Các nội dung chính trong bài
- Định lượng kháng thể chức năng kháng P. vivaxtrên nền tảng đa kháng nguyên tốc độ cao;
- Xác định các đối tượng đích quan trọng của kháng thể tham gia liên kết với thụ thể Fcγ và cố định bổ thể;
- Xác định các đáp ứng kháng thể chức năng đặc hiệu kháng nguyên giúp bảo vệ chống lại P. vivax;
- Các tổ hợp kháng nguyên cụ thể và chức năng kháng thể có liên quan đến khả năng bảo vệ cao.
Tóm tắt
Plasmodium vivax là nguyên nhân gây bệnh sốt rét có phạm vi rộng nhất, với gánh nặng bệnh tật quan trọng. Tiến trình giảm thiểu gánh nặng sốt rét toàn cầu đang bị đình trệ và hiện chưa có vaccine, một phần do hiểu biết còn hạn chế về các đối tượng đích và cơ chế của miễn dịch bảo vệ. Các nhà khoa học đã phát triển một nền tảng để định lượng các chức năng của kháng thể đối với nhiều kháng nguyên P. vivax và phân tích chuyên sâu hệ miễn dịch trong một nghiên cứu đoàn hệ theo dõi dọc gồm trẻ em tại Papua New Guinea có nguy cơ mắcP. vivax. Họ đã xác định được các kháng nguyên là đích của nhiều kháng thể chức năng, bao gồm các tương tác với thụ thể Fcγ, vốn điều hòa các chức năng tác động tế bào khác nhau và sự cố định bổ thể, từ đó nâng cao hiểu biết về miễn dịch chống lại P. vivax. Chúng tôi cũng xác định được các kháng nguyên cụ thể là đích của các kháng thể có liên quan đến khả năng bảo vệ khỏi bệnh sốt rét do P. vivax. Thông qua đánh giá hàng ngàn tổ hợp khả thi, họ đã xác định được các nhóm kháng nguyên trong những tổ hợp mang lại hiệu quả bảo vệ tốt nhất, cung cấp các định hướng quan trọng để phát triển vaccine đa kháng nguyên P. vivax có khả năng bảo vệ cao, kích thích đáp ứng kháng thể đa chức năng nhằm đạt được và duy trì mục tiêu loại trừ bệnh.
Tóm tắt bằng hình ảnh
Từ khóa:Antibodies; complement-fixation, Fcγ receptor binding, malaria vaccines, Plasmodium vivax malaria, Papua New Guinea, children
Mở đầu
Tiến trình PCSR đã bị đình trệ và gánh nặng bệnh tật không hề thuyên giảm trong những năm gần đây, điều này nhấn mạnh nhu cầu về các biện pháp can thiệp mới hơn. Sốt rét vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây mắc bệnh và tử vong với ước tính khoảng 250 triệu ca mắc và 608.000 ca tử vong được ghi nhận vào năm 2022. PCSR là một mục tiêu then chốt trong các Mục tiêu Phát triển Bền vững của Liên hợp quốc. Hai loài, Plasmodium falciparum và Plasmodium vivax, gây ra hầu hết các ca sốt rét trên toàn cầu. P. vivax là loài phân bố rộng nhất về mặt địa lý và là nguyên nhân chính gây sốt rét bên ngoài châu Phi, bao gồm khu vực Châu Á - Thái Bình Dương và Nam Mỹ. Hơn nữa, trong khi P. falciparum góp phần đáng kể vào tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở châu Phi, thì gánh nặng bệnh tật do P. vivax cũng ngày càng trở nên rõ rệt tại châu lục này trong những năm gần đây.
P. vivax tạo ra một rào cản đáng kể đối với mục tiêu loại trừ sốt rét (LTSR), do các công cụ hiện có chủ yếu ưu tiên cho P. falciparum và ít hiệu quả hơn đối với P. vivax, mà đây là loài có thể lây truyền ở mật độ ký sinh trùng (KST) trong máu rất thấp (dưới ngưỡng phát hiện của các xét nghiệm chẩn đoán tiêu chuẩn) ngay cả trước khi xuất hiện triệu chứng. Thêm vào đó, P. vivax có một giai đoạn thể ngủ trong gan, được gọi là các thể ngủ, gây ra các đợt tái phát xa nhiều tuần đến nhiều năm sau vết cắn ban đầu của muỗi, góp phần vào tình trạng bệnh tật và sự lây truyền. Ngoài ra, tình trạng kháng thuốc chống sốt rét và kháng hóa chất diệt côn trùng đang gia tăng ở các vùng lưu hành địa phương của P. vivax. Tại các quốc gia và khu vực mà gánh nặng bệnh tật do P. vivax gia tăng trong những năm gần đây, gánh nặng này có khả năng bị đánh giá thấp do khó khăn trong việc phát hiện các trường hợp nhiễm mật độ thấp và không triệu chứng, cũng như việc chưa tính đến tác động của nhiễm trùng mãn tính đối với sức khỏe tổng thể.
Với gánh nặng bệnh tật và những thách thức nêu trên, một loại vaccine kháng P. vivax có thể tạo ra bước ngoặt cho công tác phòng chống và loại trừ bằng cách ngăn ngừa bệnh tật, bao gồm cả các đợt tái phát xa từ thể ngủ và sự lây truyền. Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) và các tổ chức lớn trên toàn cầu đã đề xuất phát triển một loại vaccine sốt rét có hiệu lực ít nhất 75% vào năm 2030 cho cả P. falciparum và P. vivax. Đáng tiếc là chưa có loại vaccineP. vivax nào tiến tới các thử nghiệm hiệu lực tại các vùng lưu hành địa phương và số lượng ứng viên đang trong quá trình phát triển còn hạn chế.Hai loại vaccine được đánh giá trong các mô hình thử thách trên người không cho thấy hiệu lực, mặc dù các dữ liệu gần đây gợi ý rằng việc nhắm mục tiêu vào các KST non có thể là một chiến lược đầy hứa hẹn. Các kháng nguyên ký sinh trùng nonhay thể hoa thị và thoa trùngcủa P. vivax là những mục tiêu tiềm năng cho việc phát triển vaccine. Các dạng thoa trùng được truyền qua vết đốt của muỗi và gây ra tình trạng nhiễm trùng trong gan, trong khi giai đoạn KST non xâm nhập và nhân lên trong các hồng cầu lưới, dẫn đến các triệu chứng lâm sàng của bệnh sốt rét và có khả năng tiến triển thành sốt rét ác tính (SRAT) hoặc gây tử vong. Do đó, việc xác định các kháng nguyên đặc hiệuđối với KST non và thoa trùng vốn là đối tượngđích của miễn dịch bảo vệ chống lại P. vivax là một ưu tiên hàng đầu để phát triển vaccineP. vivax hiệu quả. Tuy nhiên, một rào cản chính đối với việc phát triển vaccine là sự hiểu biết hạn chế về các đối tượngđích và cơ chế hoạt động của miễn dịch chống lại P. vivax nhằm cho phép lựa chọn và ưu tiên các ứng viên tiềm năng. Việc thiếu hệ thống nuôi cấy in vitro dài hạn và các mô hình động vật bị hạn chế đồng nghĩa với việc cần có những phương pháp tiếp cận mới để hiểu rõ về miễn dịch và xác định các ứng viên vaccine tiềm năng.
Miễn dịch đạt được tự nhiên đối với bệnh sốt rét hình thành sau khi tiếp xúc lặp đi lặp lại với các loài Plasmodiumspp. gây bệnh. Kháng thể là thành phần then chốt của miễn dịch bảo vệ đạt được và đóng vai trò quan trọng trong hai loại vaccine kháng P. falciparum mới được cấp phép gần đây. Kháng thể có thể điều hòa khả năng bảo vệ thông qua nhiều cơ chế, bao gồm ức chế trực tiếp sự xâm nhập tế bào vật chủ và điều hòa các hoạt tính chức năng thông qua vùng Fc của các phân tử globulin miễn dịch. Các xét nghiệm đánh giá sự phát triển giai đoạn trong máu cùng với sự ức chế xâm nhập và di động của thoa trùng, dựa trên tác động trực tiếp của riêng các kháng thể, đã được sử dụng để đánh giá một số kháng nguyên ứng viên KST non và thoa trùng, chủ yếu đối với P. falciparum. Tuy nhiên, mối tương quan giữa các cơ chế kháng thể này với khả năng bảo vệ khỏi sốt rét lâm sàng vẫn chưa nhất quán đối với P. falciparum và chưa rõ đối với P. vivax.
Các nghiên cứu về P. falciparum đã phát hiện ra rằng kháng thể có thể điều hòa sự cố định và hoạt hóa bổ thể chống lại KST non và thoa trùng, quá trình này được khởi xướng bởi sự gắn kết của globulin miễn dịch G (IgG) hoặc IgM với bổ thể (C1q) để hoạt hóa “dòng thác” bổ thể cổ điển (classical complement cascade).Điều này dẫn đến việc tiêu diệt KST và ức chế sự xâm nhập vào tế bào vật chủ.Hơn nữa, kháng thể IgG có thể tương tác với các thụ thể Fcγ trên các tế bào miễn dịch khác nhau để điều hòa các chức năng tác động tế bào tiếp sau, bao gồm thực bào opsonin hóa bởi bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân và đại thực bào và gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể bởi các tế bào diệt tự nhiên. Ở người, ba loại thụ thể Fcγ hoạt hóa (FcγRI, FcγRIIa và FcγRIIIa/b) có vai trò quan trọng đối với các cơ chế này và sự biểu hiện của chúng thay đổi tùy theo loại tế bào miễn dịch. Sự gắn kết của IgG với các FcγR chịu ảnh hưởng bởi phân lớp IgG, tính đặc hiệu của quyết định kháng nguyên (epitope) và quá trình glycosyl hóa.FcγRIIa và FcγRIIIa/b là các thụ thể có ái lực thấp, do đó cần có sự tập hợp (clustering) IgG để gắn kết. Các bằng chứng mới nổi cho thấy những cơ chế qua trung gian Fc này, bao gồm sự gắn kết của IgG với bổ thể hoặc FcγR, có mối tương quan với khả năng bảo vệ chống lại bệnh sốt rét do P. falciparum; việc kích thích các cơ chế này bằng vắc-xin có thể đóng vai trò quyết định để đạt được hiệu lực cao.
Vai trò các chức năng này trong việc bảo vệ chống lại bệnh sốt rét do P. vivax vẫn chưa được xác định và các kháng nguyên chính là mục tiêu đích của kháng thể chức năng này cũng chưa được làm rõ. P. vivax có những khác biệt sinh học đáng kể so với P. falciparum. Do đó, những phát hiện từ P. falciparum không thể được áp dụng trực tiếp cho P. vivax. Hầu hết kháng nguyên chính đều khác nhau giữa hai loài và miễn dịch đối với P. falciparum không có hiệu quả chống lại P. vivax. Hai loại vaccineđối vớiP. falciparum mới được triển khai gần đây là RTS,S và R21 không có hiệu quả đối với P. vivax và các epitope mục tiêu của các kháng thể bảo vệ đối với các vaccine này không có mặt ở P. vivax. Kháng nguyên vaccine giai đoạn hồng cầu hàng đầu của P. falciparum là Rh5 cũng không tồn tại ở P. vivax. Do đó, cần có những hiểu biết mới về các mục tiêu đích miễn dịch của P. vivax để tạo điều kiện cho việc phát triển vaccine.
Trong nghiên cứu này hướng tới việc xác định các mục tiêu đích và cơ chế chính của miễn dịch bảo vệ đối với P. vivax nhằm hỗ trợ các định hướng và phương pháp phát triển vắc-xin. Để thực hiện điều này, chúng tôi đã thiết lập một nền tảng nhằm định lượng nhiều hoạt tính chức năng của kháng thể đối với một loạt các kháng nguyên P. vivax, bao gồm khả năng cố định bổ thể kháng thể và tương tác với các FcγR khác nhau, vốn là bước đầu tiên thiết yếu cho các chức năng tác động tế bào. Trong một nghiên cứu đoàn hệ theo dõi dọc ở trẻ nhỏ có nguy cơ mắc sốt rét do P. vivax, họ đã xác định được các mục tiêu đích của kháng thể chức năng, định lượng sự hình thành của chúng và xác định các kháng thể đặc hiệu kháng nguyên liên quan đến khả năng bảo vệ sốt rét P. vivax trên lâm sàng.
Bằng cách dùng mô hình thống kê, họ đã đánh giá mối liên quan bảo vệ hàng ngàn tổ hợp các đáp ứng đặc hiệu kháng nguyên đối với từng hoạt tính chức năng để xác định các kháng nguyên và tổ hợp mang lại hiệu lực bảo vệ tiềm năng mạnh nhất. Hơn nữa, chúng tôi đã đánh giá liệu các hoạt tính đa chức năng có liên quan đến khả năng bảo vệ lớn hơn hay không và chúng tôi đã xác định được các kháng nguyên là mục tiêu đích của các kháng thể đa chức năng. Những phát hiện này cung cấp kiến thức và dữ liệu quan trọng để tạo ra một bước tiến mới phát triển vaccine chống lại P. vivax.
(còn nữa) --> Tiếp theo Phần 2: Phần Kết quả của nghiên cứu
CN. Nguyễn Thái Hoàng & TS.BS. Huỳnh Hồng Quang
Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn