Trên thế giới, hiện tượng kháng lan rộng của ký sinh trùng sốt rét P.falciparum với chloroquine, sulfadoxine-pyrimethamine và mefloquine trong những năm gần đây đã trở thành vấn đề đặc biệt nghiêm trọng đối với các chương trình quốc gia phòng chống sốt rét (hình A6.3). Ở một số nơi P.vivax cũng đã phát triển kháng với antifolate và chloroquine và P.malariae cũng được ghi nhận đã kháng với chloroquine. Tuy nhiên, chưa có báo cáo đầy đủ nào cho thấy ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) đã kháng với artemisinin và các dẫn chất, dù việc điều trị loại thuốc chống sốt rét này được áp dụng rộng rãi ở nhiều nước của châu Á..
Hiện tượng kháng của P.falciparum với một số thuốc SR:
Chloroquine:
Hiện tượng kháng thuốc đầu tiên được ghi nhận vào cuối những năm 50 của thế kỷ XX tại Thái Lan và Cambodia, sau 12 năm từ khi thuốc này được đưa vào điều trị sốt rét. Đến năm 1980, kháng chloroquine đã lan rộng đến hầu như các khu vực có sốt rét ở Nam Mỹ và cả khu vực châu Á, châu Đại Dương vào năm 1989. Ở châu Phi, kháng chloroquine ban đầu xảy ra vào năm 1978 tại miền đông, sau đó lan rộng về phía tây trong những năm sau đó. Ngày nay, hiện tượng P.falciparum kháng với chloroquine được ghi nhận ở hầu như tại các vùng sốt rét lưu hành ngoại trừ khu vực Trung Mỹ (33) và những nghiên cứu gần đây cho thấy phạm vi kháng thuốc đã dịch chuyển từ châu Á sang châu Phi (34, 35). Trong 50 năm qua, kháng chloroquine chỉ xảy ra cục bộ với cường độ thấp hơn 10 lần (hình A6.4)
Sulfadoxin-pyrimethamine:
KSTSR đã kháng với sulfadoxin-pyrimethamine ở mức độ nhanh chóng ngay sau khi thuốc này được chỉ định điều trị và dự phòng rộng rãi ở nhiều nơi từ những năm 1950. Một thập kỷ sau đó, cả 2 thành phần của thuốc đều bị kháng ở vùng biên giới Thái Lan-Cambodia, nơi sulfadoxin-pyrimethamine được đưa vào sử dụng trong điều trị của chương trình PCSR quốc gia của Thái Lan vào năm 1975 (36). Tỷ lệ kháng rất cao ở một số khu vực thuộc Đông-Nam Á, nam Trung Quốc và lưu vực sông Amazon và thấp hơn ở ven biển Nam Mỹ, Nam Á và châu Đại Dương. Tại Đông Phi, độ nhạy của thuốc đã giảm dần vào những năm 1980 và trong hơn một thập kỷ qua, hiện tượng kháng đã lan dần tới các khu vực còn lại của châu lục. Tỷ lệ thất bại điều trị cao hơn 25% đã được báo cáo tại Liberia (37), Guinea Bissau (38) và Malawi (39).
Hiện nay, đã có nhiều nơi xảy ra hiện tượng kháng cao với tỷ lệ thất bại điều trị lớn ở trẻ em. Những bằng chứng về sinh học phân tử gần đây cho thấy loài KSTSR P.falciparum kháng thuốc có nguồn gốc tại Đông-Nam Á đã có mặt tại hầu hết các nước Đông và Trung Phi (dạng đột biến gen dhfr thứ 3) (9,40-42) (hình A6.5).
Mefloquine:
Hiện tượng kháng với thuốc này lần đầu tiên được báo cáo tại các biên giới Thái Lan-Cambodia và Thái Lan-Miến Điện vào cuối những năm 1980 (43,44) trong bối cảnh các phác đồ điều trị sốt rét đơn thuần đã trở nên không còn hiệu lực nữa. Những thợ mỏ đá quý trở về từ Cambodia có thể đã giúp lan truyền kháng mefloquine tới tận Ấn Độ và Bangladesh (45). Những ca sốt rétkháng mefloquine rải rác cũng được phát hiện tại lưu vực sông Amazon và các thử nghiệm in vitro ở châu Phi đã xác định một số chủng P.falciparum có độ nhạy thấp với mefloquine. Nhìn chung, hiện tượng kháng lâm sàng với mefloquine bên ngoài khu vực Đông-Nam Á hiếm gặp (hình A6.6).
Quinine:
Những báo cáo đầu tiên của hiện tượng KSTSR kháng với quinine được ghi nhận gần 100 năm trước tại Brazil. Tuy nhiên, đâu đó trong khu vực Đông-Nam Á và miền Tây Đại Tây Dương vẫn xuất hiện kháng quinine với phác đồ điều trị đơn thuần, trong khi ở châu Phi và Nam Mỹ thì ít thấy hơn. Những năm 1980 đã chứng kiến sự áp dụng rộng rãi quinine để điều trị sốt rét đã làm giảm đáng kể hiệu lực của thuốc (45). Ngày nay, loại thuốc chống sốt rét này chỉ được dùng phối hợp với kháng sinh như tetracycline, doxycycline hoặc clindamycin hoặc để dự trữ điều trị cho những ca sốt rét ác tính. Những dạng biến thể của gen Pfmdr1cùng với hiện tượng kháng chloroquine đã được xem là có liên quan đến vấn đề KSTSR giảm độ nhạy với quinine (47,48).
Artemisinin:
Cho đến nay chưa thấy có báo cáo xác nhận nào về hiện tượng KSTSR đã kháng với artemisinin. Những đặc tính dược lý như thời gian bán hủy nhanh, tác động nhanh và khả năng làm giảm lây lan đã làm chậm đi quá trình xuất hiện kháng. Các dẫn chất của artemisinin khi điều trị đơn thuần thường dẫn đến tỷ lệ tái phát cao (khoảng 10%), điều này cũng thường xảy ra khi chúng được kết hợp với các loại thuốc chống sốt rét khác có thời gian bán hủy lâu hơn trong điều trị lâm sàng. Tuy nhiên, những trường hợp tái phát này thường không phải do hiện tượng kháng thuốc gây nên.
Đa kháng thuốc:
Là hiện tượng KSTSR kháng cùng lúc với 3 hay nhiều hơn những thành phần của thuốc SR thuộc các nhóm có cấu trúc hóa học khác nhau. Thông thường, 2 nhóm đầu là 4-aminoquinolines (chloroquine) và antifolates (sulfadoxine-pyrimethamine). Tiêu chuẩn chính xác cần thiết để kết luận một loại thuốc bị kháng thường không được đồng nhất trên thế giới. Có vài ý kiến cho rằng khi tỷ lệ điều trị thấp hơn 75% thì được xem là thất bại, nhưng những khuyến cáo gần đây thì nâng lên tới 90%.
Hiện tượng đa kháng thuốc đã xảy ra ở khu vực Đông-Nam Á, đặc biệt khu vực dọc biên giới Thái Lan-Miến Điện, Thái Lan-Cambodia và lưu vực sông Amazon. Ở Thái Lan, phác đồ điều trị bằng mefloquine đã được thay thế bằng phác đồ phối hợp giữa mefloquine liều cao với artesunate trong 3 ngày. Với phác đồ này, hiệu quả điều trị vượt trên 95% không những đã giảm được mức độ kháng với mefloquine mà còn làm tăng hiệu lực của thuốc; được duy trì trên 10 năm mặc dù phác đồ phối hợp này đã được chỉ định điều trị sốt rét rộng rãi.
Hiện tượng kháng của P.vivax:
Chloroquine:
Hiện tượng KSTSR P.vivax kháng thuốc chống sốt rét thường ít xảy ra và chỉ giới hạn với trường hợp kháng với chloroquine được báo cáo đầu tiên vào cuối những năm 1980 tại Papua New Guinea và Indonesia. Kháng chloroquine cục bộ (nồng độ chloroquine máu toàn phần và của desenthylchloroquine > 100ng/ml vào ngày xảy ra điều trị thất bại) hoặc thất bại trong điều trị và dự phòng không do kháng thuốc thật sự cũng đang được theo dõi tại Brazil, Colombia, Ethiopia, Guatemala, Guyana, Ấn độ, Hàn Quốc, Myanmar, Solomon, Thái Lan và Thổ Nhĩ Kỳ.
Hiện tượng kháng của P.malariae:
Gần đây KSTSR P.malariae kháng với chloroquine cũng đang được theo dõi tại Indonesia.