1. Oseltamivir (Tamiflu®)
Oseltamivir là một thuốc chống virus được dùng trong điều trị và dự phòng cho cả virus cúm A (Influenzavirus A) và virus cúm B (Influenzavirus B). Tên thuốc chung là ethyl (3R,4R,5S)-5 amino-4- acetamido-3-(pentan-3-yloxy) cyclohex-1-ene-1-carboxylate, với mã đăng ký trong ngân hàng thuốc thế giới (DrugBank) là DB00198; công thức hóa học C16H28N2O4, trọng lượng phân tử 312.4 g/mol. Về đặc tính dược học, Oseltamivir có sinh khả dụng của thuốc là 75%, thuốc và chất chuyển chuyển hóa tại gan và đào thải qua thận, thuốc oseltamivir dùng đường uống, có khả năng tan trong nước và thuốc chuyển hóa tại gan với các gốc tự do carboxylate của oseltamivir. thời gian bán hủy là 6-10 giờ.
Oseltamivir có dạng đóng gói theo liều dùng, thường oseltamivir bán ra trên thị trường do hãng Roche dưới tên thương mại Tamiflu là dạng viên nang nhộng (chứa 98.5 mg oseltamivir phosphate tương đương 75 mg oseltamivir) hoặc dạng bột pha, dùng cho đường uống (oseltamivir phosphate tương đương với 12mg/mL oseltamivir).
Tương tự như thuốc chống virus loại Zanamivir, thuốcOseltamivir là một chất ức chế thành phần neuraminidase. Thuốc tác động như một chất ức chế đồng đẳng của neuraminidase, ngăn các dòng của virions từ tế bào nhiễm virus. Thuốc được nghiên cứu bởi tập đoàn Gilead Sciences (Mỹ)và dạng thuốc cuối cùng thương mại hóa do hãng dược nổi tiếng Hoffmann-La Roche (Roche) với tên thương mại Tamiflu. Tại Nhật Bản, thuốc được chuyển nhượng sản phẩm cho Tập đoàn dược phẩm Chugai Pharmaceutical Co., với hơn 50% kinh phí riêng phần của Roche. Oseltamivir nói chung hiện nay đã có sẵn trên thị trường và là thuốc bán theo đơn bác sĩ (chứ không phải dạng thuốc OTC). Roche ước tính khoảng 50 triệu người được điều trị bằng oseltamivir. Phần lớn số này ở Nhật Bản-vì đây là nơi ước tính có khoảng 35 triệu người điều trị.
Với tình hình gia tăng và tiềm năng đe dọa một đại dịch cúm mới, oseltamivir đã nhận được sự quan tâm rất lớn từ các chính phủ, các tập đoàn, các nhà cung cấp thuốc tư nhân muốn sở hữu và dự trữ loại thuốc này. Việc sản xuất thuốc hiện đang đáp ứng đủ nhu cầu dùng trong vụ cúm theo mùa và cho các chỉnh phủ các nước dự trữ. Tình trạng thuốc thiếu có thể tái diễn nếu giá như đại dịch cúm xảy ra thật sự.
Một số thông tin liên quan đến sử dụng thuốc trên lâm sàng
Chỉ định và liều dùng
Oseltamivir được chỉ định điều trị và dự phòng cho các trường hợp virus cúm A và B ở người (tuổi nhỏ nhất là 1 tuổi). Liều dùng thông thường cho người lớn để điều trị cúm là 75 mg, 2 lần mỗi ngày trong 5 ngày, bắt đầu trong vòng 2 ngày từ khi xuất hiện triệu chứng; giảm liều cho trẻ em và những bệnh nhân có bệnh lý liên quan thận hoặc suy thận. Oseltamivir có thể xem như biện pháp dựphòng trong một vụ dịch ở cộng đồng hoặc có phơi nhiễm với người đã mắc bệnh. Liều dự phòng chuẩn là 75mg, uống 1 lần/ ngày cho các bệnh nhân tuổi từ 13 trở lên, cho thấy thuốc có hiệu quả và an toàn trong 6 tuần. Tầm quan trong của điều trị sớm là quá trình ức chế protein NA hiệu quả hơn trong vòng 48 giờ đầu. Nếu virus đã sao chép và gây nhiễm trên nhiều tế bào thì hiệu quả của thuốc sẽ giảm đi đáng kể theo thời gian.
Sử dụng và liều dùng cho cúm gia cầm
Liều chuẩn theo khuyến cáo cho thuốc này trong điều trị cúm H5N1 qua các nghiên cứu đa trung tâm trên thế giới cho biết thuốc oseltamivir không ức chế hoàn toàn quá trình sao chép của virus trên một số bệnh nhân nhiễm cúm A-H5N1, tăng nguy cơ kháng thuốc và liệu trình điều trị này tỏ ra kém hiệu quả. Do đó, người ta đề nghị cần thiết tăng liều và tăng thời gian điều trị cho những bệnh nhân nhiễm virus H5N1. Các thử nghiệm tăng liều và thời gian như thế bắt đầu vào tháng 5 năm 2007. Tất cả trường hợp cúm gà ở Indonesia, Thái Lan, Việt Nam được đựa vào thử nghiệm nghiên cứu này. Thử nghiệm sẽ bao gồm 100 ca cúm theo mùa theo mỗi quốc gia, bao thêm Mỹ. Một nửa số ca đã điều trị liều chuẩn hiện tại và một nửa số ca dùng liều gấp đôi nhưng thời gian vẫn không thay đổi.
Chỉ định đồng thời với probenecid
Người ta đề nghị cho đồng thời [oseltamivir với probenecid] có thể kéo dài một sự cung cấp có hạn của thuốc oseltamivir. Probenecid làm giảm bài tiết các hoạt chất chuyển hóa của oseltamivir qua thận. Một nghiên cứu cho thấy 500mg probenecid cho mỗi 6 giờ sẽ làm tăng gấp đôi nồng độ đỉnh của thuốc oseltamivir trong huyết tương (Cmax) và thời gian bán hủy của oseltamivir, tăng nồng độ thuốc dưới đường cong (AUC) đến 150%. Bằng chứng trên về các tương tác này do Tập đoàn Roche nghiên cứu, chúng được ấn bản vào tháng 10 năm 2005 do một bác sĩ tổng hợp số liệu. Probenecid cũng đã được dùng với ý nghĩa tương tựtrong suốt Chiến tranh thế giới thứ II để kéo dài và tăng hiệu dụng của penicillin và đến nay người ta vẫn dùng probenecid để tăng nồng độ penicillin trong một số ca nhiễm trùng nặng.
Cơ chế tác dụng và tình hình kháng thuốc chống virus
Oseltamivir là một chất ức chế neuraminidase, thông qua ức chế cơ chế ngăn cản hoạt tính của neuraminidase, oseltamivir ly giải các phần tử virus mới do các tế bào nhiễm. Như các thuốc kháng virus khác, kháng thuốc oseltamivir có thể xảy ra khi sử dụng rộng rãi và bừa bãi thuốc này, mặc dù sự xuất hiện virus kháng thuốc có tần số ít hơn thuốc amantadine hoặc rimantadine, song tỷ lệ kháng được báo cáo trong thử nghiệm lâm sàng năm 2004 là 0.33% (ở ngưới lớn) và 4% (ở trẻ em) và tỷ lệ kháng chung 1.26%. Đột biến kháng là sự thay đổi các a.a trong enzyme neuraminidase. Các phân lập virus cúm A-H3N2 đột biến kháng với oseltamivir đựợc phát hiện là 18% trên mộtnhóm gồm 50 trẻ em Nhật Bản điều trị bằng oseltamivir. Tỷ lệ này tương tự với một nghiên cứu khác ở nơi mà phân lập kháng của virus H1N1 tìm thấy là 16.3% trong một nghiên cứu thuần tập trên các trẻ em Nhật Bản. Ngoài ra, một số nghiên cứu gần đây cũng đã cho biết số liệu kháng đáng kể: [1] các nhà điều tra Nhật Bản phát hiện các dòng virus cúm B kháng neuraminidase trên những cá nhân chưa điều trị bằng các thuốc này, tỷ lệ là 1.7% (2007); [2] Tổ chức Y tế thế giới (WHO) thông báo cho biết những kết quả ban đầu từ thực nghiệm với các virus cúm A- subtype H1N1 ở Canada có 8/81 mẫu kháng với oseltamivir. Những dòng kháng với Tamiflu cũng đã xuất hiện ở châu Âu, trong khi vẫn nhạy với zanamivir (2008). Một số tác giả giải thích kháng thuốc có thể:
!important; Trẻ em có thời gian nhiễm bệnh dài hơnà dễ hình thành cơ chế kháng thuốc;
!important; Theo nghiên cứu này, tiêu chuẩn và kỹ thuật phát hiện nghiêm ngặt hơn các nghiên cứu trước đây, nên tỷ lệ phát hiện kháng vì thế cao hơn.
Tác giả De Jong và cộng sự (2005) mô tả tiến triển kháng trên 2 bệnh nhân Việt Nam bị nhiễm H5N1 và so sánh những ca của họ với 6 ca khác. Họ cho rằng sự xuất hiện dòng kháng có thể có liên quan đến sự diễn tiến về lâm sàng nặng. Họ cũng chỉ ra liều khuyến cáo của oseltamivir không phải lúc nào cũng luôn đủ ức chế hoàn toàn sự sao chép của virusà một tình huống hướng đến việc xuất hiện các dòng kháng thuốc. Moscona (2005) cho ra một bài tổng quan về vấn đề kháng thuốc và cho biết việc dự trữ Tamiflu có thể dẫn đến sụt giảm chất lượng thuốc mà cụ thể “liều thấp dưới ngưỡng” nên sẽ xuất hiện các dòng kháng như vậy.
Kháng thuốc là một vấn đề đáng quan tâm trong viễn cảnh của một đại dịch cúm (Wong và Yuen 2005) và có thể ưu thế thế xảy ra cao hơn ở cúm gà hơn là cúm theo mùa (reasonal flu), do thời gian nhiễm kéo dài tiềm tàng bởi một virus cúm mới. Kiso và cộng sự cho biết rằng tỷ lệ virus kháng cao hơn sẽ xảy ra trong một đại dịch.
Phân tích về mặt di truyền liên quan đến kháng thuốc Tamiflu này, kết quả giải trình tự di truyền của enzyme neuraminidase cho thấy đây là các dòng virus có tính bảo tồn cao. Điều này có nghĩa có mối liên quan giữa một số biến thể và cũng có những bằng chứng cho rằng các biến thể có xu hướng tương thích với nhau. Do vậy, sự di truyền đột biến kháng với oseltamivir cũng có thể liên đới đến loại enzyme chức năng này. Các thuốc này tác động trên một phổ rộng các dòng virus cúm. Hơn nữa, sự phát triển của một dòng virus độc lực cao kháng dường như là ít và điều đó thật có ý nghĩa khi những dòng virus kháng oseltamivir được phát hiện bởi nhóm Kiso và cộng sự xuất hiện trên những bệnh nhân trẻ em điều trị bằng oseltamivir.
Vì những lý do và cảnh báo kháng thuốc do virus cúm với Tamiflu trên, đã có thời gian Trung tâm kiểm soát và phòng chống dịch bệnh (CDC) đưa ra Tamiflu có thể không điều trị cúm type A-loại virus cúm chủ yếu trong năm 2008 vì có thể kháng thuốc, các thầy thuốc nên chú ý và thận trọng, nếu cần thiết, dùng thuốc khác một khi nhận định thuốc Tamiflu không còn tác dụng nữa.
Một số phản ứng có hại của thuốc Oseltamivir, đặc biệt trên hệ thần kinh
Một số phản ứng có hại của thuốc thường gặp liên quan đến liệu trình điều trị oseltamivir, gồm có: buồn nôn, nôn mửa, đi lỏng, đau bụng, nhức đầu. Các tác dụng phụ hiếm gặp hơn như viêm gan, tăng men gan, nổi mẩn đỏ, phản ứng dị ứng, kể cả sốc phản vệ và hội chứng Stevens-Johnson. Các phản ứng có hại khác đã được báo cáo ở giai đoạn hậu thị trường của thuốc oseltamivir được giám sát và ghi nhận: bong da hoại tử biểu bì nhiễm độc (toxic epidermal necrolysis), rối loạn nhịp tim, co giật, lú lẫn, tăng nặng các triệu chứng đái tháo đường, viêm đại tràng xuất huyết.
Ảnh hưởng của thuốc lên hệ thần kinh của bệnh nhân-những vấn đề còn đang tranh luận
Một số liên quan đến thuốc oseltamivir có thể gây các rối loạn tâm thần kinh nguy hiểm, các tác dụng phụ trên hệ thần kinh như tâm thần tự hại ở một số bệnh nhân. Các tác dụng phụ nguy hiểm này thường xảy ra trên trẻ em hơn so với người lớn. Các ca bệnh ở Nhật Bản-quốc gia có số toa kê thuốc này nhiều, cho biết tác dụng phụ chủ yếu tập trung vào các thanh thiếu niên, nhưng vấn đề này cũng được báo cáo cả trẻ em và người lớn.
§Theo tin từ Bộ Y tế Nhật Bản, giữa năm 2004 - tháng 3 năm 2007, 15 người từ 10-19 tuổi đã bị thương hoặc tự tử chết do nhảy từ trên các tòa nhà cao tầng xuống sau khi uống oseltamivir, một người 17 tuổi chết sau khi anh ta nhảy bổ vào trước xe tải.
!important; |
§Tổng số 128 bệnh nhân báo cáo có hành vi bất thường sau khi dùng oseltamivir kể từ năm 2001. 43 bệnh nhân trong số chúng là dưới 10 tuổi, 57 bệnh nhân tuổi từ 10-19 và 28 bệnh nhân từ 20 tuổi trở lên. 8 người (gồm 5 trẻ và 3 người lớn) chết vì những hành vi này.
§Bộ Y tế Nhật Bản cảnh báo oseltamivir không nên chỉ định cho các nhóm tuổi từ 10-19. Trước đó, Bộ cũng đã quyết định vào tháng 5 năm 2004, để thay đổi tài liệu hướng dẫn cho oseltamivir có nêu các rối loạn tâm thần kinh được xem như đó là các tác dụng có hại của thuốc. Các dấu hiệu đó gồm có suy giảm ý thức, rối loạn hành vi, ảo giác;
§Vào tháng 10 năm 2006, Shumpei Yokota-giáo sư nhi khoa của đại học Yokahama City đưa ra các kết quả nghiên cứu liên quan khoảng 2800 trẻ em mà không tìm thấy sự khác biệt giữa nhóm uống và nhóm không uống oseltamivir. Một nguồn thông tin lưu ý rằng công ty dược Chugai Pharmaceutical Co. (nơi sản xuất Tamiflu ở Nhật) đã cho khoa của Yokota 10 triệu Yên Nhật(tương đương 85.000 USD) trong vòng hơn 5 năm (!);
§Vào tháng 11 năm 2006, Cơ quan Quản lý Thực dược phẩm Mỹ (FDA_Food and Drug Administration) đã thay đổi và sửa nhãn cảnh báo cho thuốc gồm có các tác dụng phụ có thể có hoang tưởng, ảo giác, hoặc một số hành vi bất thường khác. Đây là điểm khác so với trước đây của FDA thông báo 1 năm khi chưa đủ bằng chứng cảnh báo liên quan đến việc sử dụng của oseltamivir và cái chết của 12 trẻ em Nhật Bản (chỉ có 2 ca có vấn đề về thần kinh). Việc thay đổi các cảnh báo góp phần cho ra thêm 103 báo cáo mứoi mà FDA chỉ ra ảo giác, áo tưởng và các rối loạn hành vi bất thường, hầu hết liên quan đến các bệnh nhân Nhật Bản, từ ngày 29 tháng 8 năm 2005 đến ngày 6 tháng 6 năm 2006. Điều này tăng từ 126 ca tương tự ghi nhận từ 1999-tháng 8/ 2005;
§Vào tháng 4/2007, Hàn Quốc đưa ra các cảnh báo an toàn trong kê đơn Tamiflu cho các thanh thiếu niên, trừ trường hợp ngoại lệ;
§Uỷ ban cố vấn nhi khoa của Cục Dược thực phẩm Mỹ (FDA) vừa kết luận không có bằng chứng về mối liên hệ giữa Tamiflu và các ca đột tử của 12 trẻ em Nhật Bản (những bệnh nhi uống loại thuốc chống cúm này). Cụ thể là Uỷ ban cố vấn khoa nhi của FDA đã kết luận không có mối liên hệ nhân-quả giữa những ca tử vong nói trên, các ảnh hưởng bất lợi về thần kinh và Tamiflu. Kết luận trên được đưa ra sau khi xem xét lại tính an toàn của Tamiflu 12 tháng sau khi loại thuốc này được phép sử dụng cho trẻ em. Uỷ ban cũng đã bỏ phiếu đồng thuận rằng không cần thay đổi nhãn thuốc để phản ánh các ca đột tử ở Nhật Bản hoặc các tác dụng phụ khác. Tuy nhiên, cần ghi thêm thông tin về các phản ứng nghiêm trọng đối với da.;
§Tiến sĩ Robert Nelson, Chủ tịch Uỷ ban tư vấn về trẻ em, cho biết đã yêu cầu các nhân viên FDA cung cấp thông tin cập nhật về mọi phản ứng bất lợi liên quan tới Tamiflu trong vòng một năm tới. Uỷ ban sẽ đưa ra một bản báo cáo đầy đủ trong vòng hai năm. William Burns, Giám đốc phục trách dược phẩm của Roche-công ty dược phẩm sản xuất Tamiflu ở Thụy Sĩ cho biết: ''Chúng tôi hoan nghênh kết luận của FDA và mong muốn hợp tác với cơ quan này cũng như các cơ quan y tế khác để hiểu rõ hơn về việc sử dụng và độ an toàn của Tamiflu. Vai trò tích cực của Tamiflu vẫn không thay đổi'';
§Được biết Cơ quan Dược phẩm châu Âu cũng đã yêu cầu Roche cung cấp toàn bộ dữ liệu về những rối loạn tâm thần nghiêm trọng mà những bệnh nhân Tamiflu gặp phải. Tuy nhiên, cơ quan này nhấn mạnh không có bằng chứng cho thấy Tamiflu trực tiếp gây ra những phản ứng đó;
§Các chuyên gia thuộc Cơ quan FDA đã đề nghị tập đoàn Roche của Thuỵ Sĩ, nơi độc quyền sản xuất thuốc chống cúm gia cầm Tamiflu, cung cấp thêm thông tin liên quan các trường hợp tử vong của 12 trẻ em Nhật Bản sau khi sử dụng thuốc Tamiflu. Báo cáo của FDA công bố ngày 17-11, đã nêu ra những lo ngại về độ an toàn của thuốc Tamiflu, nhất là đối với trẻ em và cho biết cơ quan này đã ghi nhận được 12 trường hợp trẻ em tử vong sau khi dùng Tamiflu trong hơn 1 năm qua. Trong số này, có 4 trường hợp đột tử, một trường hợp rối loạn thần kinh và một số trường hợp khác bị truỵ tim mạch. Ngoài ra, cũng có 32 trường hợp khác bị rối loạn tâm thần kinh, trong đó có cả trường hợp bị ảo giác. Báo cáo chưa thu thập đầy đủ thông tin để xác định nguyên nhân chính gây bệnh, song cho rằng các trường hợp tử vong hết sức bất thường, cần được nghiên cứu làm rõ. Trước đó, Bộ Y tế Nhật Bản đã tiến hành điều tra dựa theo một số báo cáo về cái chết bất ngờ của những trẻ vị thành niên đã sử dụng Tamiflu và kết luận rằng một số trường hợp tử vong là hậu quả của biến chứng sau khi sử dụng thuốc. Bộ cũng cho biết đã phát hiện 64 ca bị các rối loạn tâm thần kinh có liên quan đến thuốc Tamiflu trong 4 năm qua;
§Tháng 3/ 2007, Hội đồng Y khoa châu Âu (European Medicines Agency) nói rằng lợi điểm của oseltamivir lớn hơn rất nhiều so với các phản ứng trên, nhưng thuốc Tamiflu nên đựợc giám sát chặt chẽ và có báo cáo cho phía Nhật Bản.
Về phía Roche giải trình và có ý kiến như thế nào?
§Roche chỉ ra Tamiflu đã đựợc dùng để điều trị 50 triệu người từ năm 1999 và cho rằng bản thân cúm virus này có thể gây nên các vấn đề về tâm thần kinh. Trước đó, Roche cũng đã cho biết hơn 30 triệu người trên thế giới, trong đó có 11.6 triệu người dưới 16 tuổi ở Nhật Bản và Mỹ được điều trị an toàn bằng loại thuốc này kể từ năm 2001. Các quốc gia trong đó có Nhật Bản đã đặt mua một lượng lớn Tamiflu để bảo vệ người dân trước nguy cơ của một đại dịch cúm H5N1;
§Hãng dược phẩm Roche và Cơ quan FDA đã thông báo về thay đổi thần kinh – tâm thần ở các bệnh nhân cúm có sử dụng Tamiflu, lý giải rằng bệnh nhân cúm có thể rất nhiều những triệu chứng về thay đổi tâm thần và hành vi, ví dụ như ảo giác, mê sảng, thay đổi hành vi và trong một số trường hợp còn dẫn đến tử vong. Đây có thể là các triệu chứng ở các bệnh nhân bị viêm não hoặc bệnh về não. Các báo cáo về Tamiflu (hầu hết ở Nhật Bản) thống kê được bệnh nhân uống Tamiflu bị mê sảng và thay đổi thái độ hành vi, dẫn đến bị chấn thương và thậm chí chết. Bởi vì các hiện tượng này được ghi lại một cách tự nguyện bởi các phòng khám, việc đánh giá không được tiến hành thường xuyên, nhưng chúng không xuất hiện phổ biến và phụ thuộc vào liều dùng Tamiflu của bệnh nhân; triệu chứng được ghi lại chủ yếu ở các bệnh nhân nhi và bệnh tăng giảm bất thường. Nếu các triệu chứng về thần kinh xuất hiện thì nguy cơ cũng như lợi ích của các biện pháp điều trị sẽ được đánh giá với từng bệnh nhân cụ thể.
Tamiflu vẫn có tác dụng tốt với cúm A H1N1
Virus cúm lợn A-H1N1 đang gây dịch trên người tại Mỹ và Mehico được xác định là loại virus mới, tổng hợp gen từ virus cúm lợn, cúm gia cầm và cúm người. Chủng cúm A gồm 16 loại kháng nguyên liên kết và 9 loại kháng nguyên trung hòa, do đó khi tổ hợp lại có hàng ngàn chủng virus khác nhau. Virus này lây từ người sang người và hiện nay thuốc Tamiflu vẫn có tác dụng tốt trong việc phòng dịch cúm A mới này. Do virus này khác với virus cúm lợn, có tổng hợp thêm gen mới, nên Việt Nam hiện chưa có bộ xét nghiệm chuẩn cho loại virus này. Đặc điểm của virus này là có khả năng lây lan rất nhanh, hơn cả SARS, song độc lực có biến đổi hay không thì các nhà khoa học trên thế giới đang nghiên cứu hiện chưa có kết quả.
Một số công ty dược trên thế giới cũng đã sản xuất được Oseltamivir
Oseltamivir được sử dụng rộng rãi trong dịch cúm gia cầm H5N1 xảy ra ở Đông Nam Á năm 2005. Để đối phó với dịch, nhiều chính phủ của Anh, Canada, Mỹ, Úc đã dự trữ một số lượng thuốc oseltamivir để phòng khi đại dịch xảy ra. Mặc dù với một số lượng lớn thuốc dự trữ như thế do các chính phủ đề ra song cũng không đủ để bảo vệ toàn bộ quần thể dân chúng tại các quốc gia này.
Một số tập đoàn và công ty dược bắt đầu vào cuộc với Oseltamivir với một số “hành trình”:
§Tháng 10 năm 2005, Công ty dược phẩm nổi tiếng Cipla của Ấn Độ đã thông báo kế hoạch của họ bắt đầu sản xuất thuốc oseltamivir “generic” mà không cần đến giấy phép của Roche. Hầu như các bản quyền sáng chế cho phép chính phủ cung cấp thuốc từ các công ty, phục vụ chính cho y tế công cộng, kể cả trong trường hợp khẩn cấp, mặc dù Roche thông báo ý định là họ vẫn là nhà cung cấp duy nhất thuốc này. Cipla đã tranh luận lại rằng họ có thể bán một cách hợp pháp Oseltamivir cho Ấn Độ và 49 quốc gia dang phát triển khác, có thể ngay từ đầu tháng 1 năm 2006;
§Tháng 10/2005, người ta cho biết Roche thảo luận với 4 nhà sản xuất thuốc generic về khả năng cấp giấy phép bổ sung để tăng sản lượng loại thuốc này trên thị trường;
§Cuối tháng 10 năm 2005, Roche thông tin thuốc đã được đưa đến và giữ tại các kho dược của Mỹ và Canada cho đến khi dịch cúm tại Bắc Mỹ bắt đầu xảy ra, nhằm cung ứng thuốc kịp thời cho cúm theo mùa;
§Đến ngày 9 tháng 10 năm 2005, Việt Nam lần đầu tiên được Roche tài trợ cung cấp sản phẩm phiên bản thuốc gốc oseltamivir;
§Chính phủ Thái Lan cũng bắt đầu sản xuất thuốc gốc oseltamivir và cho biết Roche không có bản quyền Tamiflu ở Thái Lan. Lần đầu tiên Thái Lan cho ra đời thuốc gốc oseltamivir là tháng 2/2006 và có sẵn ngoài thị trường vào tháng 7/2006;
§Tháng 12/2005, Roche cũng ký giấy phép bổ sung sản xuất oseltamivir với công ty dược Shanghai Pharmaceuticals, Trung Quốc;
§Tháng 3 năm 2006 một giấy phép bổ sung khác cấp cho công ty India's Hetero;
§Cuối tháng 5/2006, WHO yêu cầu Roche chuyển gấp số thuốc dự trữ oseltamivir đếnIndonesia nếu cần thiết. Yêu cầu trên được đáp ứng để đối phó tình hình nếu nghi ngờ lây truyền cúm từ người sang người trong gia đình.
§Tháng 6/2006, chính phủ Trung Quốc cho phép công ty dược Shanghai Pharmaceuticals thử nghiệm sản phẩm nội địa và họ có kế hoạch đưa thuốc ra thị trường vào cuối tháng;
§Vào ngày 24 tháng 4 năm 2009, 3 ca cúm lợn (swine flu) được xác định tại Texas, Governor Rick Perry yêu cầu 37.430 liều thuốc Tamiflu từ CDC.
Quy trình tổng hợp thuốc Oseltamivir
Phương pháp sản xuất hiện nay gồm 2 bước phản ứng với các azide nguy hại. Một quy trình tổng hợp các azide do Roche báo cáo về thuốc Tamiflu được tóm tắt sơ đồ dưới đây:
Thiếu nguyên liệu sản xuất thuốc - shikimic acid
Vào đầu năm 2005, Roche thông báo hiện đang thiếu sản phẩm. Tuy nhiên, năm 2006, Roche cho biết sản phẩm đạt 400 triệu liều hàng năm và sản lượng này sẽ vượt mức so với tổng sản lượng mà các chính phủ trên thế giới đặt hàng và họ quả quyết sẽ không bao giừo xảy ra chuyện thiếu nguồn thuốc cung cấp. Tổng số lượng thuốc đặt hàng từ 2005-2007 khoảng 200 triệu liều điều trị. Thực tế, giám đốc điều hành của Roche, William Burns cho biết nếu thiếu lượng đặt hàng sẽ khiến Roche giảm đi sản lượng trong tương lai. Roche từ đó đã tăng thêm 15 hợp đồng nữa tại 9 quốc gia.
Trong khi nhu cầu hiện tại cho điều trị cúm theo mùa và dữ trữ khi đối phó với đại dịch cúm, nếu xảy ra đại dịch cúm thật sự thì không biết sẽ như thế nào. Các bác sĩ hiện đang thử nghiệm liều đôi so với liều chuẩn khuyến cáo với hy vọng sẽ cắt giảm tỷ lệ tử vong do cúm H5N1. Theo công ty Roche, khâu sản xuát đình trệ chính chooseltamivir chính là thiếu shikimic acid, nếu thiếu thì không thể tổng hợp được thuốc và chỉ có phân lập từ cây hoa hồi Trung Quốc (Chinese star anise), một loại gia vị chế biến thức ăn cổ. Mặc dù nhiều sinh vật tự dưỡng có thể sinh shikimic acid, song phân lập ra thì rất thấp. Thiếu nguồn cây hồilà một trong những lý do chính giải thích tại sao tình trạng thiếu rất nhiều Tamiflu trên thế giới (2005). Cây hồ trồng tại 4 tỉnh của Trung Quốc và thu hoạch từ tháng 3-5. Nó cũng được trồng ở Lạng Sơn, Việt Nam. Shikimic acid được chiết xuất từ hạt hồi qua một chu trình gồm 10 giai đoạn. 13g hồi sẽ làm ra được 1.3g shikimic acid và có thể làm ra 10 viên oseltamivir 75 mg. 90% số thu hoạch được Roche sử dụng để tổng hợp oseltamivir.
Một số chuyên gia tại các viện hàn lâm và các công ty dược đang tranh luận về những khó khăn khi chế ra shikimic acid bằng cách chiết xuất từ hoa hồi. Một phương pháp thay thế cho sản xuất loại acide này liên quan đến sự lên men vi khuẩn. Các nguồn tiềm năng khác của shikimic acid gồm có cây bạch quả và cây dâu thơm (sweetgum). Ngài ra, quinic acid, trích từ vỏ cây cinchona, cũng là một nguyên liệu tiềm năng chế suất ra oseltamivir.
Quy trình tổng hợp nhiều bước ở trên cho thấy trở ngại chính của Roche là thiếu shikimic acid, điều đó liên đới đến sản lượng oseltamivir rất nhiều. Sản lượng tăng (từ công ty Roche và các cong ty khác) nếu muốn chỉ có thể cần đến sự trợ giúp của nhiều nguồn để cung ứng một lượng lớn về nguyên liệu thô, tránh trì hoãn sản xuất. Công ty dược Canada là Apotex đang nổ lực cải tiến oseletamivir để sử dụng một quy trình thay thế tổng hợp shikimic acid. Gần đây, con đường sinh tổng hợp trên vi khuẩn Escherichia coli đã được nâng cao cho phép các sinh vật đủ tích lũy lượng shikimic acid cung cấp.
Hoa hồi Việt Nam đủ để sản xuất Tamiflu
Các nhà khoa học của Viện Hoá học thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã nghiên cứu thành công quy trình chiết xuất acide shikimic từ hoa hồi để tổng hợp hoạt chất oseltamivir. Tại Việt Nam, hoa hồi là loại cây phát triển mạnh với sản lượng trên dưới 6.000 tấn /năm. Ðây là điều kiện tốt cho Việt Nam sản xuất thuốc Tamiflu.
Trong dược liệu, hồi là quả chín phơi khô của cây hồi. Hồi là cây trung bình, cao khoảng 2-6m, thân thẳng to, cành thẳng, nhẵn, dễ gãy, lúc non màu lục nhạt sau chuyển thành màu xám. Thu hái quả chín vào tháng 7-9 và tháng 11-12, đem tách ra từng mảnh, bỏ hạt, rửa sạch rồi phơi trong mát hoặc nắng nhẹ cho khô hẳn. Quả hồi có nhiều cánh nên còn được gọi là hoa hồi.
Tại châu Á, cây hồi tập trung chủ yếu ở Trung Quốc và Việt Nam. Tại Trung Quốc, cây hồi được trồng chủ yếu ở 2 tỉnh Quảng Ðông và Quảng Tây, cung cấp 90% tổng sản lựợng toàn cầu. Tại Việt Nam, cây hồi được trồng nhiều ở các tỉnh phía bắc như Lạng Sơn, Cao Bằng, Quảng Ninh. Thành phần nguyên liệu chính của Tamiflu chính là chất Shikimic acide, chất này chiết từ quả cây hồi. Cứ 13 gam hoa hồi làm ra 1.3 gam Shikimic acide- tiền tố đủ để sản xuất 10 viên nang Tamiflu. Được biết, giá thành của Shikimic acide trên thị trường đựợc bán với giá khá cao từ 200- 400 USD/kg.
2. Zanamivir (Relenza®)
FDA đã chấp nhận thuốc Relenza (zanamivir), một loại thuốc chống virus cho những bệnh nhân tuổi từ 7 trở lên trong điều trị các bệnh cúm chưa biến chứng (uncomplicated influenza illness). Sản phẩm này được chấp nhận điều trị cúm virus A và B-đây là type virus thường gặp nhất trong các dịch cúm. Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng cho thấy thuốc có hiệu quả, các bệnh nhân cần bắt đầu điều trị trong vòng hai ngày kể từ khi có triệu chứng. Thuốc dường như ít có hiệu quả trên các bệnh nhân với triệu chứng không nghiêm trọng hoặc không sốt. Relenza còn được chấp nhận sử dụng trong dự phòng, để giảm nguy cơ bệnh cúm đang phát triển, lan rộng cho những người từ 5 tuổi trở lên.Relenza không có hiệu quả trong dự phòng khi chăm sóc bệnh nhân tại nhà.
Relenza là một dạng bột, dùng 2 lần mỗi ngày trong 5 ngày qua các đường hít thông qua các dụng cụ gọi là Diskhaler cho điều trị cúm. Để dự phòng giảm nguy cơ nhiễm cúm, Relenza được hít vào 1 lần một ngày trong 10-28 ngày. Các bệnh nhân nên theo hướng dẫn của thầy thuốc để sử dụng thuốc an toàn và hợp lý Diskhaler. Relenza không tỏ ra hiệu quả, thậm chí có nguy cơ trong trường hợp bệnh nhânbị hen phế quản nặng hoặc bệnh phổi nặng như bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD_Chronic obstructive pulmonary disease). Một só bệnh nhân hen nhẹ hoặc vừa có cơn co thắt phế quảncó thể khó thở sau khi dùng Relenza. Relenza không khuyến cáo dùng cho những ai có bệnh nền về phổi như hen, COPD, thuốc không có tác dụng làm rút ngắn thời gian cúm ở những bệnh nhân này. Và thậm chí gây ra các tác dụng phụ nặng như khò khè, khó thở hoặc lên cơn co thắt phế quản. Bất kỳ ai lên cơn co thắt phế quản hoặc có xuất hiện triệu chứng hô hấp nặng nên dừng dùng thuốc này và tìm đến sự tư vấn của bác sĩ. Relenza không thể thay thế cho vaccine phòng bệnh cúm.
Ngày 20-2, các nhà khoa học Công ty Biota Holdings (Úc) thông báo rằng họ đã chế xuấtthành công Relenza. Biota đã phối hợp với CSIRO của Úc (Australian Commonwealth Scientific and Research Organization_CSIRO) để phát triển sản phẩm Relenza. Giám đốc Biota, Peter Molloy cho biết từ tháng 4 năm 2003, họ đã biết rằng Zanamivir, một thành phần của Relenza, rất hiệu quả trong việc chống lại cúm ở gia cầm. Relenza, lần đầu tiên được sản xuất vào năm 1999 sau 20 năm nghiên cứu, hoạt động bằng cách ức chế các protein trên bề mặt của virus cúm để nó không thể sao chép.
Tiến sĩ Jenny McKimm-Breschkin, thuộc Tổ chức Nghiên cứu Công nghiệp và Khoa học của Khối Thịnh vượng chung (CSIRO), cho biết thuốc ngăn chặn khoảng 80% độ lây lan của cúm gà và có tác dụng rõ rệt trong việc giảm các triệu chứng cúm. Tuy nhiên, các cuộc thử nghiệm lâm sàng sẽ phải được tiến hành để đánh giá đúng hiệu quả của thuốc đối với cúm gia cầm.
Virus cúm gia cầm H5N1 vẫn chưa lây từ người sang người và tất cả bệnh nhân tử vong đều nhiễm cúm trực tiếp từ gia cầm bị bệnh. tiến sĩ McKimm cho biết trong trường hợp virus đột biến thành một dạng dễ truyền nhiễm từ người sang người, điều quan trọng là chúng ta biết đã có một phương pháp điều trị. Được biết, hiện tại Relenza được đề nghị sử dụng như là một loại thuốc chống virus để đối phó với dịch cúm gia cầm ở Hà Lan.
Tài liệu tham khảo
1."Roche update on Tamiflu for pandemic influenza preparedness". Roche Media News. 2007-04-26. http://www.roche.com/med-cor-2007-04-26. Retrieved on 2008-02-01. "Tamiflu has now been used in over 50 million influenza patients worldwide"
2.Tomoko Otake (2007). "Tragedy swirls around Tamiflu". The Japan Times online. http://search.japantimes.co.jp/cgi-bin/fs20070320a3.html. Retrieved on 2008-02-01. "oseltamivir phosphate ... is enormously popular in Japan, where a total of 35 million people have taken it"
3.Roche Laboratories, Inc. Tamiflu product information. Last updated Dec. 2005. (Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006.
4."Tamiflu 'useless' against avian flu". WorldNetDaily. 2005-12-04. http://www.worldnetdaily.com.
5.De Jong MD, Thanh, TT, Khanh, TH, Hien, VM, Smith, GJD, Chau, NV, et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection. N Engl J Med 2005;353(25):2667–2672.
6.Ward P, Small I, Smith J, Suter P, Dutkowski R. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic. J Antimicrob Chemother 2005;55 (Suppl 1): i5-i21.
7."Double doses of Tamiflu for worst hit nations". 2007-03-29. http://www.iol.co.za/
8."Doctors test double Tamiflu dose to cut H5N1 deaths". Reuters. 2007-03-28. http://www.alertnet.org/thenews/newsdesk/HKG133031.htm.
9.Chokephaibulkit, K; Uiprasertkul M, Puthavathana P, Chearskul P, Auewarakul P, Dowell SF, Vanprapar N. (February 2005). "A child with avian influenza A (H5N1) infection". The Pediatric Infectious Disease Journal 24 (2): 162–166..
10.Hill G, Cihlar T, Oo C, Ho ES, Prior K, Wiltshire H, Barrett J, Liu B, Ward P. The anti-influenza drug oseltamivir exhibits low potential to induce pharmacokinetic drug interactions via renal secretion correlation of in vivo and in vitro studies. Drug Metabolism and Disposition 2002;30(1):13–19.
11.Butler D. Wartime tactic doubles power of scarce bird-flu drug [News article]. Nature 2005;438(7064):6.
12.Waknine, Yael (2006). "Tamiflu May Be Linked to Risk for Self-Injury and Delirium". Medscape.Retrieved on 17 May 2008.
13."Links to Tamiflu-Related Incidents in The Japan Times". 2006-11-13.
14."Flu Drug Tamiflu May Cause Odd Behavior in Children". Forbes. 2006-11-13. http://www.forbes.com/forbeslife/health/feeds/hscout/2006.
15.Pediatric Advisory Committee. 2005. Pediatric safety update for Tamiflu. Rockville (MD): U.S. Food and Drug Administration.
16.Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa Y, Shiraishi K, Kawakami C, Kimura K, et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet 2004;364(9436):759-65.
17.Le Q M, Kiso M, Someya K, Sakai Y T, Nguyen T H, Nguyen K H L, Pham N D, Ngyen H H, Yamada S, Muramoto Y, Horimoto T, Takada A, Goto H, Suzuki T, Suzuki Y, Kawaoka Y. Avian flu: Isolation of drug-resistant H5N1 virus. Nature 2005;437(7062):1108.
18.World Health Organization. WHO inter-country-consultation: influenza A/H5N1 in humans in Asia: Manila, Philippines, 6–7 May 2005. (Accessed October 12, 2005, at this url.)
19.Moscona, Anne. Oseltamivir Resistance - Disabling Our Influenza Defenses [Perspective]. New England Journal of Medicine 2005;353(25):2633–2636.
20.H. Shuji; S. Norio; I. Mutsumi; Y. Masahiko; I. Masataka; K. Kazuhiro; K. Maki; S. Hideaki; K. Chiharu; K. Kazuhiko; M. Keiko; K. Yoshihiro. 2007. Emergence of Influenza B Viruses With Reduced Sensitivity to Neuraminidase Inhibitors. JAMA. 297:1435–1442.
21.Collins PJ, Haire LF, Lin YP, Liu J, Russell RJ, Walker PA, Skehel JJ, Martin SR, Hay AJ, Gamblin SJ. (2008). "Crystal structures of oseltamivir-resistant influenza virus neuraminidase mutants". Nature 453: 1258. doi:10.1038/nature06956.
22.Garcia-Sosa AT, Sild S, Maran U. (2008). "Design of Multi-Binding-Site Inhibitors, Ligand efficiency, and Consensus Screening of Avian Influenza H5N1 Wild-Type Neuraminidase and of the Oseltamivir-Resistant H274Y Variant". J. Chem. Inf. Model. 48 (10): 2074–2080.
23.Bradley, David (December 2005). "Star role for bacteria in controlling flu pandemic?" (html). Nature Reviews Drug Discovery 4: 945–946.
24.http://www.nature.com/nrd/journal/v4/n12/full/nrd1917.html. Marco Krämer, Johannes Bongaertsa, Roel Bovenberga, Susanne Kremera, Ulrike Müllera, Sonja Orfa, Marcel Wubboltsa, Leon Raevena. (2003). "Metabolic engineering for microbial production of shikimic acid". Metabolic Engineering 5 (4): 277–283.
25.Johansson Louise, Lindskog Anna, Silfversparre Gustav, Cimander Christian, Nielsen Kristian Fog, Liden Gunnar (2005). "Shikimic acid production by a modified strain of E. coli under phosphate-limited and carbon-limited conditions". Biotechnology and Bioengineering 92 (5): 541–552.
26.Pollack, Andrew. Is Bird Flu Drug Really So Vexing? Debating the Difficulty of Tamiflu. The New York Times
27.Wong, Samson S.Y. and Yuen, Kwok-yung. Avian influenza virus infections in humans. Chest 2006; 129(1):156–168.
28.J. Org. Chem. 2001, 66, 2044–2051. Synthesis of Tamiflu.
29.Ying-Yeung Yeung, Sungwoo Hong, and E. J. Corey. A Short Enantioselective Pathway for the Synthesis of the Anti-Influenza Neuramidase Inhibitor Oseltamivir from 1,3-Butadiene and Acrylic Acid J. Am. Chem. Soc.; 2006; ASAP Web Release -2006;