Mặc dù đã có nhiều nỗ lực nghiên cứu trong thời gian dài, việc phát triển vắc-xin hiệu quả phòng chống các bệnh ký sinh trùng vẫn là một thách thức lớn. Nguyên nhân xuất phát từ vòng đời phức tạp và sự tương tác đa chiều đa cơ chế giữa ký sinh trùng và vật chủ, cũng như khả năng của chúng trong việc thoát khỏi/ trốn tránh hệ miễn dịch của vật chủ và điều hoà đáp ứng miễn dịch khác nhau từng loài và từng vật chủ. Đối với nhiều bệnh ký sinh trùng, các nền tảng vắc-xin truyền thống thường không phù hợp do quy trình sản xuất phức tạp và tốn kém, hạn chế trong việc biến đổi sau dịch mã của kháng nguyên tái tổ hợp, cũng như việc các kháng nguyên này không tạo được miễn dịch bảo vệ lâu dài. Do đó, cần có một nền tảng vắc-xin hiệu quả để sàng lọc và đánh giá nhanh các ứng viên vắc-xin tiềm năng.
Dựa trên thành công gần đây của vắc-xin mRNA phòng chống COVID-19 với khả năng bảo vệ cao, có thể kỳ vọng sự xuất hiện của một làn sóng nghiên cứu mới nhằm khai thác công nghệ mRNA trong phòng ngừa bệnh ký sinh trùng trong tương lai gần. Bài báo này tập trung phân tích các đặc điểm cần thiết để phát triển vắc-xin chống ký sinh trùng hiệu quả, đồng thời đưa ra cơ sở lý thuyết cho việc xây dựng vắc-xin mRNA trong lĩnh vực này. Chúng tôi tổng hợp những tiến bộ gần đây, các thách thức còn tồn tại trong phát triển vắc-xin chống ký sinh trùng và đánh giá tiềm năng của vắc-xin mRNA đối với các bệnh như sốt rét và sán máng, vốn hiện chưa có hoặc vắc-xin sẵn có vẫn chưa đạt hiệu quả tối ưu.
I. GIỚI THIỆU
Tiêm chủng là một trong những biện pháp y tế công cộng hiệu quả nhất trong cuộc chiến chống lại các bệnh truyền nhiễm. Kể từ khi Edward Jenner, cha đẻ của vắc-xin sử dụng virus đậu bò sống để phòng bệnh đậu mùa vào năm 1798, đến nay nhân loại đã có vắc-xin phòng ngừa khoảng 30 bệnh truyền nhiễm đe dọa tính mạng, cứu sống 6 triệu người mỗi năm, giúp mọi lứa tuổi sống lâu hơn và khỏe mạnh hơn nhờ khả năng miễn dịch chống lại nhiều loại mầm bệnh khác nhau (1-3). Tiêm chủng còn giúp giảm chi phí điều trị bệnh, qua đó giảm gánh nặng kinh tế cho hệ thống y tế và hạn chế nhu cầu dùng kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn, từ đó làm giảm nguy cơ xuất hiện tình trạng kháng thuốc (4); Đồng thời ngày càng được ứng dụng nhiều hơn trong dự phòng và điều trị ung thư (5).
Tuy nhiên, hiện vẫn chưa có vắc-xin được cấp phép cho một số bệnh truyền nhiễm mạn tính và những bệnh gây suy nhược nghiêm trọng cơ chế và cộng đồng. Trong số này có 20 bệnh nhiệt đới bị lãng quên (NTDs), vốn ảnh hưởng chủ yếu đến những người sống trong cảnh nghèo đói, đặc biệt là phụ nữ và trẻ em. Các bệnh thuộc nhóm NTDs gây gánh nặng bệnh tật đáng kể và tập trung ở những cộng đồng dân cư nghèo nhất trên thế giới; tất cả các quốc gia thu nhập thấp đều đồng thời là vùng lưu hành ít nhất 5 NTDs. Đáng chú ý, 6 trong số 10 bệnh được Vaccine Nation xếp hạng cần vắc-xin khẩn cấp đều do ký sinh trùng gây ra, bao gồm sốt rét, sán máng, Leishmania spp., giun móc đường ruột, dengue và bệnh Chagas (6).
Quỹ Bill & Melinda Gates (TBMGF), Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG), cùng nhiều cơ quan và tổ chức phi chính phủ (NGOs) đã hỗ trợ cộng đồng yếu thế tiếp cận thuốc điều trị ký sinh trùng (KST) giá rẻ, đồng thời thúc đẩy giám sát dịch tễ và y tế công cộng tại các vùng lưu hành. Cho đến nay, TBMGF đã cam kết 1,02 tỷ USD cho nhiều nhóm nghiên cứu nhằm phát triển công cụ và phương thức phân phối mới để cải thiện khả năng tiếp cận thuốc. Tuy nhiên, bất chấp những nỗ lực này cũng như của các công ty dược trong việc mở rộng chăm sóc y tế tại các khu vực thu nhập thấp, sự chênh lệch về địa lý và kinh tế vẫn tồn tại, dẫn đến việc kiểm soát bệnh KST chưa được chú trọng đúng mức và các nỗ lực giảm lây truyền còn hạn chế, ảnh hưởng đến việc nâng cao tiêu chuẩn sức khỏe toàn cầu.
Đại dịch do Coronavirus gây hội chứng hô hấp cấp tính nặng (SARS-CoV-2) làm một cuộc khủng hoảng y tế toàn cầu chưa từng có, đã thúc đẩy sự bùng nổ trong phát triển vắc-xin. Trong số nhiều nền tảng chẩn đoán, điều trị và vắc-xin được triển khai nhanh chóng gần đây, công nghệ dựa trên mRNA (bao gồm sinh học RNA, hóa học, độ ổn định và hệ thống dẫn truyền) đã được ứng dụng và thử nghiệm lâm sàng với tốc độ vượt bậc. Kỷ nguyên mới này chứng kiến việc phê duyệt các vắc-xin mRNA chống SARS-CoV-2 có hiệu quả bảo vệ cao để sử dụng tại Liên minh Châu Âu, MỹHoa Kỳ và nhiều quốc gia khác, mở đường cho các chương trình tiêm chủng toàn cầu quy mô lớn, cứu sống hàng triệu người.
Vắc-xin mRNA có ưu thế được sản xuất bằng quy trình chuẩn hóa với chi phí thấp, tạo ra sản phẩm có đặc tính rõ ràng và độ ổn định cao. Các vắc-xin này đã chứng minh khả năng tạo đáp ứng miễn dịch an toàn và bền vững trên cả mô hình động vật và thử nghiệm lâm sàng ở người (7-10). So với các nền tảng vắc-xin truyền thống, những đặc điểm này khiến vắc-xin mRNA trở thành lựa chọn đầy tiềm năng, góp phần rút ngắn và tối ưu hóa quá trình nghiên cứu, phát triển vắc-xin chống lại nhiều tác nhân gây bệnh. Kể từ khi COVID-19 xuất hiện cuối năm 2019, đã có hàng chục nghìn công trình nghiên cứu về vắc-xin mRNA được công bố, ghi nhận những tiến bộ vượt bậc đồng thời làm rõ các cơ hội và thách thức của chiến lược vắc-xin thế hệ mới này. Trong bài này trình bày tổng quan tình hình phát triển vắc-xin mRNA, thảo luận các ưu điểm vượt trội của vắc-xin mRNA so với các phương pháp truyền thống, đồng thời nhấn mạnh tiềm năng ứng dụng công nghệ này trong phát triển và sản xuất các vắc-xin thế hệ mới chống lại bệnh KST. Các kết quả tập trung vào vắc-xin đối với các bệnhKST đơn bào, điển hình là tác nhân gây sốt rét, một căn bệnh KST gây tử vong hàng đầu với khoảng 500 triệu ca nhiễm toàn cầu với số người có nguy cơ mắc cao gấp 5 lần (11). Bên cạnh đó, là nhóm KST giun sán, điển hình là sán máng, căn bệnh chỉ đứng sau sốt rét, với hơn 250 triệu ca nhiễm tại 77 quốc gia (12). Với công nghệ đột phá này hoàn toàn có thể được mở rộng và ứng dụng trong phát triển cũng như triển khai các loại vắc-xin hiệu quả chống lại nhiều loại mầm bệnh khác.
II. CÁCH TIẾP CẬN HIỆN NAY TRONG PHÁT TRIỂN VẮC-XIN ĐỐI VỚI CÁC BỆNH KÝ SINH TRÙNG
Việc phát triển vắc-xin an toàn và hiệu quả chống lại các loài KST đã chứng minh là các thách thức do mối tương tác phức tạp giữa KST và vật chủ, cùng với việc kháng nguyên ở nhiều loài KST có thể thay đổi theo từng giai đoạn phát triển (13). Ngoài ra, KST còn có khả năng điều hòa và ức chế miễn dịch của vật chủ để né tránh đáp ứng miễn dịch (14) thông qua nhiều cơ chế, trong đó một số cơ chế vẫn chưa được hiểu rõ. Các loại vắc-xin chống ký sinh trùng hiện nay có thể phân loại thành: Vắc-xin truyền thống dựa trên protein và Vắc-xin dựa trên gen (15), cũng như các vắc-xin sử dụng ký sinh trùng sống giảm độc lực/đã bất hoạt bằng chiếu xạ, sản phẩm tiết của ký sinh trùng hoặc kháng nguyên tái tổ hợp có khả năng kích hoạt đáp ứng miễn dịch bảo vệ ở vật chủ (15-18).
1. Vắc-xin sử dụng ký sinh trùng giảm độc lực
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh khả năng bảo vệ của vật chủ khi tiếp xúc với KST giảm độc lực trước khi thách thức bằng KST gây bệnh (18-20). Năm 1967, giai đoạn bào tử Plasmodium berghei được chiếu X-quang lần đầu tiên đã tạo được miễn dịch bảo vệ ở chuột (21). Năm 1973, sau khi phát hiện một tình nguyện viên được phơi nhiễm với bào tử thể P. falciparum chiếu X-quang có khả năng bảo vệ chống lại chủng đồng loại, phương pháp miễn dịch toàn bào tử trên người đã được phát triển (22). Tuy nhiên, việc đảm bảo chất lượng và số lượng ký sinh trùng giảm độc lực ổn định cho ứng dụng vắc-xin từng bị coi là không khả thi.
Đến những năm 2000, đã có những tiến bộ đáng kể trong thử nghiệm lâm sàng (TNLS) đối với vắc-xin sốt rét toàn bào tử(23). Một số thử nghiệm lâm sàng (24–26) đã được tiến hành với vắc-xin bào tử thể giảm độc lực của P. falciparum (PfSPZ). Gần đây, một thử nghiệm lâm sàng pha 2 trên 336 trẻ (512 tháng tuổi) tại Kenya, nơi có tỷ lệ lây truyền sốt rét cao, đã cho thấy hiệu quả bảo vệ chống sốt rét trên lâm sàng đạt 28,6–45,8% tại các thời điểm khác nhau sau tiêm chủng vaccine (27).
Một hướng tiếp cận thay thế là nhiễm và điều trị (Infection & Treatment-I&T), trong đó ký sinh trùng nhạy cảm sẽ bị tiêu diệt trong cơ thể vật chủ sau khi nhiễm nhưng trước khi bệnh phát triển. Với phương pháp này, miễn dịch của vật chủ được khởi phát bởi các kháng nguyên giải phóng từ KST đã được điều trị bằng thuốc hoặc chết tự nhiên trong cơ thể (28). Hiện tượng này được ghi nhận ở nhiễm trùng Plasmodiumspp. và Schistosomaspp., cho thấy I&T có thể giúp làm sáng tỏ cơ chế miễn dịch chống KST do cảm ứng thay vì miễn dịch thu nhận (29, 30).
2. Vắc-xin dựa trên nền tảng protein:
Vắc-xin dựa trên túi ngoại bào (extracellular vesicles – EVs) được nhiều nghiên cứu gần đây trên các loài KST khác nhau cho thấy tính sinh miễn dịch của các phân tử tự nhiên mà chúng tiết ra hoặc có trong túi ngoại bào (EVs) đóng vai trò then chốt trong việc thúc đẩy quá trình đề kháng nhiễm trùng (31-36). EVs chứa protein, lipid hoặc acid nucleic có nguồn gốc từ ký sinh trùng (37) hoạt động như chất truyền thông tin trong giai đoạn sớm của nhiễm trùng trước khi KST xâm nhập vào tế bào vật chủ. EVs của động vật nguyên sinh gây bệnh có thể phản ánh đặc điểm sinh hóa của KST nguồn gốc thông qua việc điều chỉnh biểu hiện cytokine của vật chủ và kích hoạt những đáp ứng khác nhau tùy thuộc vào loại tế bào hoặc mô bị xâm nhiễm (38). Do đó, EVs chứa nhiều ứng viên vắc-xin chống lại các bệnh giun sán có vai trò quan trọng trong điều hòa miễn dịch của vật chủ và trong cơ chế sinh bệnh (37), mở ra những hướng tiếp cận miễn dịch trị liệu mới.
Theo đó, ngày càng có nhiều sự quan tâm nghiên cứu về thành phần EVs và vai trò của chúng trong căn nguyên bệnh KST, bao gồm bệnh do động vật nguyên sinh (39) như sốt rét (40- 41) và bệnh Chagas (42), cũng như các bệnh do giun sán như sán máng (43, 44), đơn bào Leishmaniaspp. (45, 46), sán lá gan lớn (47) và sán dây Echinococcus spp. (48). Ngoài ra, nghiên cứu đặc tính của microRNA (miRNA) trong EVs của ký sinh trùng cho thấy các yếu tố điều hòa miễn dịch này cũng có tiềm năng trở thành “kho dược liệu” cho các bệnh viêm (38-49).Tuy nhiên, hiện nay nghiên cứu về EVs của KST vẫn gặp nhiều hạn chế. Trước hết là khó thu được số lượng EVs đủ lớn để nghiên cứu. Bên cạnh đó, chúng ta vẫn chưa hiểu rõ các cơ chế phân tử liên quan đến quá trình hình thành, dung hợp và chức năng của EVs trong tương tác giữa KST và vật chủ (50). Ngoài ra, việc thiếu định nghĩa thống nhất và quy trình chuẩn để nhận diện, tách chiết và phân tích EVs từ ký sinh trùng (51) cũng là nguyên nhân khiến cho các nghiên cứu về lĩnh vực này mới chỉ ở giai đoạn bắt đầu.
3. Vắc-xin protein tái tổ hợp
Việc phát triển vắc-xin protein tái tổ hợp nhằm tạo ra đáp ứng miễn dịch bảo vệ chống lại kháng nguyên của mầm bệnh đã được thúc đẩy nhờ thành công của vắc-xin viêm gan B tái tổ hợp (53). Các kháng nguyên KST có thể được sản xuất qua nhiều hệ thống biểu hiện khác nhau như vi khuẩn, nấm men Saccharomyces cerevisiae, tế bào CHO, tế bào lympho hoặc tế bào côn trùng được truyền nạp virus baculo tái tổ hợp (54). Tuy nhiên, các hệ thống này thường tốn kém, mất nhiều thời gian và gặp khó khăn trong tinh sạch protein, dễ lẫn tạp chất (52). Thách thức cốt lõi là phải xác định đúng kháng nguyên có khả năng khởi phát đáp ứng miễn dịch đủ mạnh để phòng ngừa hoặc loại bỏ nhiễm trùng (55).
Do đáp ứng miễn dịch đôi khi chưa đủ, việc lựa chọn tá dược phù hợp và tiêm nhắc nhiều lần thường cần thiết để duy trì hiệu quả bảo vệ (56-57).
4. Vắc-xin RTS,S/AS01 phòng sốt rét
Một thực tế đáng chú ý là phải phải mất gần 40 năm nghiên cứu, từ thí nghiệm ban đầu đến khi ra đời vắc-xin thương mại đầu tiên chống sốt rét do P. falciparum ở người - loại Mosquirix (RTS,S/AS01). Vắc-xin này được tạo ra năm 1987, phát triển năm 2001 nhờ hợp tác công-tư giữa PATH’s Malaria Vaccine Initiative (được Quỹ Bill & Melinda Gates tài trợ) và GSK, nhưng đến năm 2019 mới được thử nghiệm thí điểm tại các vùng có sốt rét (58). Dù hiệu quả còn hạn chế, Mosquirix vẫn được coi là một bước tiến quan trọng, đặc biệt trong bảo vệ trẻ em ở các vùng sốt rét nặng, nơi tử vong rất cao (58, 59). Hiệu quả bảo vệ đạt 56% ở trẻ 5-17 tháng tuổi, nhưng chỉ 31% ở trẻ 6-12 tuần tuổi (60). Hiện đây là vắc-xin sốt rét duy nhất được TCYTTG khuyến cáo và Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu phê duyệt để tiêm cho trẻ em tại khu vực cận Sahara, Châu Phi. Dù chỉ bảo vệ một phần, vắc-xin này vẫn có ý nghĩa lớn về sức khỏe cộng đồng, bởi trong 627.000 ca tử vong do sốt rét năm 2013, 90% xảy ra ở châu Phi và phần lớn là trẻ dưới 5 tuổi (82%).
Vắc-xin RTS,S/AS01 được sản xuất bằng công nghệ lên men theo mẻ nuôi (fed-batch fermentation) sử dụng nấm men Saccharomyces cerevisiae chủng RIX4397. Trong quá trình này, hai thành phần protein RTS và S của protein bề mặt thoa trùng (circumsporozoite protein- CSP) của P. falciparum được biểu hiện và tinh sạch, sau đó kết hợp với tá dược AS01 để tạo thành vắc-xin hoàn chỉnh (58). Đáng chú ý, một nghiên cứu “nhiễm và điều trị” (I&T) (61) trên tình nguyện viên được dự phòng bằng chloroquine cho thấy việc tiếp xúc trực tiếp với thoa trùng P. falciparum có thể tạo ra đáp ứng miễn dịch bảo vệ mạnh và duy trì hơn 1 năm, lâu hơn so với hiệu quả của vắc-xin RTS,S/AS01 được ghi nhận trong thử nghiệm pha 3 ở trẻ em châu Phi (62). Kết quả này cho thấy mô hình I&T không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cơ chế miễn dịch cảm ứng mà còn mở ra cơ hội thiết kế những vắc-xin sốt rét có hiệu quả và bền vững hơn.
5. Vắc-xin protein tái tổ hợp phòng bệnh sán dây Taenia spp.
Một số thành công mang tính đột phá đã đạt được khi phát triển vắc-xin tái tổ hợp trong lĩnh vực thú y chống lại bệnh sán dây Taeniaspp., với hiệu quả bảo vệ lên đến 94% đối với Taenia ovis ở cừu (63), gần 100% đối với Taenia saginata ở bò (64) và Taenia solium ở lợn (65-66). Theo chiến lược tương tự, vắc-xin EG95 đã được phát triển thành công để phòng nhiễm Echinococcus granulosus ở cừu (67).
Thành tựu này đã tạo động lực cho các nhà khoa học tiếp tục nghiên cứu và thử nghiệm các vắc-xin protein tái tổ hợp chống giun sán khác trong các mô hình tiêm chủng/thử thách ở động vật (60-61), một số hiện đã tiến tới giai đoạn thử nghiệm lâm sàng (16).
6. Vắc-xin chống giun sán ở người
Một bài báo gần đây trên Nature nhấn mạnh rằng chỉ có vắc-xin mới có khả năng loại trừ được giun ký sinh (68), hiện đang gây nhiễm cho khoảng 2 tỷ người nghèo trên thế giới. Tuy nhiên, mặc dù đã có nhiều thập kỷ nghiên cứu và phát triển, đến nay vẫn chưa có vắc-xin nào chống lại bất kỳ bệnh nhiễm giun sán nào được cấp phép sử dụng cho người (28). Hiện chỉ có một số vắc-xin tái tổ hợp đang ở các giai đoạn phát triển lâm sàng khác nhau.
Đối với giun móc (Necator americanus), có hai ứng viên vắc-xin một nhắm vào enzyme glutathione S-transferase-1 (Na-GST-1, đang ở phase 1 và một nhắm vào enzyme aspartic protease-1_Na-APR-1 (69-70).
Đối với bệnh sán máng, bốn ứng viên vắc-xin đang trong thử nghiệm lâm sàng, bao gồm:
- Vắc-xin nhắm vào glutathione S-transferase 28 kDa của S. haematobium (Sh28GST/Alhydrogel đã hoàn tất phase 3 (71-72).
- Các ứng viên chống S. mansoni: protein gắn axit béo 14 kDa (Sm14/GLA-SE; pha 2) (73); tetraspanin gắn với lớp bề mặt (Sm-TSP-2/Alhydrogel; phase 1 và phase 2b) (74) và calpain (Sm-p80/GLA-SE [SchistoShield]; phase 1 (75).
- Ngoài ra, hàng trăm ứng viên vắc-xin khác đã được thử nghiệm trên ít nhất một trong ba loài sán máng chính gây bệnh ở người (S. japonicum, S. haematobium, S. mansoni) ở chuột, động vật linh trưởng không phải người, và với S. japonicum còn thử nghiệm trên bò (16). Tuy nhiên, rất ít ứng viên tiến triển vượt qua giai đoạn tiền lâm sàng, và đến nay chưa có vắc-xin nào bước vào thử nghiệm tiền lâm sàng đối với S. japonicum, là một loài đặc hữu ở châu Á và cũng là loài gây bệnh nặng nhất trong các loài sán máng ở người (17-18).
7.Phát triển vắc-xin chống các bệnh ký sinh trùng khác
Một số tiến triển mới trong phát triển vắc-xin chống các bệnh ký sinh trùng có tỷ lệ lưu hành cao được tóm tắt như sau:
(i) Bệnh Chagas:Mộtbệnh truyền qua động vật do Trypanosoma cruzi gây ra, có thể dẫn đến bệnh cơ tim và tử vong. Nghiên cứu tổng quan của Camargo và cộng sự (76) cho thấy nhiều ứng viên vắc-xin triển vọng như họ trans-sialidase [aTS], kháng nguyên bề mặt Amastigote 2 [ASP-2], và Epitope aGal) cùng các chiến lược đa dạng (vắc-xin tái tổ hợp, DNA, vắc-xin sống giảm độc lực và vắc-xin vector virus) đã được phát triển. Tuy vậy, tiến triển trong thử nghiệm lâm sàng còn hạn chế. Thách thức lớn là làm sao tạo được miễn dịch tiệt trừ (như với vắc-xin sốt vàng và sởi) hoặc miễn dịch lâu dài. Một chiến lược mới được Versteeg và cộng sự (77) đề xuất là phát triển vắc-xin mRNA chống bệnh Chagas, nhưng đến nay chưa có cập nhật thêm.
(ii) Bệnh mù lòa do giun chỉ (Onchocerciasis): Một bệnh truyền qua động vật ở người, do Onchocerca volvulus gây ra, có thể dẫn đến suy giảm thị lực và mù lòa. Zhan và cộng sự (78) cho biết, sau nhiều thập kỷ nghiên cứu, hai protein tái tổ hợp Ov-103 và Ov-RAL-2 đã được lựa chọn kết hợp trong một vắc-xin nhị giá, hiện đang được thử nghiệm trên gia súc bị nhiễm tự nhiên tại Cameroon. Tuy nhiên, cần nhiều nỗ lực hơn để tăng cường tính sinh miễn dịch và hiệu quả bảo vệ, thông qua tối ưu hóa tá dược, phát triển quy trình sản xuất phù hợp và áp dụng công nghệ thế hệ mới.
(iii) Bệnh do sán lá gan: Bao gồm bệnh sán lá gan lớn do Fasciolaspp. và sán lá gan nhỏ Opisthorchisspp. và Clonorchis sinesis, đều gây bệnh gan và bệnh liên quan đến đường mật ở người. Nghiên cứu tổng quan của McManus (79) nhấn mạnh một số tiến bộ:
- Với F. hepatica, các ứng viên như protein gắn axit béo (FABP), cathepsin L1 (CatL1), peroxiredoxin (Prx) và enzyme tiêu hóa leucine aminopeptidase (LAP) đã được thử nghiệm trên động vật, cho thấy hiệu quả dao động lớn (33-89%) tùy theo nguồn kháng nguyên, tá dược và mô hình động vật (79).
- Với O. viverrini, các túi ngoại bào dạng exosome và protein tetraspanin tái tổ hợp đã chứng minh khả năng kích thích đáp ứng kháng thể trên mô hình Hamster, đồng thời ức chế sự xâm nhập của túi ngoại bào vào tế bào ống mật, mang lại hiệu quả bảo vệ một phần chống lại thử thách nhiễm O. viverrini (80-81).
- Với C. sinensis:Phân tích hệ gene và transcriptome đã xác định được nhiều phân tử ở lớp bề mặt, sản phẩm tiết/chất thải và enzyme chuyển hóa là mục tiêu vắc-xin tiềm năng (82-94). Tiến bộ mới nhất là các thử nghiệm trên chuột cống, trong đó tiêm vắc-xin tái tổ hợp như cathepsin B cysteine protease 3, enolase dựa trên bào tử Bacillus subtilis và soinRho GTPase đã tạo ra hiệu quả bảo vệ đáng kể với mức giảm giun 60-67% (79).
8.Vắc-xin dựa trên trình tự gene (Gene-Based Vaccine)
Vắc-xin acid nucleic (dựa trên gene) bao gồm plasmid DNA hoặc mRNA mã hóa kháng nguyên mục tiêu, được tiêm trực tiếp vào động vật hoặc người. Sau đó, tế bào của cá thể được tiêm sẽ biểu hiện kháng nguyên tại chỗ (85-86).
Vắc-xin DNA
Khái niệm vắc-xin dựa trên gene xuất hiện vào năm 1993, với việc sử dụng plasmid mã hóa nucleoprotein của virus cúm A (87). Thử nghiệm cho thấy plasmid này cảm ứng tế bào T gây độc đặc hiệu với nucleoprotein ở chuột, bảo vệ chống lại nhiễm chủng virus khác (87).Kể từ đó, công nghệ DNA tổng hợp đã tiến bộ vượt bậc nhờ cải thiện phương pháp đưa DNA vào tế bào chủ, tăng khả năng dung nạp, tối ưu hóa thiết kế di truyền và công thức bào chế. Những cải tiến này mang lại khả năng phát triển vắc-xin nhanh chóng, tạo được miễn dịch bền vững qua trung gian tế bào T và miễn dịch niêm mạc chống lại nhiều tác nhân gây bệnh mới nổi, bao gồm virus Zika (89), virus Ebola (90), và SARS-CoV-2 (91-92).
Năm 2021, Ấn Độ đã cấp phép sử dụng khẩn cấp vắc-xin DNA chống COVID-19, đánh dấu cột mốc lịch sử, lần đầu tiên một vắc-xin DNA được phê duyệt cho người (93-94). Vắc-xin ZyCov-D do công ty dược Zydus Cadila phối hợp với Bộ Công nghệ Sinh học Ấn Độ phát triển, gồm 3 liều tiêm trong da cách nhau 28 ngày, được phép dùng cho người từ 12 tuổi trở lên (93). Trong thử nghiệm pha 3 với hơn 28.000 tình nguyện viên, ZyCov-D đạt hiệu quả bảo vệ 67% đối với nhiễm có triệu chứng, không ghi nhận ca COVID-19 nặng hay tử vong sau liều 2, và không có ca trung bình sau liều 3 (95).Trước phát triển ZyCov-D, vắc-xin DNA chỉ thành công trong thú y, gồm vắc-xin phòng virus West Nile trên ngựa, vắc-xin Oncept phòng melanoma ác tính ở chó (nhắm vào tyrosinase) và hai vắc-xin phòng bệnh do virus (virus hoại tử tạo máu và alphavirus cá hồi subtype 3) trên cá hồi (96). Một số vắc-xin DNA cũng cho thấy tiềm năng chống lại một số loài KST khác như Plasmodiumspp. (97, 98), Leishmaniaspp. (99), Ancylostomaspp. (100), Schistosomaspp. (101-102) và Onchocercaspp. (103), nhưng chưa có loại nào tiến đến thử nghiệm lâm sàng.
Tuy nhiên, vắc-xin DNA vẫn tồn tại hạn chế. Lo ngại chính là nguy cơ gây độc gene do DNA tích hợp vào nhiễm sắc thể, có thể dẫn đến ung thư (104). Tuy nhiên, ưu điểm của vắc-xin DNA là sản xuất dễ dàng, độ ổn định cao, khả năng duy trì đáp ứng miễn dịch lâu dài và có thể triển khai rộng rãi ở các nước thu nhập thấp (93). Các nghiên cứu ban đầu trên mô hình động vật lớn và ở người cũng cho thấy DNA an toàn và dung nạp tốt (104).Một số rào cản sinh học vẫn cản trở hiệu quả vắc-xin DNA (105) bao gồm: màng tế bào, màng nhân và endosome hạn chế sự vận chuyển plasmid vào bào tương và nhân, dẫn đến biểu hiện protein thấp và kém vận chuyển kháng nguyên đến tế bào trình diện kháng nguyên (APC), gây đến chưa tối ưu quá trình đáp ứng bảo vệ. Ngoài ra, sự biểu hiện liên tục kháng nguyên có thể dẫn đến dung nạp miễn dịch của ký chủ với mầm bệnh (79).Để tăng cường tính sinh miễn dịch, nhiều biện pháp đã được áp dụng, như đóng gói DNA, đồng biểu hiện vớitá dược phân tử cytokine, và chiến lược ”prime-boost” dị loài (106-107).
Vắc-xin mRNA
Nhìn chung, các vắc-xin protein tái tổ hợp hoặc DNA truyền thống chưa tạo được miễn dịch bảo vệ hiệu quả chống lại các loài KST như Plasmodiumspp. và Schistosoma spp. hay các tác nhân khác như M. tuberculosis và HIV. Ngoài ra, các nền tảng vắc-xin này cũng không đáp ứng đủ yêu cầu về tốc độ, độ an toàn, hiệu quả và chi phí thấp trong bối cảnh bùng phát dịch bệnh.
Đại dịch COVID-19 đã thúc đẩy mạnh mẽ sự phát triển vắc-xin mRNA, vốn dựa trên phiên mã mRNA in vitro và dịch mã trong cơ thể. Vắc-xin BNT162b2 do BioNTech/Pfizer phát triển đã được thử nghiệm trên quy mô lớn ở người (108), đánh dấu bước ngoặt quan trọng cả về khoa học lẫn y tế công cộng.Tương tự vắc-xin DNA, vắc-xin mRNA có quy trình sản xuất nhanh, đơn giản, không phụ thuộc vào quy trình nuôi cấy tế bào (cell-free). Đặc biệt, chúng an toàn (không có nguy cơ tích hợp vào genome) và hiệu quả cao, kích thích mạnh cả miễn dịch dịch thể lẫn miễn dịch qua trung gian tế bào T (10, 109). Những đặc điểm này khiến mRNA trở thành nền tảng đầy hứa hẹn cho phát triển vắc-xin dự phòng và điều trị, giúp thu hẹp khoảng cách giữa sự xuất hiện đại dịch và phản ứng y tế công cộng hiệu quả (10).
(còn nữa) --> Tiếp theo Phần 2
TS. Nguyễn Thị Liên Hạnh & TS.BS. Huỳnh Hồng Quang
Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn