện được cần có thiết bị tạo CO2 lỏng siêu tới hạn.

Ngoài các kỹ thuật kết tập trên, hệ tiểu phân nano còn được tạo thành từ các kỹ thuật kết tập khác: Kỹ thuật tạo hệ tiểu phân từ phản ứng hóa học, từ quá trình polymer hóa, gel hóa, kỹ thuật tạo phức hợp nano nhờ tương tác tĩnh điện học, kỹ thuật tạo hệ tiểu phân nhờ sự thay đổi các điều kiện vật lý như thay đổi nhiệt độ, áp suất, dung môi, pH.

Phương pháp phân tán

Phân tán (dispersion) còn gọi là kỹ thuật từ trên xuống (top-down) đi từ kích thước lớn đến kích thước nhỏ, là quá trình chia nhỏ các tiểu phân kích thước lớn thành tiểu phân kích thước nhỏ hơn trong môi trường phân tán. Phương pháp này có các kỹ thuật thường sử dụng như khuấy tốc độ cao, đồng nhất hoá dưới áp suất cao, đùn ép, nghiền bi.

Khuấy tốc độ cao (rotor-stator): Kỹ thuật thường sử dụng nhất để tạo thuốc nano nhờ thiết bị khuấy rotor-stator với tốc độ cao từ 10.000-24.000 vòng/phút. Kỹ thuật đơn giản, dễ thực hiện và hiện nay đã có thiết bị nâng cỡ lô trên quy mô 50kg.

Đồng nhất hóa dưới áp suất cao: Sử dụng thiết bị đồng nhất hóa dưới áp suất cao, hệ phân tán thô khi đi qua buồng tạo áp suất cao, các tiểu phân trương phồng va chạm sẽ vỡ ra tạo nên hệ tiểu phân nano.

Kỹ thuật đơn giản, dễ thực hiện tạo hệ tiểu phân nano đồng nhất, dễ dàng nâng cỡ lô trên quy mô sản xuất và hiện nay đã có thiết bị nâng cỡ lô trên quy mô 2.000 lít/giờ. Tuy nhiên, hệ thống thiết bị tạo áp suất cao khá đắt tiền.


Hình 21. Ứng dụng công nghệ nano trong y học

Đùn ép: Kỹ thuật chia nhỏ tiểu phân thô khi nén qua hệ thống màng lọc theo kiểu lọc tuyến tính tạo thuốc nano. Kỹ thuật đơn giản, dễ dàng đạt được sự đồng nhất về kích thước và dãy phân bố kích cỡ tiểu phân nano, nhưng khó khăn khi nâng cỡ lô trên quy mô sản xuất lớn do kỹ thuật lọc theo kiểu tuyến tính khá phức tạp.

Nghiền bi: Pha phân tán, môi trường phân tán, chất ổn định và khoảng 40% bi được cho vào thùng quay. Quay thùng theo một chiều, trong quá trình chuyển động, các thành phần trộn lẫn vào nhau kết hợp tạo hệ tiểu phân. Khi chuyển động quay của thùng, dưới tác động của lực ma sát và sự va đập lên nhau giữa các thành phần với bi làm giảm kích thước tiểu phân giúp hình thành hệ tiểu phân nano.

Kỹ thuật đơn giản, dễ dàng nâng cỡ lô trên quy mô sản xuất lớn. Tuy nhiên, kích thước hệ tiểu phân nano khó đạt được sự đồng nhất về dãy phân bố kích cỡ. Ngoài các kỹ thuật thường gặp trên, một số công nghệ cũng được nghiên cứu sản xuất thuốc nano như kỹ thuật siêu âm, chiếu xạ, hồ quang điện, vi hóa lỏng…

Kết hợp kết tập và phân tán

Trong thực tế, điều chế hệ tiểu phân nano thường kết hợp giữa kỹ thuật kết tập và phân tán. Kết tập tạo hệ tiểu phân thô, sau đó phân tán giảm kích thước để thu được hệ tiểu phân nano. Chẳng hạn, điều chế hệ tiểu phân liposome bằng kỹ thuật tạo lớp màng phim lipid kép rồi hydrat hóa tạo hệ liposome MLV hoặc LUV kích thước ở hàng micromet. Để giảm kích thước xuống hàng nanomet, sử dụng các kỹ thuật phân tán như siêu âm, đùn ép, đồng nhất hóa.

Kỹ thuật làm khô thu tiểu phân nano

Sau khi điều chế hệ phân tán nano, làm khô hệ tiểu phân nano giúp tăng độ bền hóa lý của thuốc nano do hạn chế ảnh hưởng của các tác động môi trường bảo quản, tránh nguy cơ nhiễm khuẩn và thuận tiện cho quá trình vận chuyển.

Kỹ thuật đông khô và phun sấy là hai kỹ thuật hiện đại được sử dụng để làm khô các sản phẩm thuốc nano. Kỹ thuật phun sấy tiết kiệm chi phí hơn so với đông khô nhưng cần dùng thành phần pha phân tán có nhiệt độ tan chảy trên 70oC và sản phẩm thu được có thể bị kết tụ hoặc tan chảy.

Chính vì thế, kỹ thuật đông khô được sử dụng rộng rãi hơn khi nghiên cứu sản xuất thuốc nano. Đông khô là quá trình loại nước ra khỏi vật liệu ở điều kiện đông lạnh nhờ thay đổi tiến trình nhiệt độ và áp suất để nước từ trạng thái rắn chuyển trực tiếp sang trạng thái hơi (thăng hoa).

Tóm lại, có rất nhiều công nghệ sản xuất thuốc nano, tuỳ vào điều kiện cụ thể, sản phẩm cụ thể mà nhà sản xuất lựa chọn phương pháp sản xuất phù hợp.

Công nghệ nano: Hướng mới trong điều trị đái tháo đường

Những năm gần đây đã có nhiều ứng dụng nano trong y học và trong tương lai gần, công nghệ nano sẽ là những bước tiến đột phá trong y khoa sẽ mang lại lợi ích lớn cho người bệnh trong đó có bệnh nhân đái tháo đường.

Xét nghiệm theo dõi bệnh đái tháo đường

Công nghệ nano đã giúp các nhà khoa học chế tạo ra các máy xét nghiệm siêu nhỏ nhưng có khả năng đo lượng insulin liên tục trong máu mà trước kia muốn đo nồng độ insulin liên tục người ta phải lấy máu để xét nghiệm. Thay vì lấy máu xét nghiệm, máy xét nghiệm insulin nano sử dụng các điện cực nano các-bon để đo lượng insulin trong máu theo thời gian thực. Đo lượng insulin và lượng đường trong máu nhằm đánh giá khả năng sản xuất insulin của cơ thể và tình trạng đường trong máu.

Các hạt cảm biến đo lượng đường trong máu được tiêm dưới da, khi có sự biến đổi nồng độ glucose thì các cảm biến kết hợp với phân tử huỳnh quang sẽ tạo ra ánh sáng. Dựa vào màu sắc ánh sáng người ta có thể biết được nồng độ glucose. Công nghệ này trong tương lai cũng cho phép theo dõi nhiệt độ, mạch, huyết áp của cơ thể. Một con chíp sẽ kết nối với điện thoại hoặc trung tâm theo dõi sức khỏe để có thể cảnh báo những bất thường cho người bệnh đái tháo đường.


Hình 22. Ứng dụng công nghệ nano vào trong bệnh đái tháo đường

Điều trị bệnh…

Đối với insulin: Do insulin không có dạng uống nên người mắc bệnh đái tháo đường phải điều trị bằng insulin đang gặp rất nhiều phiền toái do hàng ngày phải tiêm một đến nhiều lần gây đau, loạn dưỡng cơ, bảo quản phức tạp nhất là đi xa. Công nghệ nano đã giải quyết được vấn đề này thông qua hệ thống cung cấp insulin bằng đường uống, đưa insulin vào máu để đạt được nồng độ insulin điều trị.

Đây là một dạng insulin mới đang được tập trung nghiên cứu vì những lợi ích của nó mang lại như ít xâm lấn, không đau, cải thiện sự tuân thủ điều trị. Các phân tử insulin được bọc trong các hạt nano sẽ giúp insulin không bị phân hủy bởi acid dạ dày, làm tăng tính thấm của insulin qua màng tế bào ruột vào máu để đến các mô đích.


Hình 23.
Vết loét do đái tháo đường có thể được điều trị bằng miếng dán nano bạc.

 Tụy nhân tạo: Tụy nhân tạo là một giải pháp toàn diện nhất để điều trị cho các bệnh nhân đái tháo đường cần phải tiêm insulin như đái tháo đường typ 1, giai đoạn muộn của đái tháo đường typ 2 hoặc các thể đái tháo đường khác do tổn thương tụy.

Người đái tháo đường bị loét chi giờ đây đã có thể chữa khỏi nhờ những tiến bộ khoa học kỹ thuật trong đó có việc sử dụng thành quả của công nghệ nano trong y khoa. Dựa vào công nghệ nano, người ta sản xuất ra các siêu robot được cấy dưới da có các cảm biến với glucose. Do nhận biết được nồng độ glucose, robot sẽ tính toán bơm vào máu một lượng insulin cần thiết tương ứng. Việc đo lượng glucose liên tục và giải phóng vào trong máu một lượng insulin đủ để duy trì đường máu bình thường giống như sinh lý của cơ thể sẽ làm giảm các biến chứng của bệnh đái tháo đường; người bệnh sẽ tránh được các cơn hạ đường máu đột ngột vốn đang là nỗi ám ảnh của những người mắc đái tháo đường. Tuy nhiên, công nghệ này vẫn đang ở giai đoạn nghiên cứu.

Kiểm soát nhiễm khuẩn vết thương do đái tháo đường

Hiện nay, các bác sĩ đã ứng dụng nhiều loại băng gạc có chứa những nang nano kháng sinh để điều trị loét do nhiễm khuẩn, đặc biệt các loét lâu liền ở bệnh nhân đái tháo đường. Tại các vết loét nhiễm khuẩn, các nang nano này mở ra giải phóng kháng sinh tiêu diệt vi khuẩn tại chỗ. Các nghiên cứu cho thấy rút ngắn thời gian điều trị nhiễm khuẩn, giảm số lần thay, vết thương liền nhanh hơn và giảm số ngày điều trị, nằm viện.


Hình 24. Miếng dán có chứa bạc có thể giúp điều trị vết thương do đái tháo đường

Nanomedicine: Các thuốc nano được chấp thuận và nghiên cứu

Nanomedicine (ứng dụng công nghệ nano trong y học) là một lĩnh vực tương đối mới và phát triển nhanh chóng kết hợp công nghệ nano với y sinh và dược học. Tiểu phân nano (NPs) có thể mang lại nhiều lợi ích về dược động học, hiệu quả, an toàn và mục tiêu điều trị khi chúng được đưa vào thiết kế công thức thuốc. Nhiều thuốc nano đã được sử dụng trong thực hành lâm sàng và thậm chí nhiều thuốc đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng cho những chỉ định khác nhau. 

Tuy nhiên, dược phẩm nano cũng đối mặt với những thách thức, chẳng hạn như cần thiết phải có các đặc tính tốt hơn, các vấn đề độc tính có thể xảy ra, thiếu các quy định hướng dẫn cụ thể, cân nhắc về chi phí-lợi ích và thiếu sự ủng hộ của một số chuyên gia chăm sóc sức khoẻ.  Với những lí do trên, những kỳ vọng về thuốc nano đang ở giai đoạn phát triển sớm hoặc các thử nghiệm lâm sàng cần phải thực tế.

Nanomedicine là một lĩnh vực tương đối mới và phát triển nhanh chóng kết hợp với công nghệ nano, y sinh và dược phẩm. Nanomedicine bao gồm dược phẩm nano, các tác nhân chẩn đoán hình ảnh nano (nanoimaging agents), và chẩn đoán trị liệu. Các thuốc nano có thể mang lại nhiều lợi ích sinh lí và sinh học, như làm tăng độ tan và dược động học (PK), tăng hiệu quả, giảm độc tính và tăng tính chọn lọc mô so với các loại thuốc thông thường.

Một số tranh cãi còn tồn tại liên quan đến định nghĩa của thuốc nano. Tuy nhiên, Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (US.FDA) xem các sản phẩm mà họ quản lý (bao gồm cả thuốc và chế phẩm sinh học) có kết hợp công nghệ nano nếu chúng chứa hoặc được sản xuất với: các tiểu phân nano từ 1-100 nanomet (nm) do kích thước nhỏ và diện tích bề mặt lớn này nên chúng thể hiện những khác biệt quan trọng so với nguyên liệu rời; hoặc nguyên liệu không nằm trong phạm vi kích thức trên nhưng vẫn thể hiện các đặc tính hoặc hiện tượng phụ thuộc vào kích thước tương tự. Tiểu phân nano có thể thay đổi các đặc tính sinh hóa, điện tử, từ tính và/hoặc quang học của một công thức thuốc theo một cách mà sau đó có thể được áp dụng cho mục đích điều trị.


Hình 25. Quy mô các hạt phân tử nano trong y học

Tiểu phân nano được sử dụng trong công thức thuốc nano hiện nay bao gồm liposom, polyme, micell, tinh thể nano, kim loại/ oxit kim loại và các vật liệu vô cơ và protein khác; mặc dù nghiên cứu đang được tiến hành với các loại tiểu phân nano khác, chẳng hạn như ống cacbon nano.

Hình dạng tiểu phân, kích cỡ và tính chất bề mặt của NP có ý nghĩa quan trọng trong việc xác định các tiêu chí dược động học quan trọng như hấp thu, hấp thụ tế bào, tích lũy và phân bố và các cơ chế giải phóng. 

Ngoài ra, tiểu phân nano có thể kết hợp để tạo thành một vector nhiều giai đoạn (a multistage vector), có thể tồn tại trong nhiều điều kiện hay các khoang khác nhau  trong cơ thể sống mà nó đến và giải phóng. Đến nay, ít nhất 50 dược phẩm nano đã được phê duyệt và có sẵn để sử dụng trong thực hành lâm sàng và thậm chí nhiều thuốc đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng cho một loạt các chỉ định.

Một thực tế phổ biến trong việc phát triển các thuốc nano là kết hợp hoặc gắn một tác nhân trị liệu với các tiểu phân nano để thay đổi dược động học. Dược phẩm nano có thể khắc phục một số hạn chế của thuốc thông thường bằng cách làm tăng đặc tính dược động học và phân bố mong muốnkhông phụ thuộc vào cấu trúc phân tử của hoạt chất.Chúng có thể được thiết kế để cho phép một thuốc tiếp cận nơi không thể đi vào được trước đó, lưu thông trong thời gian dài hơn để cho phép tích lũy lớn hơn hoặc được nhắm đến một vị trí bệnh.


Hình 26. Các hạt phân tử nano được dùng để nghiên cứu thuốc

Sự kết hợp các tiểu phân nano trong một công thức thuốc cũng có thể thay đổi dữ liệu về nồng độ thuốc theo thời gian một thuốc, cho phép giải phóng và tiếp xúc với các mô bệnh và/ hoặc mô bình thường một cách có kiểm soát và bền vững. Hiện nay, hầu hết các loại thuốc nano trước đây đều được liên hợp với tiểu phân để cải thiện tính chất dược động học và/hoặc dược lực học (PD). 

Trong đa số các trường hợp, các thuốc kết hợp tiểu phân nano này sử dụng “nhắm mục tiêu thụ động”, liên quan đến sự tích lũy không đặc hiệu trong mô bệnh, thường là khối u. Tuy nhiên, nhắm đích chủ động có thể đạt được bằng cách gắn các phối tử như protein, kháng thể hoặc phân tử nhỏ lên trên bề mặt liên hợp thuốc-tiểu phân nano, được thiết kế để gắn vào các thụ thể trên các tế bào cụ thể. Nhắm đích chủ động có thể dẫn đến sự gia tăng tích lũy thuốc trong tế bào và sự hấp thu bởi các tế bào của mô được nhắm đích.

Các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng là cần thiết để mô tả dược động học, dược lực học, phân chia sinh học, hiệu quả và độc tính của các dược phẩm nano để hiểu chúng khác biệt như thế nào so với dạng thuốc thông thường. Những nghiên cứu này là cần thiết do công thức thuốc trong tiểu phân nano có thể làm thay đổi đáng kể dược động học. Ví dụ, dùng lipoxom doxorubicin liều 50mg/m2 ở người làm tăng diện tích dưới đường cong gấp 300 lần, làm giảm độ thanh thải gấp 250 lần so với thuốc thường.


Hình 27. Ứng dụng công nghệ nano trong điều trị ung thư

Khi xây dựng công thức thuốc nano, nhiều chiến lược đa dạng được áp dụng để cải thiện hiệu quả của thuốc. Chúng bao gồm: tận dụng kích thước nhỏ của NP để phá vỡ các hàng rào sinh lý quan trọng (hệ thống miễn dịch, giải phóng thận, suy thoái enzym và cơ học); sử dụng tiểu phân nano để các phân tử thuốc được bảo vệ  khỏi các môi trường bất lợi về sinh lý; và/hoặc sử dụng liên hợp bề mặt để nhắm mục tiêu thuốc đến các mô cụ thể, cho hiệu điều trị cao hơn tại một vị trí đích ngay cả khi sử dụng liều thấp hơn.

Vật liệu nano cũng có tác dụng điều hòa miễn dịch có khả năng thúc đẩy hoặc hình thành đáp ứng miễn dịch thích nghi. Một số tiểu phân nano polyme, liposom, vi nhũ tương và tiểu phân nano giống virus có khả năng xâm nhập vào các tế bào trình kháng nguyên. Khả năng này cho phép điều chỉnh đáp ứng miễn dịch,bằng cách gây ra đáp ứng loại Th1 chống lại tác nhân gây bệnh nội bào. Tiểu phân nano Poly-D, L-lactic acid-co-glycolic axit copolymer (PLGA) cũng đã được chứng minh là vận chuyển kháng nguyên tới tế bào đuôi gai. Với các phân tử hiệu quả và các đặc tính điều hòa miễn dịch tiềm tàng, việc sử dụng bổ sung tiểu phân có thể làm tăng hiệu quả của vaccine. Nhiều thuốc nano cũng có thể đóng vai trò trong việc cải thiện hiệu quả của miễn dịch ung thư vì chúng có thể được thiết kế để vận chuyển đúng nhịp, nhắm mục tiêu để tối đa hóa đáp ứng miễn dịch chống lại các tế bào cụ thể.

Nhiều thuốc nano đang được phát triển để điều trị ung thư: Trong hầu hết trường hợp, các tiểu phân nano được sử dụng trong các công thức này nhắm vào một khối u hoặc thụ động hoặc chủ động, hoặc chúng hoạt động thông qua sự kết hợp của cả hai cơ chế (được gọi là hiệu ứng tăng cường tính thấm và tăng cường hiệu ứng [EPR]) cho phép ưu tiên tích lũy thuốc trong môi trường vi mô khối u.

Ngược lại, hoạt động nhắm đích dựa vào các phối tử liên kết với các tiểu phân nano liên kết với các dấu ấn sinh học khối u. Cơ chế này làm tăng sự tích lũy tiểu phân nano ở vị trí khối u và làm tăng sự phán đoán thụ thể đích tác dụng của tế bảo. Nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng đã chỉ ra rằng các công thức nano có thể làm tăng tích lũy ở khối u một cách thụ động, làm giảm sự tiếp xúc mô bình thường. Tuy nhiên,kết quả lâm sàng về tiểu phân nano nhắm đích chủ động còn hạn chế và khó đạt được.

Một cách khác, các công thức dược phẩm nano có thể có lợi cho việc điều trị ung thư là thông qua sự kết hợp các loại thuốc vào các tiểu phân nano có chu kỳ dài duy trì hoạt tính trong một khoảng thời gian giải phóng kéo dài. Do đó, các khối u bị phơi nhiễm lâu hơn với thuốc do tốc độ thải thuốc từ tiểu phân nano chậm và lưu giữ NP của thuốc trong lòng mạch.

Sự tích lũy thuốc tăng lên trong mô bệnh mà công thức nano mang lại có thể cho phép làm giảm liều hiệu quả của một loại thuốc, giảm bớt tác dụng phụ. Thường liều tiêm thuốc có kích thước angstrom tích lũy trong một vùng đích ít hơn 0.01%, so với 1% đến 5% cho tiểu phân nano. Tích lũy cũng như giải phóng vào đích tác dụng có thể cho phép giảm liều, giảm tác dụng phụ. Trên thực tế, các thuốc nano đầu tiên  được FDA chấp thuận dựa trên độc tính thấp hơn so với các công thức xây dựng thông thường.Doxil® (doxorubicin hydroclorid, Janssen), là thuốc nano được thiết kế công thức lần đầu tiên được FDA chấp thuận, có chỉ định điều trị sacom Kaposi ở những bệnh nhân nhiễm virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV) vào năm 1995. Mặc dù hiệu quả như nhau, ưu điểm chính của nó so với doxorubicin thông thường được cho là giảm độc tính trên tim; tuy nhiên, Doxil có liên quan đến các tác dụng phụ liên quan đến công thức nano, chẳng hạn như vết ban đỏ gây mất cảm giác ở lòng bàn tay-bàn chân và hoạt hóa bổ thể-liên quan đến phản ứng dị ứng giả khi truyền. Hơn 20 năm sau khi được phê duyệt, Doxil vẫn được sử dụng rộng rãi cho chỉ định ban đầu của nó, cũng như điều trị ung thư buồng trứng, ung thư vú di căn và đa u tủy.


Hình 28. Ứng dụng các phân tử nano trong điều trị ung thư

Công thức nano cũng có thể giúp quản lý độc tính của thuốc liên quan các thuốc hóa trị liệu thông thường. Nhiều thuốc điều trị ung thư là không thân nước và tương đối không tan trong các dung dịch nước. Vì vậy, chúng thường yêu cầu các tác nhân có khả năng hòa tan nhưng gây độc khi dùng ngoài đường tiêu hóa (như dầu thầu dầu polyethoxylat [Kolliphor EL, BASF Corp.] cho paclitaxel). Do đó, loại thuốc này thường yêu cầu giảm liều để kiểm soát độc tính trên toàn thân, gây hạn chế hiệu quả. Việc phát triển các hệ vận chuyển thuốc không yêu cầu các tác nhân hòa tan độc và công thức nano được xem như một giải pháp khả thi đối với các vấn đề liên quan đến việc sử dụng các thuốc hòa tan trong nước kém.

Vì những lý do này, công thức nano của nhiều hóa trị liệu đã được phê duyệt và nhiều thuốc đang trong phát triển lâm sàng. Có lẽ đáng chú ý nhất là Abraxane (nab-paclitaxel, Celgene), một công thức của paclitaxel liên kết với tiểu phân nano albumin.Abraxane đã được FDA phê duyệt vào năm 2005 để điều trị ung thư vú di căn đã được điều trị trước đó và được chấp thuận những chỉ định cho những loại ung thư khác. Abraxane được dung nạp nhiều hơn so với paclitaxel thông thường, được chế tạo bằng Kolliphor EL. Tăng khả năng dung nạp (một phần do sự vắng mặt của dung môi độc hại) cho phép Abraxane được bệnh nhân sử dụng với liều cao hơn đáng kể, có khả năng đạt hiệu quả cao hơn.

Thuốc nano được chấp thuận

Từ năm 1995, 50 thuốc nano được FDA chấp thuận và hiện sử dụng trên lâm sàng. Thuốc nano thường được dùng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch, và dùng qua da ít gặp hơn. Các công thức polymer, liposom và tinh thể nano là dạng phổ biến trong số các thuốc nano được chấp thuận. Một loạt các nền tảng vận chuyển thuốc dựa trên các tiểu phân nano khác nhau cũng đã được sử dụng trong các công thức nano đã được phê duyệt, bao gồm các tiểu phân nano micell và vô cơ (kim loại/oxit kim loại và các vật liệu nano vô cơ khác), bao gồm cả ung thư. Các thuốc nano được FDA phê duyệt đạt đỉnh điểm từ năm 2001 đến 2005, sau đó giảm đáng kể sau năm 2006, có thể do đầu tư thấp hơn do cuộc khủng hoảng tài chính 2008. Danh sách các thuốc đã được phê duyệt được trình bày trong bảng dưới đây:

Bảng 1. Các thuốc nano được FDA phê duyệt sử dụng trên lâm sàng

Tên thương mại

(Nhà sản xuất)

Tên generic

Chỉ định (s)*

Lợi ích của tiêu phân nano**

Tiểu phân nano liposom

Curosurf (Chiesi USA)

Poractant alfa

Hội chứng suy hô hấp

Thể tích nhỏ hơn làm tăng vận chuyển, giảm độc tính

Doxil (Janssen)

Liposom doxorubicin HCl dạng tiêm

Sarcom Karposi, ung thư buồng trứng, đa u tủy

Tăng vận chuyển tới vị trí bệnh, giảm độc tính toàn thân của thuốc tự do

Abelcet (Sigma-Tau)

Liposom amphotericin B lipid complex

Nhiễm nấm

Giảm độc tính

AmBIsome (Gilead Sciences)

Liposom amphotericin B

Nhiễm nấm/đơn bào

Giảm độc tính trên thận

DepoDur (Pacira Pharmaceuticals)

Liposom morphine sulphat

Giảm đau sau phẫu thuật

Giải phóng kéo dài

DepoCyt (Sigma-Tau)

Liposom cytarabin

Viêm màng não lympho

Tăng vận chuyển thuốc tới vị trí khối u, giảm độc tính toàn thân

Marqibo (Spectrum Pharmaceuticals)

Liposom vincristine

ALL

Tăng vận chuyển thuốc tới vị trí khối u, giảm độc tính toàn cơ thể

Onivyde (Ipsen Biopharmaceuticals)

Liposom irinotecan

Ung thư tụy

Tăng vận chuyển thuốc tới vị trí khối u, giảm độc tính toàn cơ thể

Visudyne (Bausch and Lomb)

Liposom verteporfin

Wet AMD, nhiễm nấm mắt (ocular histoplasmosis), cận thị

Tăng vận chuyển tới vị trí bệnh, photosensitive release

Vyxeos (Jazz Pharmaceuticals)

Liposom daunorubicin và cytarabin

AML, AML với những thay đổi liên quan đến loạn sản tủy

Tăng hiệu quả thông qua sự vận chuyển đồng vận của các thuốc cùng được đóng  nang

Tiểu phân nano Polyme

Adagen (Leadiant Biosciences)

Pegademase bovine

SCID

Thời gian trong tuần hoàn dài hơn, giảm khả năng miễn dịch

Adynovate (Shire)

Antihemophilic factor (tái tổ hợp), PEG hóa

Máu khó đông

protein bền vững hơn, thời gian bán thải dài hơn

Cimzia (UCB)

Certolizumab pegol

Bệnh Crohn’s, viêm khớp dạng thấp, viêm khớp vẩy nến, viêm cột sống dính khớp

Thời gian trong tuần hoàn dài hơn, ổn định hơn trong cơ thể

Copaxone (Teva)

Glatimer acetat

Đa xơ cứng

Kiểm soát giải phóng

Eligard (Tolmar)

Leuprolid acetat và polymer

Ung thư tuyến tiền liệt

Thời gian trong tuần hoàn dài hơn, vận chuyển được kiểm soát

Krystexxa (Horizon)

Pegloticase

Gout mạn tính

Protein bền vững hơn

Macugen (Bausch and Lomb)

Pegaptinib

AMD ướt

Tính ổn định của aptamer (phân tử nhỏ có khả năng liên kết với 1 phân tử khác) lớn hơn

Mircera (Vifor)

Methoxy polyethylen glycol-epoetin beta

Thiếu máu kết hợp với CKD

Tính ổn định của aptamer (phân tử nhỏ có khả năng liên kết với 1 phân tử khác) lớn hơn

Neulasta (Amgen)

Pegfilgrastim

Giảm bạch cầu do hóa trị

Protein ổn định hơn

Oncaspar (Baxalta U.S.)

Pegaspargase

ALL

Protein ổn định hơn

Pegasys (Genentech)

Pegylated IFN alpha-2a

Viêm gan B, viêm gan C

Protein ổn định hơn

PegIntron (Merck)

Pegylated IFN alpha-2b

Viêm gan C

Protein ổn định hơn

Plegridy (Biogen)

Pegylated IFN beta-1a

Đa xơ cứng

Protein ổn định hơn

Rebinyn (Novo Nordisk) (available in 2018)

Yếu tố chống đông IX (tái tổ hợp), glycopegylated

Hemophilia B

Thời gian bán thải dài hơn, nồng độ thuốc lớn hơn giữa truyền

Renvela (Genzyme); and Renagel (Genzyme)

Sevelamer carbonat; và Sevelamer HCl

Bệnh thận mạn

Thời gian lưu thông và vận chuyển thuốc dài hơn

Somavert (Pfizer)

Pegvisomant

Đau bụng

Protein ổn định hơn

Zilretta (Flexion Therapeutics)

Triamcinolon acetonid ER hỗn dịch tiêm

Đau đầu gối do viêm xương khớp

Giải phóng kéo dài

Micelle NPs

Estrasorb (Novavax)

Micell estradiol

Triệu chứng vận mạch trong thời kỳ mãn kinh

Kiểm soát vận chuyển

Nanocrystal NPs

Avinza (Pfizer)

Morphin sulfat

Thuốc kích thích thần kinh

Dung nạp thuốc và sinh khả dụng lớn hơn, ER

EquivaBone (Zimmer Biomet)

Hydroxyapatit

Thay thế xương

Bắt chước cấu trúc xương

Emend (Merck)

Aprepitant

Chống nôn

Hấp thu và sinh khả dụng lớn hơn

Focalin (Novartis)

Dexamethylphenidat HCl

Thuốc kích thích thần kinh

Dung nạp thuốc và sinh khả dụng lớn hơn

Invega Sustenna (Janssen)

Paliperidon palmitat

Tâm thần phân liệt, rối loạn tâm thần phân liệt

Giải phóng chậm thuốc kém tan dùng tiêm

Megace ES (Par Pharmaceuticals)

Megestrol acetat

Chống biếng ăn

Liều thấp hơn

NanOss (RTI Surgical)

Hydroxyapatit

Thay thế xương

Bắt chước cấu trúc xương

Ostim (Heraeus Kulzer)

Hydroxyapatit

Thay thế xương

Bắt chước cấu trúc xương

OsSatura (IsoTis Orthobiologics)

Hydroxyapatit

Thay thế xương

Bắt chước cấu trúc xương

Rapamune (Wyeth Pharmaceuticals)

Sirolimus

Ức chế miễn dịch

Tăng sinh khả dụng

Ritalin LA (Novartis)

Methylphenidat HCl

Thuốc kích thích thần kinh

Tăng dung nạp thuốc và sinh khả dụng

Ryanodex (Eagle Pharmaceuticals)

Dantrolene sodium

Hạ thân nhiệt ác tính

Tốc độ nhanh hơn khi dùng liều cao hơn

Tricor (AbbVie)

Fenofibrat

Tăng lipid máu

Sinh khả dụng lớn hơn làm việc dùng thuốc đơn giản

Vitoss (Stryker)

Calci phosphate

Thay thế xương

Bắt chước cấu trúc xương

Zanaflex (Acorda)

Tizanidin HCl

Giãn cơ bắp

Tăng dung nạp thuốc và sinh khả dụng

Tiểu phân nano vô cơ

Dexferrum (American Regent)

Sắt dextran

Thiếu sắt trong bệnh thận mạn

Tăng liều

Feraheme (AMAG Pharmaceuticals)

Ferumoxytol

Thiếu sắt trong bệnh thận mạn

Kéo dài, giải phóng ổn định với liều dùng ít thường xuyên hơn

Ferrlecit (Sanofi-Aventis)

Phức hợp Natri, sắt gluconat trong sucrose tiêm

Thiếu sắt trong bệnh thận mạn

Tăng liều

Infed (Actavis Pharma)

Sắt dextran

Thiếu sắt trong bệnh thận mạn

Tăng liều

Venofer (American Regent)

Sắt sucrose

Thiếu sắt trong bệnh thận mạn

Tăng liều

Tiểu phân nano Protein

Abraxane (Celgene)

Albumin – liên kết paclitaxel

Ung thư vú, NSCLC, ung thư tụy

Dễ tan hơn, tăng vận chuyển tới khối u

Ontak (Eisai)

Denileukin diftitox

U lympho tế bào T ở da

Tính đặc hiệu tế bào Tđặc hiệu, thoát lysosom

*Tham khảo để hoàn chỉnh thông tin kê đơn; ** So với công thức thông thường. ALL = Bệnh bạch cầu dạng nguyên bào lympho cấp; AMD = Thoái hóa điểm vàng do tuổi tác; AML = bênh bạch cầu dòng tủy cấp tính; CKD = Bệnh thận mạn; ER = giải phóng kéo dài; HCl = hydroclorid; IFN = interferon; NP = tiểu phân nano; NSCLC = ung thư phổi không phải tế bào nhỏ; SCID = suy giảm miễn dịch nặng phối hợp.

Phần lớn các thuốc nano được chấp thuận cho tới nay đã chứng minh được làm giảm độc tính hơn là làm tăng hiệu quả so với các công thức thông thường. Trên thực tế, nhiều thuốc nano không thể vượt qua được quá trình thử nghiệm lâm sàng bởi vì chúng không thể chứng minh được là cải thiện đáng kể về hiệu quả và vì tăng độc tính so với các thuốc khác hoặc công thức nano. Tuy nhiên, công thức nano của các loại thuốc hiện đang được phát triển lâm sàng đã cho thấy kết quả triển vọng có liên quan đến cải thiện hiệu quả và do đó, dường như có khả năng đạt được phê duyệt theo quy định.

Nhiều thuốc nano tham gia vào các nghiên cứu lâm sàng mỗi năm, nhưng phần lớn là những công thức nano đã được chấp thuận trước đó. Tháng 10 năm 2017, 56 thử nghiệm lâm sàng bao gồm thuật ngữ “nano” được liệt kê là “recruiting” hoặc “active” trên ClinicalTrials.gov. Có nhiều thuốc nano trong giai đoạn phát triển rất sớm; chi tiết không rõ vì thông tin này là độc quyền.4 Số lượng các thuốc nano đã nhận được nghiên cứu thuốc mới (IND) từ phê duyệt FDA để trải qua thử nghiệm lâm sàng đã tăng đều đặn kể từ năm 2007.  Từ năm 2013 đến năm 2015 có một số lượng lớn các công thức nano được đưa vào thử nghiệm lâm sàng; điều này cho thấy sự gia tăng các thuốc nano được FDA chấp thuận trong tương lai.

Hiện nay, thuốc nano chống ung thư và kháng khuẩn trong các thử nghiệm lâm sàng nhiều hơn các nhóm thuốc khác. Tuy nhiên, cũng có nhiều công thức đang được phát triển cho các chỉ định khác, bao gồm tình trạng tự miễn, gây tê, rối loạn chuyển hóa, tình trạng mắt, bệnh thần kinh và tâm thần. 

Trong số các sản phẩm đang được phát triển, phần lớn kết hợp các tiểu phân nano đã được chứng minh thành công, chẳng hạn như liposom và polyme. Phần còn lại của nghiên cứu thuốc nano chứng minh một xu hướng đối với các thuốc sử dụng micell, cũng như việc giới thiệu các công thức sử dụng dendrimer. Các công thức nano polyme ít phổ biến hơn. Tuy nhiên, nhiều micell, liposom và protein của các dạng nano mới vẫn kết hợp thành phần polymer tổng hợp. Hơn nữa, các công thức nano dựa trên các loại tiểu phân nano khác (các tinh thể nano, các hạt nano vô cơ và các loại khác) hầu như sử dụng các lớp phủ bề mặt gồm các polyme chống tắc nghẽn


Hình 29. Tiến bộ trong nghiên cứu công nghệ nano trên thế giới

Một xu hướng rõ ràng khác là sự biến động từ các tiểu phân nano tương đối đơn giản sang phức tạp, các nền tảng vận chuyển thuốc phức tạp. Các phương pháp hiện đại trong kỹ thuật protein, cũng như các tiến bộ trong polyme và hóa học vô cơ cũng đã dẫn đến việc mở rộng các vật liệu nano mới làm xóa mờ ranh giới giữa phân loại này với các vật liệu truyền thống.

Điều này đã cho phép các mục tiêu ban đầu cho các dược phẩm nano (cải thiện dược động học PK, hiệu quả và an toàn) để phát triển thành các thiết kế hệ thống cho phép các chức năng phức tạp hơn, chẳng hạn như kiểm soát giải phóng và nhắm đích hoạt động. Mặc dù phần lớn các thuốc nano được FDA phê duyệt dựa vào việc nhắm đích thụ động thông qua hiệu ứng EPR, một số loại thuốc thế hệ tiếp theo trong các thử nghiệm lâm sàng sử dụng phương pháp nhắm đích hoạt động. Một ví dụ về một thuốc nano nhắm trúng đích đang được nghiên cứu là SGT-53 (SynerGene Therapeutics), có chứa kháng thể kháng transferrin mảnh liên kết với một thụ thể vận chuyển glycoprotein trên tế bào ung thư.  Các thuốc này đang trong thử nghiệm pha 1 và pha 2 để điều trị khối u rắn. ung thư não và ung thư tuyến tiền liệt di căn.

Ngày 14/02/2019
TS.BS. Huỳnh Hồng Quang
(Biên dịch và tổng hợp)
 
    Các nội dung khác »

THÔNG BÁO

   Dịch vụ khám chữa bệnh chuyên khoa của Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn về các bệnh ký sinh trùng và các bệnh do véc tơ truyền, đặc biệt là các bệnh ký sinh trùng mới nổi như sán lá gan lớn, sán lá gan nhỏ, giun lươn, giun đũa chó và các bệnh thông thường khác; khám và xét nghiệm chẩn đoán bệnh bằng các phương tiện kỹ thuật cao như sinh hóa, huyết học, miễn dịch (ELISA), sinh học phân tử và chẩn đoán hình ảnh bằng nội soi tiêu hóa, siêu âm màu…

   Trung tâm Dịch vụ khoa học kỹ thuật của Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn thuộc Bộ Y tế chuyên sản xuất mua bán hóa chất, vật tư, chế phẩm diệt côn trùng; dịch vụ diệt côn trùng gây bệnh, côn trùng gia dụng như muỗi, ruồi, gián, kiến…; dịch vụ phòng diệt mối mọt và xét nghiệm phát hiện tôm bằng các kỹ thuật hiện đại.


 LOẠI HÌNH DỊCH VỤ
 CHUYÊN ĐỀ
 PHẦN MỀM LIÊN KẾT
 CÁC VẤN ĐỀ QUAN TÂM
 QUẢNG CÁO

Trang tin điện tử Viện Sốt rét - Ký Sinh trùng - Côn trùng Quy Nhơn
Giấy phép thiết lập số 53/GP - BC do Bộ văn hóa thông tin cấp ngày 24/4/2005
Địa chỉ: Khu vực 8-Phường Nhơn Phú-Thành phố Quy Nhơn-Tỉnh Bình Định.
Tel: (84) 0256.3547492 - Fax: (84) 0256.3647464
Email: impe.quynhon@gmail.com
Trưởng Ban biên tập: TTND.PGS.TS. Hồ Văn Hoàng-Viện trưởng
Phó Trưởng ban biên tập: TS.BS.Huỳnh Hồng Quang-Phó Viện trưởng
• Thiết kế bởi công ty cổ phần phần mềm: Quảng Ích