https://www.cdc.gov/dpdx/leishmaniasis/index.html
Tái lập trình chuyển hóa trên cơ thể vật chủ
Nhiễm ký sinh trùng có thể làm thay đổi đáng kể quá trình chuyển hóa của vật chủ bằng cách tạo ra một vi môi trường thuận lợi cho sự khởi phát và phát triển ung thư. Một tác động then chốt của việc nhiễm KST là sự chuyển dịch chuyển hóa trong các tế bào vật chủ, từ quá trình phosphoryl hóa oxy hóa sang đường phân hiếu khí (aerobic glycolysis), được gọi là hiệu ứng Warburg. Sự tái lập trình này diễn ra ngay cả trong điều kiện có oxy, dẫn đến việc tăng hấp thu glucose và sản sinh lactate. Quá trình này cung cấp cho các tế bào nguồn năng lượng cần thiết để tăng sinh nhanh chóng và duy trì sự sống trong những điều kiện bất lợi. Sự tích tụ lactate làm acid hóa vi môi trường khối u, tạo điều kiện cho sự lẩn tránh miễn dịch và thúc đẩy quá trình tạo mạch.
Ký sinh trùng cũng gây ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa của các tế bào miễn dịch, chẳng hạn như đại thực bào và tế bào lympho T xâm nhập vào các mô bị nhiễm bệnh. Những thay đổi này thúc đẩy sự phát triển của kiểu hình ức chế miễn dịch, làm suy yếu khả năng chống lại tế bào ung thư của cơ thể vật chủ và duy trì tình trạng viêm mạn tính, hỗ trợ sự phát triển của khối u. Đáp ứng với tình trạng nhiễm trùng, cả ký sinh trùng và tế bào vật chủ đều sản sinh ra các chất chuyển hóa có thể đóng vai trò như các chất chuyển hóa gây ung thư (oncometabolite). Chúng bao gồm các gốc tự do oxy hóa (ROS) và các axit amin đặc hiệu. Những hợp chất này thúc đẩy tổn thương DNA, gây ra các biến đổi biểu hiện gen và hỗ trợ sự sống sót của các tế bào ung thư.
Một khía cạnh quan trọng khác là tác động của ký sinh trùng đối với hệ vi sinh vật đường ruột. Nhiễm trùng có thể phá vỡ sự cân bằng bình thường của vi khuẩn đường ruột, làm thay đổi quá trình sản sinh các chất chuyển hóa của vi khuẩn. Những sự chuyển dịch này gây ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa và đáp ứng miễn dịch của vật chủ. Kết quả là các tương tác giữa ký sinh trùng và hệ vi sinh vật có thể tạo ra một môi trường hỗ trợ sự phát triển của khối u thông qua việc thay đổi các quá trình viêm và chuyển hóa. Nhiễm T. cruzi đã được chứng minh là làm thay đổi quá trình chuyển hóa của tế bào vật chủ, loài ký sinh trùng này gây ảnh hưởng đến chu kỳ tế bào, quá trình glycosyl hóa và các con đường chuyển hóa, điều này có thể góp phần tạo ra môi trường thuận lợi cho sự phát triển của ung thư.
Các loài giun sán có đặc tính gây ung thư tạo ra các chất chuyển hóa dẫn đến việc hình thành các phức hợp cộng DNA (DNA adduct), liên kết chặt chẽ hơn nữa các thay đổi chuyển hóa với quá trình gây đột biến và làm tăng nguy cơ phát triển ung thư. Ký sinh trùng cũng tác động đến hệ vi sinh vật đường ruột và sự biến đổi này gây ảnh hưởng đến cả quá trình chuyển hóa và miễn dịch của vật chủ. Những thay đổi này có thể có ý nghĩa quan trọng đối với mức độ nhạy cảm với ung thư và tốc độ tiến triển của bệnh.
Tái lập trình chuyển hóa do ký sinh trùng gây ra là một quá trình đa diện thúc đẩy sự phát triển của ung thư. Bằng cách thay đổi chuyển hóa tế bào vật chủ, sản sinh ra các chất chuyển hóa gây ung thư (oncometabolite), tác động lên các tế bào miễn dịch và sửa đổi hệ vi sinh vật, ký sinh trùng tạo ra các điều kiện thuận lợi cho sự khởi phát và tiến triển của ung thư. Hiểu rõ những tương tác chuyển hóa này sẽ mở ra những hướng đi mới trong phòng ngừa và điều trị ung thư ở các quần thể bị ảnh hưởng bởi các bệnh lý ký sinh trùng.
Các tác nhân KST gây bệnh đáng chú ý và các loại ung thư liên quan
Nhiễm một số loại ký sinh trùng được công nhận là các yếu tố nguy cơ đáng kể đối với sự phát triển của một số loại ung thư cụ thể ở người. Các cơ chế thường bao gồm viêm mạn tính, điều hòa miễn dịch và tổn thương mô trực tiếp do ký sinh trùng gây ra.
Schistosoma haematobium
Một số loài sán máng, bao gồm S. haematobium, S. mansoni và S. japonicum gây ra bệnh sán máng, tên gọi khác của căn bệnh này là bilharziosis hoặc bilharziasis. Mối liên hệ của nó với ung thư biểu mô tế bào vảy (SCC) lần đầu tiên được mô tả trong chuyên khảo của Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (International Agency for Research on Cancer - IARC) thuộc Tổ chức Y tế Thế giới (WHO). Trong khi nhiều loài gây bệnh, S. haematobium là loài duy nhất được IARC xếp vào Nhóm 1 các tác nhân gây ung thư do mối liên hệ chặt chẽ của nó với ung thư bàng quang.
Loài ký sinh trùng này lây nhiễm sang người qua da và cư trú trong các mạch máu của khoang chậu, chủ yếu ở các tĩnh mạch dẫn lưu bàng quang và đường sinh dục. Khi sán đã ở đó, chúng trưởng thành và bắt đầu sinh sản. Sán cái ly giải tới 3000 trứng sán vào hệ tuần hoàn mỗi ngày. Khoảng một nửa số trứng đi đến đường tiết niệu, nơi chúng được bài tiết qua nước tiểu, tạo điều kiện thuận lợi cho việc lây truyền sang một vật chủ mới. Số trứng còn lại có thể bị mắc kẹt trong các mô, góp phần gây viêm mạn tính và quá trình sinh ung thư. Phần còn lại về cơ bản tích tụ trong các mao mạch, gây xơ hóa và u hạt, cùng với các tác động khác liên quan đến bệnh sán máng, dẫn đến quá trình sinh ung thư.
S. haematobium thúc đẩy SCC theo nhiều cách khác nhau, thông qua các dịch ly giải của dạng trưởng thành và trứng, trực tiếp kích thích quá trình hình thành khối u bằng cách giải phóng các chất giống estrogen (xem Bảng 2). Các chất chuyển hóa này dường như đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy ung thư, vì chúng có thể trực tiếp gây ra đột biến ở các gen tiền ung thư và gen ức chế khối u, chẳng hạn như TP53, Bcl-2 và KRAS, thông qua việc hình thành các liên kết cộng hóa trị và/hoặc stress oxy hóa (OS). Một nguyên nhân khác dẫn đến các biến đổi DNA trong bệnh sán máng là sự ức chế bạch cầu, chẳng hạn như sự điều hòa tăng quần thể T-helper 2 (so với quần thể T-helper 1), ức chế đáp ứng miễn dịch gây độc tế bào, và một lượng đáng kể các tế bào Tregs và tế bào B, tất cả đều do trứng S. haematobium gây ra.
Tình trạng rối loạn điều hòa miễn dịch đó, đi kèm với những biến đổi ở các gen đè nén khối u, có thể dẫn đến các đột biến tiếp theo. Ngoài ra, một nghiên cứu của Mbanefo và cộng sựđã củng cố các phát hiện trước đó và mô tả một protein điều hòa miễn dịch vật chủ có nguồn gốc từ ký sinh trùng (parasite-derived host immunomodulatory protein - IPSE) trong bệnh sinh của SCC, cũng như một ortholog của yếu tố gây cảm ứng interleukin-4. IPSE, một trong những protein được trứng S. haematobium tiết ra, thúc đẩy quá trình tạo mạch và tăng sinh tế bào. Với tất cảcơ chế này, S. haematobium được xem là tác nhân gây ung thư thiết yếu trong bệnh sinh của SCC.
Bảng 2. Tóm tắt về các loài ký sinh trùng và các loại ung thư liên quan
| Ký sinh trùng | Tình trạng IARC | Cơ chế sinh ung thư | Loại ung thư | Ghi chú bổ sung |
| Schistosoma haematobium | Nhóm 1 | Các chất chuyển hóa giống estrogen, TGF-β, IPSE, ức chế miễn dịch | Ung thư biểu mô tế bào vảy bàng quang | Tỷ lệ mắc cao ở vùng Châu Phi cận Sahara |
| Opisthorchis viverrini | Nhóm 1 | Các protein tiết, nitrosamine, viêm mãn tính | Ung thư đường mật | Liên quan đến chế độ ăn uống (ăn cá sống) |
| Clonorchis sinensis | Nhóm 1 | Các chất tiết của KST, viêm mãn tính, stress oxy hóa | Ung thư đường mật | Hiện diện chủ yếu ở Đông Á |
| Toxoplasma gondii | Chưa được phân loại | Điều hòa miRNA, điều biến chu kỳ tế bào, ức chế quá trình chết tế bào theo chương trình | U thần kinh đệm, các khối u đặc | Thường xuyên nhiễm trùng thể ẩn (chiếm 30-50% dân số) |
| Plasmodium falciparum | Nhóm 2A | Ức chế miễn dịch, đồng nhiễm với virus EBV, sự chuyển vị hemin | U lympho Burkitt | Phổ biến nhất ở trẻ em tại vùng Châu Phi nhiệt đới |
| Leishmaniaspp. | Chưa được phân loại | Viêm mãn tính, methyl hóa DNA, hình thành sẹo | Ung thư da, ung thư biểu mô tế bào đáy (BCC), ung thư biểu mô tế bào vảy (SCC) | Thường khó chẩn đoán phân biệt với ung thư |
BCC: basal cell carcinoma (ung thư biểu mô tế bào đáy); EBVL: Virus Epstein-Barr; IPSE - parasite-derived host immunomodulatory protein (protein điều hòa miễn dịch vật chủ có nguồn gốc từ ký sinh trùng); SCC: squamous cell carcinoma (ung thư biểu mô tế bào vảy); TGF-β: transforming growth factor β (yếu tố tăng trưởng chuyển đổi β).
Opisthorchis viverrini và Clonorchis sinensis
Một bệnh ký sinh trùng đáng chú ý khác với tác động đã được chứng minh đối với quá trình sinh ung thư là bệnh sán lá gan nhỏ. Loài sán lá ganOpisthorchis viverrini, được Jules Poirier mô tả lần đầu vào năm 1886 dưới tên gọi Distomum viverrini. Mối liên hệ của nó với quá trình sinh ung thư đã được quan sát từ sớm vào năm 1955, điều này cuối cùng đã dẫn đến việc O. viverrini được phân loại là tác nhân gây ung thư Nhóm 1 đối với ung thư đường mật trong một đánh giá của IARC vào năm 2009. Cùng với O. viverrini, một loại ký sinh trùng khác cũng được xếp vào loại gây ung thư là Clonorchis sinensis (được phát hiện vào năm 1875), loài này thể hiện các cơ chế thúc đẩy quá trình sinh ung thư tương tự. Ký sinh trùng lây nhiễm sang người (hoặc các động vật có vú khác) thông qua việc ăn cá sống hoặc chưa nấu chín có chứa ấu trùng nang. Dạng trung gian của sán cư trú trong các ống mật trong hoặc ngoài gan, sau khi xâm nhập qua tá tràng. Khi đã vào bên trong, chúng phát triển thành các dạng trưởng thành và ăn các tế bào đường mật, gây viêm mãn tính và sinh ung thư thông qua các cơ chế khác nhau. Tác động trực tiếp nhất được gây ra bởi hoạt động ăn và di chuyển của sán, dẫn đến tổn thương cơ học đối với biểu mô đường mật. Điều này khởi động quá trình viêm và thúc đẩy sự tăng sinh tế bào, tiền đề cho xơ hóa ống mật, bong tróc biểu mô và tăng sản tuyến, tất cả đều góp phần vào sự phát triển của ung thư đường mật.
Trên thực tế, các ống mật có thể bắt đầu bị tắc nghẽn do các mô dư thừa và cơ thể của sán, cuối cùng dẫn đến sự giãn nở liên tiếp và tăng tính thấm của các ống dẫn nhỏ. Điều này đi kèm với nguy cơ đồng nhiễm vi khuẩn cao hơn rõ rệt, với một ví dụ đáng chú ý là viêm đường mật sinh mủ tái phát. Một cơ chế sinh ung thư khác có liên quan đến các chất tiết của sán lá. Các chất tiết chính của sán lá liên quan đến quá trình sinh ung thư đường mật bao gồm Ov-GRN-1 (yếu tố tăng trưởng giống granulin), thioredoxin và cathepsin (F, B1), lần lượt thúc đẩy sự tăng sinh biểu mô, ức chế quá trình chết theo chương trình (apoptosis) và tái cấu trúc màng đáy.
Các chất tiết của sán lá dẫn đến những tác động hỗn hợp lên quá trình viêm, vì chúng kích hoạt các tế bào T và thúc đẩy sự phát triển của các tế bào đôi gai, điều hòa tăng các thụ thể toll-like, đồng thời tạo ra IL-6 và IL-8 như các tác nhân tiền viêm, trong khi cũng sản xuất IL-10 và TGF-β (xem Bảng 2). Toàn bộ quá trình đó cuối cùng dẫn đến một sự mất cân bằng có lợi cho phản ứng viêm, góp phần gây ra các tổn thương oxy hóa và đột biến, những yếu tố quan trọng trong sự phát triển ung thư đường mật. Một tác động gây ung thư khác của sán lá có liên quan đến việc tăng sản xuất nồng độ nitrosamine ngoại sinh và nội sinh cao hơn trong thực phẩm chứa ký sinh trùng và các tác nhân gây ung thư do vật chủ tạo ra để phản ứng với sự xâm nhiễm.
Hơn nữa, sán trưởng thành tiết ra các tác nhân ức chế quá trình chết theo chương trình và thúc đẩy sự tăng sinh, chẳng hạn như thioredoxin và yếu tố tăng trưởng giống granulin Ov-GRN-1. Cuối cùng, thông qua cathepsin F và B1, O. viverrini làm mất ổn định màng đáy, tạo điều kiện cho sự xâm lấn sâu hơn của ung thư đường mật và thúc đẩy di căn dễ dàng hơn. Với các cơ chế giải thích ảnh hưởng gây ung thư của O. viverrini, đã có bằng chứng về việc giảm tỷ lệ ung thư đường mật thường liên quan đến ký sinh trùng thông qua giáo dục và phòng ngừa nhiễm sán lá. Với tất cả cơ chế này, bệnh sán lá gan nhỏ trở thành một yếu tố không nhỏ trong quá trình sinh ung thư đường mật, làm cho nó trở nên phổ biến hơn, xâm lấn, di căn và ít có khả năng có tiên lượng tốt.
Toxoplasma gondii
Tiếp theo trong danh sách về khả năng gây ung thư là Toxoplasma gondii, một loại đơn bào được mô tả lần đầu vào năm 1908 bởi hai nhóm riêng biệt là Charles Nicolle, người đã đặt tên cho nó và Splendore. Cả hai ban đầu đều nghĩ nó là một loại Leishmaniaspp. khác, nhưng sau đó nó được chứng minh là một loài hoàn toàn khác. Từ đó về sau, sự ảnh hưởng của nó đối với loài người phần lớn đã được làm sáng tỏ, với Flegr và cộng sựgợi ý rằng T. gondii cư trú trong 30-50% dân số thế giới. Với suy nghĩ đó, chúng ta sẽ đi sâu vào các tác động gây ung thư tiềm tàng mà loại ký sinh trùng này gây ra cho một phần ba đến một nửa dân số toàn cầu. Mặc dù không được coi là một tác nhân gây ung thư một cách công khai, các báo cáo đang cho thấy tỷ lệ mắc các loại khối u khác nhau cao hơn ở những khu vực có sự phổ biến của T. gondii, đó là lý do tại sao nó được cho là nguyên nhân gây ra chúng, có lẽ thông qua các tác dụng phụ từ nỗ lực tồn tại của nó trong các mô của con người, đặc biệt là não.
Tác động trực tiếp nhất trong số này là viêm thần kinh, một phản ứng được kích hoạt bởi sự hiện diện đơn thuần của các thể chậm (bradyzoites) và các nang (cysts) trong quá trình nhiễm trùng mãn tính. Hơn nữa, dường như còn nhiều hơn thế, các nghiên cứu của Zeiner và cộng sự và Cannella và cộng sự gợi ý rằng T. gondii có thể thay đổi mức độ miRNA, các sợi RNA không mã hóa chịu trách nhiệm biểu hiện gen. T. gondii có thể can thiệp vào sự biểu hiện microRNA của vật chủ bằng cách điều chỉnh các yếu tố phiên mã và các chất điều hòa biểu hiện gen (epigenetic regulators). Ví dụ, nó có thể ức chế các miRNA ức chế khối u hoặc điều hòa tăng các miRNA liên quan đến việc lẩn tránh miễn dịch và tăng sinh, chẳng hạn như miR-21 và miR-155. Điều này dẫn đến sự phát triển của việc sản xuất cytokine bị rối loạn và phản ứng miễn dịch quá mức (xem Bảng 2). Một cách khả dĩ khác để can thiệp vào khả năng gây ung thư là thông qua việc sửa đổi di truyền và biểu hiện gen của các gen tiền ung thư (c-myc), các gen chịu trách nhiệm sửa chữa DNA và các gen ức chế khối u (p53).
Ngoài ra, T. gondii dường như làm thay đổi khả năng của tế bào trong việc tham gia vào quá trình chết tế bào theo chương trình, có thể để đảm bảo sự sống sót của ký sinh trùng nội bào. Điều này đạt được thông qua cả con đường ngoại sinh và nội sinh bằng cách ức chế các caspase khác nhau và các yếu tố liên quan đến apoptosis khác. Ngoài ra, các nghiên cứu chỉ ra rằng tác động có thể ngược lại đối với các tế bào miễn dịch, chẳng hạn như tế bào lympho CD4+ và CD8+ và tế bào sát thủ tự nhiên (Natural Killer - NK). Đóng góp đáng chú ý tiếp theo vào quá trình sinh ung thư được thực hiện thông qua những thay đổi đối với chu kỳ tế bào, nơi ký sinh trùng ép tế bào vào pha S của quá trình nguyên phân và sau đó dừng quá trình này ở G2 hoặc M. Với tất cả những yếu tố đó, có vẻ như bệnh nhiễm Toxoplasma có thể cấu thành một tác nhân gây ung thư.
Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là các phát hiện hiện tại đã tiết lộ những tác động khác nhau đối với các bệnh ác tính khác nhau. Nghiên cứu cho thấy nhiễm T. gondii có mối tương quan mạnh mẽ với các khối u rắn (solid tumor) khác nhau, chủ yếu ở các dòng tế bào u nguyên bào thần kinh đệm, nhưng cũng có những loại khác (ví dụ: khối u nội tiết, ung thư phổi và các ung thư biểu mô khác). Ngược lại, nó có mối tương quan nghịch với các bệnh ác tính về huyết học (ví dụ: bệnh bạch cầu, u lympho và các khối u dựa trên máu khác). Cũng có những phát hiện, được mô tả bởi Song và cộng sự, rằng nhiễm Toxoplasma spp. cấp tính có thể ức chế sự phát triển của khối u, trong khi nhiễm Toxoplasma spp. mãn tính lại tăng cường quá trình này, được đo bằng kích thước và trọng lượng khối u. Với nhiều ẩn số về vai trò của T. gondii trong quá trình sinh ung thư, chắc chắn cần có những nghiên cứu sâu hơn để xác nhận mối quan hệ nhân quả đã được chứng minh ban đầu và được lý thuyết hóa thêm này.
Nhìn chung, trong khi T. gondii dường như thúc đẩy sự phát triển của một số khối u rắn, đặc biệt là trong các mô thần kinh đệm và nội tiết, một số nghiên cứu lại báo cáo mối quan hệ nghịch đảo với các bệnh ác tính về huyết học như u lympho và bệnh bạch cầu. Những sự khác biệt này gợi ý một sự tương tác phức tạp và có thể đặc hiệu cho từng mô, đòi hỏi phải điều tra thêm. Về mặt cơ chế, T. gondii tái lập trình RNA không mã hóa của vật chủ bằng cách thay đổi hoạt động của yếu tố phiên mã và các chất điều hòa biểu hiện gen trong các tế bào bị nhiễm, dẫn đến việc điều hòa tăng các oncomiR (vmiR-21, miR-155) và ức chế các miRNA ức chế khối u. Những sự thay đổi này tác động đến sự cân bằng cytokine, các chương trình sửa chữa DNA và kiểm soát quá trình chết theo chương trình, phù hợp với các kiểu hình thúc đẩy khối u được quan sát thấy trong các mô chọn lọc.
Bằng chứng vẫn còn không đồng nhất: các báo cáo về mối liên hệ tích cực với các khối u rắn vẫn còn tương phản với các mối liên hệ nghịch hoặc không có mối liên hệ đối với các bệnh ác tính về huyết học. Sự khác biệt trong thiết kế nghiên cứu, xác định bằng huyết thanh học so với PCR và kiểm soát các bệnh đồng nhiễm có khả năng giải thích cho sự phân kỳ này. Do đó, định hình T. gondii như một tác nhân điều chỉnh phụ thuộc vào bối cảnh hơn là một sự phơi nhiễm gây ung thư đồng nhất và nhấn mạnh nhu cầu về các thiết kế nghiên cứu theo chiều dọc, được chuẩn hóa.
Plasmodium spp.
Trong số các khối u, có một hiện tượng đặc biệt nảy sinh từ mối liên hệ với các tình trạng nhiễm trùng, được gọi là u lympho Burkitt lưu hành địa phương (endemic Burkitt Lymphoma - eBL). eBL là một loại u lympho không Hodgkin tiến triển rất nhanh, với tỷ lệ lưu hành đặc biệt cao tại vùng nhiệt đới châu Phi, trở thành khối u phổ biến nhất ở trẻ em tại khu vực này. Với đặc điểm dịch tễ học đặc thù, loại tân sinh này đã làm nảy sinh các giả thuyết về những vector tiềm năng gây bệnh. Virus Herpes ở người type 4 (HHV-4), thường được gọi là virus Epstein-Barr (EBV), nhanh chóng nổi lên như một tác nhân chính trong bệnh lý này. Tuy nhiên, do EBV có tỷ lệ nhiễm rộng rãi trên toàn cầu, nó không thể là yếu tố duy nhất thúc đẩy eBL.
Đó là lý do tình trạng nhiễm ký sinh trùng được xem xét, vì sốt rét có tỷ lệ lưu hành cao tại các vùng dịch tễ của eBL, dẫn đến giả thuyết về việc đồng nhiễm P. falciparum (tác nhân gây sốt rét nguy hiểm nhất ở người) và EBV là nền tảng cho sự xuất hiện của eBL. Những phát hiện này đã dẫn đến việc Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) công nhận P. falciparum, loài ký sinh trùng được Alphonse Laveran phát hiện lần đầu vào năm 1880, là tác nhân gây ung thư Nhóm 2A (có thể gây ung thư) vào năm 2014.
Về cơ bản, tác động của ký sinh trùng đối với quá trình sinh ung thư được cho là thông qua sự ức chế miễn dịch của tế bào T và tế bào NK, cùng với sự kích hoạt đồng thời các tế bào B. Sự ức chế miễn dịch làm giảm khả năng kiểm soát các tế bào nhiễm EBV bằng cách ngăn cản quá trình ly giải tế bào, từ đó hạn chế việc tiêu diệt các tế bào đã bị nhiễm EBV, dẫn đến nồng độ virus trong máu (viremia) cao hơn đối với một loại virus vốn đã có khả năng gây ung thư. Điều này có thể tự thúc đẩy eBL với sự hỗ trợ tối thiểu (xem Bảng 2). Ký sinh trùng có thể thúc đẩy quá trình sản sinh EBV thông qua một cơ chế khác. Hemin, một sản phẩm phụ oxy hóa được giải phóng từ các hồng cầu bị ảnh hưởng, làm tăng nồng độ virus thông qua quá trình ly giải trong các dòng tế bào B. Ngoài ra, thông qua tế bào B, ký sinh trùng P. falciparum có thể góp phần gây ra eBL một cách trực tiếp hơn. Khi bị kích hoạt bởi sốt rét ác tính, có sự gia tăng rõ rệt trong việc sản xuất globulin miễn dịch của tế bào B. Quá trình này tiềm ẩn rủi ro xảy ra các đột biến gây ung thư do đứt gãy DNA sợi kép trong quá trình trưởng thành và phát triển của tế bào B. Điều này có thể dẫn đến sự chuyển đoạn của c-myc, một gen tiền ung thư đã được công nhận và đề cập trước đó, đến một vị trí bất lợi gần các locus globulin miễn dịch.
Trong khi loài P. falciparum đã được công nhận là tác nhân có thể gây ung thư, các nhà nghiên cứu đang tích cực tìm kiếm nguyên nhân gây ra tác động đặc biệt này chỉ ở một loài duy nhất trong giốngPlasmodium. Các dữ liệu dịch tễ học cũng củng cố những phát hiện này, vì eBL có tỷ lệ lưu hành cao ở khu vực Châu Phi, cận sa mạc Sahara và Papua New Guinea (nơi lưu hành P. falciparum), nhưng không thấy ở các quốc gia như Ấn Độ, nơi bệnh sốt rét chủ yếu do P. vivax gây ra. Một tác nhân tiềm năng có thể là protein màng hồng cầu 1 của P. falciparum (PfEMP1) hoặc do tỷ lệ nhiễm hồng cầu của P. vivax thấp hơn tương đối; tuy nhiên, cả hai đều cần được nghiên cứu thêm để chứng minh một cách chắc chắn ý nghĩa của sự khác biệt này trong độc lực giữa các loài thuộc giống Plasmodium.
Hơn nữa, ngay cả các yếu tố trong loài P. falciparum làm tăng thêm nguy cơ eBL cũng cần được điều tra sâu hơn, vì mối liên hệ trực tiếp hoặc các serotype cụ thể dường như vẫn chưa làm sáng tỏ được các nguyên nhân chi tiết hơn. Một điều thú vị khác là sốt rét mãn tính có thể tiềm ẩn nguy cơ eBL cao hơn dự kiến, vì đây là kết quả của một phản ứng miễn dịch ổn định và hiệu quả đối với sốt rét ác tính cấp tính, khiến những bệnh nhân bị nhiễm ký sinh trùng mãn tính không có các triệu chứng rõ rệt. Các nghiên cứu chỉ ra rằng, khi xem xét tất cảyếu tố này, cần có thêm nghiên cứu về sốt rét ác tính để thiết lập các cơ chế xác định về bệnh sinh của eBL và các mục tiêu điều trị tiềm năng.
Leishmania spp.
Bệnh do Leishmania spp., một căn bệnh gây ra bởi các ký sinh trùng thuộc giốngLeishmania, dường như có một số đặc tính thúc đẩy ung thư. Những động vật nguyên sinh này, được quan sát lần đầu bởi Pyotr Borovsky, sau đó được xác định là nguyên nhân gây ra bệnh sốt đen Kala-Azar (tên gọi tại Ấn Độ) một cách độc lập bởi William Boog Leishman và Charles Donovan vào năm 1903 (từ đó hình thành tên gọi của loài phổ biến nhất là Leishmania donovani). Kể từ đó, chúng ta đã quy cho loài ký sinh trùng này một tác động đáng lo ngại, cụ thể là khả năng thúc đẩy quá trình sinh ung thư.
Đầu tiên, với việc tác nhân gây ra bệnh do Leishmaniaspp. thể nội tạng và thể da, nó đòi hỏi phải chẩn đoán phân biệt với ung thư, do các tổn thương do ký sinh trùng gây ra có hình thái tương tự. Thứ hai, các trường hợp ác tính thực sự đã được quan sát thấy xuất hiện từ các tổn thương, vết thương và sẹo do ký sinh trùng để lại, cũng như tình trạng nhiễm ký sinh trùng được ghi nhận ở những bệnh nhân có khối u (xem Bảng 2). Tình trạng này đặt ra câu hỏi: Bệnh lý nào xuất hiện trước: ký sinh trùng hay ung thư? Mối liên hệ giữa động vật nguyên sinh này và các loại u da khác nhau đã được quan sát, cũng như với các loại tân sinh khác.
Mặc dù chưa có đủ số lượng nghiên cứu để củng cố những phát hiện này, tuy nhiên, dường như có một số cơ chế mà qua đó Leishmania spp. nên được xem xét như một tác nhân gây ung thư, dù hiện tại nó chưa được công nhận như vậy. Nhiễm trùng và viêm mãn tính, những quá trình đã được mô tả kỹ lưỡng trong các bệnh nhiễm ký sinh trùng khác trong bài tổng quan này, được biết là gây ra những biến đổi ác tính ở các mô bị ảnh hưởng.
Một cơ chế khác đã được đề cập là sự ức chế quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis), vốn cũng hiện diện trong bệnh do Leishmaniaspp. vì đây là một loại ký sinh trùng nội bào. Các điểm tương đồng bao gồm sự rối loạn điều hòa biểu hiện gen (trong trường hợp này là thông qua quá trình methyl hóa DNA), chẳng hạn như sự ức chế các gen ức chế khối u và stress oxy hóa, gây ảnh hưởng đến cả tế bào ký sinh trùng, tế bào bị nhiễm và tế bào khỏe mạnh. Quá trình chữa lành và hình thành sẹo do các tổn thương ký sinh trùng thúc đẩy sự phát triển của ung thư bằng cách làm lộ các mô nằm sâu, mỏng manh hơn trước các yếu tố môi trường như bức xạ tia cực tím, đồng thời bắt đầu quá trình tăng sinh tế bào để sửa chữa cấp thiết, cơ chế này có thể dẫn đến việc mất kiểm soát của hệ thống miễn dịch và mô trở thành khối u.
Một yếu tố quan trọng góp phần vào sự tiến triển của bệnh Leishmaniaspp. là ái tính của ký sinh trùng, cho phép nó lây nhiễm vào nhiều loại tế bào khác nhau, dẫn đến biến thể thể tạng của bệnh và thúc đẩy sự phát triển của các khối u, bao gồm ung thư biểu mô tế bào đáy và ung thư biểu mô tế bào vảy tại các mô bị ảnh hưởng.
Nhìn tổng thể, Leishmania spp. có vẻ là một tác nhân thúc đẩy ung thư. Tuy nhiên, điều này không phải lúc nào cũng được hỗ trợ trong các nghiên cứu; ví dụ, một nghiên cứu của dos Santos và cộng sự cho thấy động vật nguyên sinh này có thể biểu hiện khả năng kích thích phản ứng chống khối u, dẫn đến tiên lượng tốt hơn và kéo dài thời gian sống sót. Với kiến thức còn hạn chế về chủ đề này, cần có thêm các nghiên cứu để phân loại Leishmania spp. là tác nhân gây ung thư hoặc xác định vai trò của nó trong việc góp phần gây ra bệnh ác tính. Nhiễm ký sinh trùng góp phần vào gánh nặng ung thư toàn cầu, đặc biệt là ở các nước đang phát triển nơi các tình trạng nhiễm trùng này phổ biến hơn. Các biện pháp phòng ngừa, chẩn đoán sớm và điều trị các bệnh ký sinh trùng là những chiến lược quan trọng để giảm tỷ lệ mắc các loại ung thư liên quan.
(còn nữa) --> Tiếp theo Phần 4
TS.BS. Huỳnh Hồng Quang & CN. Nguyễn Thái Hoàng
Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn