3.1.2. Vai trò của hóa học tổng hợp và sản phẩm tự nhiên trong việc phát hiện thuốc
Vai trò của hóa học tổng hợp và các sản phẩm tự nhiên trong việc phát hiện thuốc chống sốt rét vẫn rất quan trọng. Các hợp chất tự nhiên, như quinine và artemisinin từ lâu đã là nền tảng của việc điều trị sốt rét. Những tiến bộ trong hóa học tổng hợp đã cho phép sửa đổi các sản phẩm tự nhiên này để cải thiện hiệu quả và đặc tính dược động học của chúng. Song song đó, sàng lọc tốc độ cao các thư viện tổng hợp đã tạo ra các hợp chất mới có hoạt tính mạnh.
Dựa trên thành công của các liệu pháp có nguồn gốc từ sản phẩm tự nhiên, các nhà nghiên cứu cũng đã chuyển sang các sinh vật biển để tìm kiếm những hướng đi mới. Plakortin, một hợp chất tự nhiên được phân lập từ bọt biển Plakortis simplex, đã chứng minh hoạt tính chống sốt rét mạnh. Cơ chế hoạt động của nó tương tự như artemisinin, dựa vào các quá trình phụ thuộc peroxide, cụ thể là quá trình peroxy hóa lipi dđể phá vỡ chức năng của KST. Plakortin ức chế hoạt động enzyme quan trọng trong KST, làm suy yếu sự phát triển và trưởng thành của nó. Các nghiên cứu trong ống nghiệm đã cho thấy hiệu quả chống lại cả các chủng P. falciparum nhạy và kháng chloroquine. Đáng chú ý, khi kết hợp với các phương pháp điều trị thông thường, như chloroquine, plakortin đã cho thấy tiềm năng điều trị được tăng cường.
3.1.3. Nhắm mục tiêu vào chu kỳ sống của bệnh sốt rét
Việc nhắm mục tiêu vào vòng đời của bệnh sốt rét ở các giai đoạn khác nhau là một cách tiếp cận chiến lược để kiểm soát bệnh. Trong khi nhiều loại thuốc chống sốt rét tập trung vào các giai đoạn sinh sản vô tính trong máu gây ra các triệu chứng lâm sàng, ngày càng có nhiều sự nhấn mạnh vào việc phát triển các tác nhân nhắm mục tiêu vào ký sinh trùng ở giai đoạn gan. Những biện pháp can thiệp này có thể ngăn ngừa sự khởi phát bệnh và làm gián đoạn sự lây truyền, do đó góp phần vào các nỗ lực xóa bỏ rộng rãi hơn.
Thuốc nhắm vào các giai đoạn cụ thể trong chu kỳ sống Plasmodium.
Việc nhắm mục tiêu vào các giai đoạn cụ thể trong vòng đời của Plasmodium là rất cần thiết cho việc kiểm soát bệnh sốt rét toàn diện. Mỗi giai đoạn phát triển đều có những điểm yếu riêng; các liệu pháp đặc hiệu theo từng giai đoạn có thể nâng cao hiệu quả điều trị và hạn chế sự lây truyền. Ví dụ, thể ngủ đông của P. vivax đại diện cho dạng ngủ đông ở giai đoạn gan chịu trách nhiệm cho cơ chế gây ra “các đợt tái phát”. Primaquine và tafenoquine hiện là những loại thuốc duy nhất được phê duyệt có thể loại bỏ các dạng tiềm ẩn này. Tuy nhiên, cả hai loại thuốc đều có nguy cơ gây thiếu máu tán huyết ở bệnh nhân thiếu glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), do đó cần phải điều chỉnh liều lượng theo kiểu gen để đảm bảo cả an toàn và hiệu quả.
Một mục tiêu quan trọng khác theo từng giai đoạn là “hemozoin”, một sản phẩm phụ dạng tinh thể được hình thành khi KST tiêu hóa hemoglobin của vật chủ trong không bào tiêu hóa có tính axit của nó. Trong quá trình này, heme tự do độc hại được chuyển đổi thành các tinh thể β-hematin không hòa tan. Khi hồng cầu bị nhiễm bệnh vỡ ra, hemozoin được giải phóng vào máu, nơi nó bị thực bào và bạch cầu đơn nhân nuốt chửng. Điều này kích hoạt phản ứng viêm đặc trưng bởi mức IL-1β tăng cao, làm suy giảm khả năng trình diện kháng nguyên và gây ra quá trình peroxy hóa lipid. Do đó, quá trình này ức chế quá trình tạo hồng cầu và làm suy yếu chức năng miễn dịch, góp phần vào tình trạng suy giảm miễn dịch liên quan đến bệnh sốt rét.
Các loại thuốc như primaquine không chỉ có hiệu quả chống lại thể ngủ đông ở gan mà còn cả một số dạng giao tử, làm giảm khả năng lây truyền. Trong khi đó, tafenoquine mang lại hiệu quả tác động kép bằng cách nhắm mục tiêu vào cả thể phân bào ở gan và thể phân bào ở máu của P. vivax , khiến nó đặc biệt hữu ích trong việc ngăn ngừa tái phát và điều trị cấp tính. Các nỗ lực cũng đang được tiến hành để nhắm mục tiêu vào bào tử, dạng KST được truyền bởi muỗi trước khi nó lây nhiễm vào gan. Các kháng thể đơn dòng, chẳng hạn như CIS43LS và L9LS, đã chứng minh kết quả đầy hứa hẹn trong cả mô hình động vật và các nghiên cứu nhiễm trùng sốt rét ở người có kiểm soát (CHMI), trung hòa hiệu quả kháng nguyên bề mặt bào tử và cung cấp sự bảo vệ trước hồng cầu. Các kháng thể đơn dòng bổ sung nhắm mục tiêu vào các epitop ẩn, như pGlu-CSP, đã cho thấy khả năng bảo vệ được tăng cường khi kết hợp với vaccine.
Vaccine tiền hồng cầu, chẳng hạn như RTS, S và R21, cũng nhắm mục tiêu vào protein circumsporozoite (CSP), đã đạt đến giai đoạn phát triển lâm sàng nâng cao. Những vaccine này đã chứng minh hiệu quả lên tới 75% trong các thử nghiệm giai đoạn III, mang đến một phương pháp phòng ngừa mạnh chống lại nhiễm trùng ban đầu. Những liệu pháp này cho dù là phòng ngừa hay chữa trị cũng đã cho thấy minh họa độ chính xác ngày càng tăng trong phát triển thuốc sốt rét và tầm quan trọng chiến lược của việc tấn công KST ở nhiều giai đoạn trong vòng đời phức tạp của nó.
Ức chế sự xâm nhập và sinh sản của ký sinh trùng
Ức chế sự xâm nhập và nhân lên của ký sinh trùng trong hồng cầu là một điểm trọng tâm khác của các chiến lược chống sốt rét. Các hợp chất phá vỡ sự tương tác giữa thể hoa thị và thụ thể hồng cầu thông qua các protein bề mặt thể hoa thị (MSP), như MSP1 và RON2, có thể ngăn chặn hiệu quả sự xâm nhập và nhân lên sau đó. Nghiên cứu về cơ chế phân tử của sự xâm nhập của ký sinh trùng đã xác định các mục tiêu tiềm năng để can thiệp, mở ra những hướng đi mới cho sự phát triển liệu pháp.
3.2. Liệu pháp miễn dịch và vaccine
3.2.1. Những tiến bộ gần đây trong vaccine RTS, S/AS01
Vắc xin RTS, S/AS01 nhắm mục tiêu vào protein circumsporozoite (CSP), là một protein bề mặt từ giai đoạn bào tử của ký sinh trùng sốt rét. RTS, S là một loại vaccine tái tổ hợp tương tác với CSP, trong khi phần tá dược AS01 của vaccine tạo ra phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T CD4+ bẩm sinh. Các thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy giảm 39% số ca mắc và 29% số ca sốt rét nặng ở trẻ em từ 5-17 tháng tuổi sau liều đầu tiên trong thời gian theo dõi 4 năm. Vaccine R21/Matrix-M cũng được đưa ra như một loại vaccine tiềm năng khác.
Vaccine này cũng nhắm mục tiêu vào CSP. Tuy nhiên, so với vaccine RTS, S/AS01, sự khác biệt nằm ở thành phần kháng nguyên và công thức tá dược. Các thử nghiệm lâm sàng đối với loại vaccine tiềm năng này đã báo cáo hiệu quả 77% trong 12 tháng ở trẻ em từ 5-17 tháng tuổi, với khả năng sinh miễn dịch tăng lên và tiềm năng triển khai trên diện rộng. Cùng nhau, RTS, S và R21 là những liệu pháp đầy hứa hẹn để phòng ngừa bệnh sốt rét và giảm tỷ lệ mắc bệnh. Loại vaccine thứ ba là giai đoạn sinh sản, có thể ngăn chặn sự phát triển sinh sản của KSTSR trong muỗi Anopheles spp. Tuy nhiên, việc ngăn chặn sự lây truyền của KSTSR đã có tiến triển hạn chế do thiếu kinh phí.
Các phương pháp tiếp cận mới, bao gồm nền tảng mRNA và KSTSR suy yếu về mặt di truyền và vaccine đa giai đoạn cũng đang được nghiên cứu. Những thách thức chính vẫn còn tồn tại, chẳng hạn như đảm bảo khả năng chi trả của vaccine, giải quyết sự phức tạp của chuỗi cung ứng và vượt qua sự đa dạng kháng nguyên của KSTSR.
3.2.2. Kháng thể đơn dòng và chất điều hòa miễn dịch như những liệu pháp tiềm năng
Kháng thể đơn dòng là biện pháp can thiệp mới chống lại bệnh sốt rét như một phương tiện dự phòng và điều trị bằng cách nhắm mục tiêu vào các kháng nguyên cụ thể. PfRH5 (protein liên kết lưới nội bào đồng đẳng 5) là một dấu hiệu bề mặt protein cho sự xâm nhập của hồng cầu; kháng thể đã được nghiên cứu để ức chế sự nhân lên của KST. Đã có những nghiên cứu chuyên sâu về các chất điều hòa miễn dịch như liệu pháp bổ trợ cho nhiễm trùng. Kết quả hiệu quả và đáng kể đã được chứng minh trong các nghiên cứu trên động vật.
Tuy nhiên, kết quả chuyển dịch chưa được chứng kiến trong các nghiên cứu trên người. Những liệu pháp miễn dịch này đang ở giai đoạn đầu được sử dụng như các chiến lược điều trị tiềm năng để giảm gánh nặng KST và cải thiện hiệu quả vaccine, đặc biệt là trong bệnh sốt rét kháng thuốc.
3.2.3. Liệu pháp phối hợp
Liệu pháp phối hợp đóng vai trò quan trọng trong các chiến lược điều trị sốt rét hiện đại, đặc biệt là trong việc chống lại các chủng kSTSR kháng thuốc. Liệu pháp phối hợp dựa trên artemisinin (ACT) kết hợp một dẫn xuất artemisinin tác dụng nhanh với một loại thuốc phối hợp tác dụng lâu hơn như lumefantrine, mefloquine hoặc piperaquine. Cách tiếp cận kép này cho phép artemisinin nhanh chóng làm giảm sinh khối KST, trong khi thuốc phối hợp loại bỏ bất kỳ KST nào còn lại, làm giảm đáng kể nguy cơ kháng thuốc đối với bất kỳ thành phần nào.
Để giải quyết mối đe dọa ngày càng tăng của P. falciparum kháng artemisinin, đặc biệt là ở Đông Nam Á và Đông Phi, các nhà nghiên cứu đã phát triển phối hợp 3 loại thuốc (Triple ACTs-TACTs). Các phác đồ này kết hợp artemisinin với hai loại thuốc tác dụng kéo dài hơn, ví dụ artemisinin-piperaquine-mefloquine hoặc artemisinin-amodiaquine-lumefantrine. TACTs cung cấp phạm vi dược lý phổ rộng, tăng hiệu quả và giảm khả năng thất bại điều trị ở các khu vực kháng đa thuốc.
Ngoài việc nhắm mục tiêu trực tiếp vào KST, các liệu pháp bổ trợ đang được nghiên cứu để giải quyết các biến chứng liên quan đến vật chủ của bệnh sốt rét, chẳng hạn như “căng thẳng oxy hóa”, viêm nhiễm và tổn thương nội mô. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng chất chống oxy hóa, như vitamin C và E có thể làm giảm các loại oxy phản ứng và làm suy yếu sự phát triển của KST trong vật chủ. Các chất tạo phức sắt, chẳng hạn như deferoxamine, còn góp phần bằng cách cô lập sắt, chất cần thiết cho quá trình trao đổi chất của KST, đồng thời làm giảm căng thẳng oxy hóa ở vật chủ. Ngoài chất chống oxy hóa, các chất điều hòa hormone và chuyển hóa cũng đang được quan tâm. Ví dụ, chất chủ vận PPARγ (thụ thể gamma kích hoạt peroxisome) rosiglitazone đã cho thấy triển vọng trong cả nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng, nó dường như làm giảm viêm và tổn thương nội mô đồng thời tăng cường khả năng loại bỏ KST ở những người bị nhiễm sốt rét. Các liệu pháp bổ trợ và kết hợp này minh họa một cách tiếp cận đa mục tiêu đối với điều trị sốt rét, không chỉ nhằm mục đích loại bỏ KST mà còn quản lý phản ứng sinh lý của vật chủ để cải thiện kết quả.
3.2.4. Vai trò phác đồ kết hợp trong khắc phục tình trạng kháng thuốc
Liệu pháp kết hợp hỗ trợ hiệu quả điều trị và đã được chứng minh là làm chậm sự phát triển của tình trạng kháng thuốc. Việc dùng phác đồ điều trị này giúp KST tiếp xúc với nhiều loại thuốc và cơ chế hoạt động tương ứng của chúng. Kết quả là làm giảm khả năng KST phát triển khả năng kháng nhiều loại thuốc có trong phác đồ. Kháng CQ xuất hiện nhanh chóng khi được sử dụng như liệu pháp đơn trị, trong khi ACTS duy trì hiệu quả trong gần hai thập kỷ nhờ định dạng thuốc kép của chúng. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng việc sử dụng phác đồ kết hợp có thể kéo dài thời gian hiệu quả của thuốc chống sốt rét hiện có và giảm tần suất thất bại điều trị.
Các chiến lược mới nổi bao gồm việc kết hợp các ứng cử viên thuốc mới, như cipargamin (chất ức chế PfATP4) hoặc ganaplacide (chất ức chế PI4K, phosphatidylinositol 4-kinase), với các liệu pháp hiện có để cải thiện hiệu quả và trì hoãn sự xuất hiện kháng thuốc. Những kết hợp mới này đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng, với dữ liệu ban đầu cho thấy hoạt động đầy hứa hẹn chống lại cả giai đoạn máu vô tính và giao tử. Những sự kết hợp như vậy cũng có thể cho phép điều trị bằng một liều duy nhất, cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân và kết quả sức khỏe cộng đồng. Việc tiếp tục giám sát các dấu hiệu kháng thuốc và các nghiên cứu hiệu quả thực tế sẽ rất quan trọng để hướng dẫn liều lượng tối ưu của các phác đồ kết hợp.
3.2.5. Tác dụng hiệp đồng của các thuốc hiện có với các tác nhân mới
Hiệu quả hiệp đồng của thuốc là hiệu ứng mà tổng tác dụng của các thuốc vượt quá tổng tác dụng riêng lẻ của chúng. Các kết hợp thuốc cũng đang được nghiên cứu để nhắm mục tiêu và phá vỡ các giai đoạn khác nhau của chu kỳ sống Plasmodium.
Việc thực hiện các kết hợp hiệp đồng làm giảm độc tính tổng thể, vì liều lượng cần thiết của mỗi thành phần được giảm xuống. Các nghiên cứu đã cho thấy một số triển vọng khi sử dụng kết hợp artemisinin với atovaquone, một chất ức chế vận chuyển điện tử ty thể, để loại bỏ KST một cách hiệu quả, bao gồm cả các loài kháng artemisinin. Hiệu quả hiệp đồng của CQ và TQ - một chất ngăn chặn lây truyền, đã cho thấy sự giảm các triệu chứng lâm sàng và ức chế sự lây truyền giao tử sang muỗi.
3.2.6. Dấu ấn phân tử dùng trong chẩn đoán để theo dõi hiệu quả và khả năng kháng thuốc
So với kính hiển vi truyền thống, các dấu hiệu phân tử rất hữu ích cho mục đích chẩn đoán (đặc biệt là ở những bệnh nhân không có triệu chứng), theo dõi các kiểu kháng thuốc, đánh giá các chương trình loại trừ và duy trì hiệu quả của thuốc. PfEMP1 là một dấu hiệu đặc hiệu loài cung cấp chẩn đoán chính xác cho P. falciparum và sau đó cho phép kê đơn kế hoạch điều trị thích hợp. Ngoài ra, các dấu hiệu kháng thuốc, chẳng hạn như Pfcrt và Pfmdr1 đối với kháng CQ và mefloquine, DHFR (dihydrofolate reductase) và DHPS (dihydropteroate synthase) đối với kháng sulfadoxine-pyrimethamine và Kelch13 (K13) đối với kháng artemisinin, tiết lộ thông tin về các hướng dẫn điều trị cần thiết cũng như sự lây lan của nhiễm KSTSR kháng thuốc. Việc theo dõi các dấu hiệu phân tử này cho phép xác định vị trí quần thể KST và xác định kiểu kháng thuốc.
(Còn nữa) ---> Tiếp theo Phần 5
TS.BS. Huỳnh Hồng Quang & Ths.Bs. Châu Văn Khánh
Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn