Các biểu hiện ngoài dạ dày sau hậu quả viêm H. pylori
Mặc dù mối liên hệ giữa nhiễm H. pylori với các bệnh về dạ dày đã được thiết lập rõ ràng, nhưng nhiễm trùng này được cho là gây ra các tác động bệnh lý toàn thân dẫn đến các kết quả lâm sàng không liên quan đến dạ dày. Những tình trạng đó bao gồm đái tháo đường type 2, kháng insulin, nhồi máu cơ tim, thiếu máu do thiếu sắt, giảm tiểu cầu miễn dịch nguyên phát và bệnh Parkinson, cùng nhiều bệnh khác. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ nhiễm H. pylori có liên quan tích cực như thế nào đến các rối loạn không liên quan đến đường tiêu hóa này.
Khi nghiên cứu về mối liên hệ giữa H. pylori và các bệnh lý cũng như những nỗ lực nhằm loại bỏ mầm bệnh phổ biến này ở người ngày càng mở rộng, dẫn đến sự gia tăng tỷ lệ mắc một số bệnh, một câu hỏi đặt ra là liệu H. pylori có phải là một mầm bệnh thực sự hay là một sinh vật cộng sinh. Nhiều nghiên cứu đã ghi nhận H. pylori có tác dụng tích cực đối với vật chủ vì nhiễm H. pylori được ghi nhận là có mối liên hệ nghịch với sự phát triển của một số rối loạn. Ví dụ, mối quan hệ nghịch giữa nhiễm trùng H. pylori và bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD).
Một nghiên cứu cắt ngang đối chứng trên 5.616 đối tượng trải qua cả nội soi đường tiêu hóa trên và xét nghiệm huyết thanh H. pylori đã báo cáo mối quan hệ nghịch giữa sự hiện diện của H. pylori và GERD. Trong đó, tỷ lệ mắc H. pylori thấp hơn ở những trường hợp viêm thực quản trào ngược so với nhóm chứng (38,4% so với 58,2%). Một phân tích tổng hợp cho thấy việc loại bỏ H. pylori có thể dẫn đến GERD ăn mòn.
Điều thú vị là, một phân tích tổng hợp cũng cho thấy mối tương quan nghịch đảo giữa sự xâm nhiễm H. pylori và nguy cơ ung thư thực quản. Nghiên cứu cho thấy rằng sự gia tăng tỷ lệ mắc ung thư thực quản có thể liên quan đến việc giảm tỷ lệ mắc H. pylori ở các nước phương Tây. Một cơ chế có thể nằm dưới kết quả này là hoạt động urease của H. pylori (được mô tả chi tiết bên dưới), trung hòa acid dạ dày và do đó làm giảm nguy cơ GERD. Các nghiên cứu khác cũng cho rằng việc nhiễm vi khuẩn H. pylori có tác dụng bảo vệ chống lại bệnh hen suyễn ở trẻ em, bệnh viêm ruột kích hích (IBD) và bệnh tiêu hóa Coeliac. Mối quan hệ giữa nhiễm vi khuẩn H. pylori và bệnh hen suyễn đã là chủ đề được nghiên cứu tích cực. Bằng chứng cho thấy nhiễm H. pylori có thể liên quan đến việc giảm nguy cơ mắc bệnh hen suyễn. Khi tỷ lệ nhiễm H. pylori giảm ở các nước phát triển và nhiều khu vực đang phát triển, bệnh hen suyễn ở trẻ em và các rối loạn dị ứng khác đang gia tăng.
Chen và các đồng nghiệp đã tìm thấy mối quan hệ nghịch đảo thuyết phục giữa nhiễm H. pylori và sự khởi phát sớm của bệnh hen suyễn. Một nghiên cứu đối chứng dựa trên bệnh viện trên quần thể trẻ em đã báo cáo rằng trẻ em dương tính với H. pylori có khả năng mắc bệnh hen suyễn thấp hơn so với trẻ em âm tính với H. pylori (aOR 0,31 [95%CI, 0,10-0,89]). Nhiễm H. pylori có thể bảo vệ khỏi bệnh hen suyễn và dị ứng bằng cách thúc đẩy phản ứng miễn dịch làm giảm viêm đường thở, một đặc điểm quan trọng của bệnh hen suyễn. Mối quan hệ nghịch đảo giữa nhiễm H. pylori và hen suyễn có thể liên quan đến việc H. pylori gây ra phản ứng Th1 phân cực.
Một số cơ chế góp phần vào phản ứng Th1 niêm mạc phổ biến do H. pylori gây ra. Một yếu tố độc lực được thảo luận bên dưới là protein kích hoạt bạch cầu trung tính của H. pylori (HP-NAP), làm tăng mạnh cả sản xuất IL-12 và IL-23, thúc đẩy phản ứng Th1 phân cực. Các cytokine tạo ra từ các tế bào Th1 đó có thể ức chế phản ứng Th2 đặc trưng của bệnh dị ứng. Một cơ chế khả dĩ khác làm nền tảng cho mối liên hệ nghịch đảo giữa H. pylori và hen suyễn là sự cảm ứng các tế bào T điều hòa (Tregs) do nhiễm H. pylori, có thể ảnh hưởng đến việc phòng ngừa bệnh dị ứng.
Trên thực tế, những người dương tính với H. pylori có mức Treg trong dạ dày và trong máu cao hơn những người âm tính với H. pylori. Việc điều hòa từ xa niêm mạc đường hô hấp bằng phản ứng miễn dịch ở niêm mạc đường tiêu hóa phù hợp với khái niệm “Hệ thống miễn dịch niêm mạc chung”.
Bệnh viêm ruột kích thích (IBD) là một bệnh khác được ghi nhận có mối liên hệ nghịch với nhiễm H. pylori. IBD là thuật ngữ chung cho các rối loạn tiêu hóa mãn tính tái phát và thuyên giảm, bao gồm bệnh Crohn (CD) và viêm loét đại tràng (UC). Nhiễm H. pylori được coi là một yếu tố nguy cơ IBD tiềm tàng do sự tương đồng về sinh học miễn dịch giữa nhiễm H. pylori và IBD. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra mối liên hệ nghịch giữa nhiễm H. pylori và tỷ lệ mắc IBD. Có những khác biệt dịch tễ học cơ bản giữa H. pylori và IBD. Nhiễm H. pylori phổ biến hơn ở các nước đang phát triển so với các nước phát triển. Ngược lại, điều ngược lại đúng với IBD, bệnh này phổ biến hơn ở các nước phát triển so với các nước đang phát triển. Tỷ lệ mắc IBD đang tăng đều đặn ở các nước phát triển, trong khi tỷ lệ nhiễm H. pylori đang giảm. IBD ít phổ biến hơn ở những người có huyết thanh dương tính với H. pylori so với những người có huyết thanh âm tính.
Một phân tích tổng hợp của 80.789 đối tượng (6130 bệnh nhân mắc IBD và 74.659 người đối chứng không mắc IBD) đã tiết lộ mối tương quan tiêu cực đáng kể giữa IBD và nhiễm H. pylori. Trong nghiên cứu đó, các nhà điều tra đã quan sát thấy mối liên hệ tiêu cực nhất quán giữa IBD và nhiễm H. pylori bất kể tuổi tác, dân tộc và phương pháp phát hiện. Những quan sát này cho thấy H. pylori có thể có tác dụng bảo vệ chống lại IBD.
Yếu tố độc lực của H. pylori và cơ chế gây ung thư
H. pylori sở hữu một loạt các cơ chế độc lực cho phép nó tồn tại trong môi trường khắc nghiệt nhất của cơ thể, đó là dạ dày (pH từ 1,5 đến 3,5), xâm chiếm niêm mạc dạ dày, ảnh hưởng đến tính toàn vẹn của biểu mô và làm suy yếu phản ứng của vật chủ để thiết lập nhiễm trùng dai dẳng và gây ra bệnh lý. Hơn nữa, các cơ chế cho phép H. pylori thúc đẩy ung thư dạ dày, bao gồm nhiều yếu tố độc lực, được mô tả bên dưới.
Urease:
Urease của H. pylori là một yếu tố độc lực quan trọng đối với H. pylori. Nó là protein dồi dào nhất được H. pylori biểu hiện, chiếm 10-15% tổng lượng protein theo trọng lượng. Urease của H. pylori là một enzyme chứa niken đa phân tử bao gồm hai tiểu đơn vị α và β, có khối lượng lần lượt là 29,5 kDa và 66 kDa, xúc tác quá trình thủy phân urê thành acid cacbonic và amoniac. Sáu tiểu đơn vị α và sáu tiểu đơn vị β kết hợp lại để tạo thành một phức hợp đa phân tử có khối lượng 550 kDa. Amoniac được giải phóng từ quá trình thủy phân urê làm tăng độ pH và cung cấp môi trường bảo vệ cục bộ cho H. pylori.
Urease của H. pylori có thể đóng vai trò trong cơ chế gây bệnh vượt ra ngoài hoạt động enzyme của nó. Urease ảnh hưởng đến phản ứng của vật chủ bằng cách kích hoạt các tế bào đơn nhân và bạch cầu đa nhân trung tính, dẫn đến viêm và tổn thương biểu mô. Khoảng 30% tổng lượng urease nằm trên bề mặt vi khuẩn. Cơ chế đằng sau sự hiện diện của urease trên bề mặt vi khuẩn liên quan đến sự tự phân hủy của vi khuẩn và sự liên kết với các tế bào còn nguyên vẹn. Vị trí trên bề mặt này cho phép urease trung gian các tác động bổ sung thông qua tương tác với các protein trên bề mặt tế bào biểu mô. Điều này đã chỉ ra rằng urease liên kết với phức hợp tương thích mô chính lớp II (MHC) và kích hoạt quá trình apoptosis của các tế bào biểu mô dạ dày, những tế bào này biểu hiện các phân tử MHC lớp II. Tương tác này được trung gian bởi tiểu đơn vị A của urease.
Điều thú vị là tiểu đơn vị urease B cũng góp phần vào sự bám dính của H. pylori vào các tế bào biểu mô dạ dày thông qua liên kết với CD74. Sử dụng các tiểu đơn vị urease tái tổ hợp và vi khuẩn loại bỏ urease B, urease B của H. pylori đã được chứng minh là liên kết với CD74 trên các tế bào biểu mô dạ dày và gây ra sự hoạt hóa NF-κB và sản xuất interleukin-8 (IL-8). Những phản ứng này giảm đi khi có sự hiện diện của việc chặn CD74 bằng kháng thể đơn dòng.
Một báo cáo gần đây thú vị cho thấy urease có thể góp phần vào tiềm năng gây ung thư của H. pylori thông qua việc cảm ứng yếu tố gây thiếu oxy-1α (HIF-1α). HIF-1 là một yếu tố phiên mã được tìm thấy dưới dạng dị hợp tử được hình thành bởi các tiểu đơn vị α và β. Mức độ tế bào chất của tiểu đơn vị α tăng lên trong điều kiện thiếu oxy. Trong quá trình phát triển và tiến triển của nhiều dạng ung thư, bao gồm cả ung thư dạ dày, HIF-1α thường được ghi nhận.
Một vai trò không điển hình của HIF-1α là làm giảm thời gian bán hủy của Cyclin D1 và gây rối loạn chu kỳ tế bào và thúc đẩy sự hình thành mạch máu. Các nhà nghiên cứu đã chỉ ra tác dụng này của urease H. pylori đối với HIF-1α liên quan đến việc kích hoạt TLR2 bởi urease B, gần đây được phát hiện là liên kết với TLR2 và độc lập với hoạt động enzym của nó.
Chất kết dính
Các chất kết dính (adhesin) là các protein bề mặt tế bào vi khuẩn góp phần vào sự bám dính của vi khuẩn vào tế bào chủ. Sự bám dính của H. pylori vào biểu mô dạ dày là một bước quan trọng để xâm chiếm niêm mạc dạ dày. Một chất kết dính vi khuẩn góp phần vào quá trình này và xác định mật độ xâm chiếm, được mã hóa bởi gen babA2, là chất kết dính liên kết kháng nguyên nhóm máu (BabA), liên kết với kháng nguyên nhóm máu Lewis B (Le b) trên các tế bào biểu mô dạ dày. Một nghiên cứu đã phân loại các chủng H. pylori thành các chủng sản xuất BabA cao (BabA-H) có hoạt động liên kết Leb, các chủng sản xuất BabA thấp (BabA-L) không có hoạt động liên kết Leb và các chủng âm tính với BabA (thiếu gen babA). Các nghiên cứu của Sheu và cộng sự lưu ý các chủng dương tính với gen babA2 với mức độ biểu hiện BabA thấp hơn dường như có liên quan đến nguy cơ GC cao nhất.
Protein viêm ngoài A (OipA) của H. pylori, hay HopH, là một protein màng ngoài hoạt động như một chất kết dính và kích thích tiết IL-8. Nhóm của Yamaoka đã chỉ ra trạng thái chức năng (bật hoặc tắt) của OipA được kiểm soát bởi cơ chế ghép cặp sai chuỗi trượt phụ thuộc vào số lượng lặp lại dinucleotide CT trong vùng 5′ của gen oipA. Các chủng H. pylori có gen oipA ở trạng thái “bật” có liên quan đến mật độ xâm nhiễm cao hơn, sản xuất IL-8 cao hơn và do đó, thâm nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính cao hơn. Hơn nữa, các chủng có gen oipA ở trạng thái “bật” có liên quan đáng kể đến ung thư dạ dày và PUD. HopQ là một protein màng ngoài khác hoạt động như một chất kết dính. HopQ liên kết với các phân tử kết dính tế bào liên quan đến kháng nguyên phôi ung thư ở người (CEACAM) trên tế bào vật chủ.
Các alen HopQ thường được tìm thấy trong các chủng H. pylori có chứa đảo gây bệnh Cag (PAI, được thảo luận bên dưới). Sự liên kết của HopQ với CEACAM cho phép chuyển vị protein gây ung thư CagA của H. pylori vào tế bào biểu mô và cũng rất quan trọng trong việc điều hòa con đường NF-κB.
Các lipoprotein liên quan đến sự bám dính A và B (AlpA/AlpB) là các protein màng ngoài tham gia vào quá trình bám dính của H. pylori vào các tế bào biểu mô dạ dày và tăng cường sự xâm chiếm. Chúng cũng gây ra sự sản xuất các cytokine gây viêm IL-6 và IL-8. Bằng chứng về vai trò của chúng trong sự bám dính đến từ các nghiên cứu trong đó kháng huyết thanh chống lại protein dung hợp AlpA hoặc loại bỏ gen alpAB hoặc alpA đã ngăn chặn hoặc làm giảm sự bám dính của H. pylori vào các tế bào biểu mô. Hơn nữa, họ đã báo cáo rằng AlpAB làm trung gian cho sự bám dính vào các tế bào biểu mô dạ dày sống và kích hoạt các con đường truyền tín hiệu tế bào bên trong tế bào. H. pylori sử dụng nhiều chất bám dính để bám vào các tế bào biểu mô dạ dày, việc xóa bỏ AlpAB đơn độc đã làm giảm sự bám dính của vi khuẩn từ 60-70% và làm giảm sự xâm chiếm của H. pylori ở chuột.
Chất kết dính liên kết axit sialic A (SabA) là một yếu tố độc lực quan trọng khác tạo điều kiện thuận lợi cho sự bám dính vào biểu mô dạ dày và xâm chiếm niêm mạc dạ dày. SabA là một protein màng ngoài có kích thước lớn được mã hóa bởi gen sabA, có mặt trong đảo gây bệnh cag của H. pylori. SabA là một protein đa chức năng với hoạt động liên kết acid sialic. Nó liên kết rõ ràng với các kháng nguyên glycan sialyl-Lewis A và X. SabA liên kết đặc hiệu với các acid sialic liên kết α2-3 được biểu hiện nhiều trên niêm mạc dạ dày, đặc biệt là ở hang vị dạ dày, nơi H. pylori chủ yếu xâm chiếm. Sự liên kết của SabA với các acid sialic trên mucin bề mặt dạ dày giúp H. pylori bám dính vào biểu mô, một bước quan trọng trong việc thiết lập nhiễm trùng.
Ngoài việc liên kết với acid sialic, SabA đã được chứng minh là tương tác với các phân tử chủ khác, chẳng hạn như laminin, fibronectin và kháng nguyên nhóm máu. Những tương tác này tăng cường khả năng bám dính của H. pylori vào các loại tế bào biểu mô dạ dày khác nhau và thúc đẩy sự xâm chiếm ở các vùng dạ dày khác nhau.
Nhiều dạng alen khác nhau của các adhesin và OMP này, chẳng hạn như BabA, SabA, OipA và HopQ, đã được liên kết với ung thư dạ dày. Ví dụ, OipA kích hoạt thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), khởi phát chuỗi AKT và β-catenin và kích thích sự tăng sinh tế bào và chuyển đổi ung thư thông qua các yếu tố phiên mã LEF/TCF. Sự dịch chuyển của β-catenin vào nhân và sự liên kết tiếp theo với các yếu tố phiên mã LEF/TCF rất quan trọng trong tín hiệu Wnt, được kích hoạt bất thường trong một số bệnh ung thư. Sự liên kết của BabA với Lewisb làm tăng khả năng gây bệnh của H. pylori T4SS và kích hoạt sự tăng sinh tế bào và biểu hiện các cytokine gây viêm và các yếu tố liên quan đến ung thư.
(Hết Phần 2) ---> (Tiếp theo Phần 3)
TS.BS. Huỳnh Hồng Quang & Ths.Bs. Châu Văn Khánh
Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn