Tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế, PGS.TS. Trương Quanh Ánh, Trưởng Khoa Ký sinh trùng đã thông báo một trường hợp bệnh nhân bị viêm màng não do nhiễm nấm Cryptococcus được phát hiện, điều trị có kết quả. Loại nấm này thường nhiễm qua đường hô hấp nhưng có ái tính với hệ thần kinh trung ương. Bệnh có thể diễn biến cấp tính, bán cấp tính hoặc mãn tính.
Đặc điểm loại nấm Cryptococcus gây bệnh
Nấm Cryptococcus có nhiều loài nhưng chủ yếu thường gặp loại Cryptococcus neoformans gây bệnh Cryptococcosis, còn gọi là bệnh nấm Blastomycose châu Âu. Bệnh này được nhà khoa học Busse và Buschkle phát hiện từ năm 1892. Ngoài nấm Cryptococcus neoformans thường gây bệnh, loài nấm Cryptococcs albidus và Cryptococcus laurentii cũng có khả năng gây bệnh nhưng ít gặp hơn.
Nấm Cryptococcus neoformans là loại nấm men, có bao dày. Chúng có hai chủng loại là Cryptococcus neoformans var. neoformans với các type huyết thanh A và D, Cryptococcus neoformans var. gattii với các type huyết thanh B và C; có thể phân biệt bằng phản ứng sinh hoá hoặc kỹ thuật sinh học phân tử.
Cryptococcus neoformans var. neoformans thường sống hoại sinh trong đất, trên thực vật nhưng gặp nhiều trong đất lẫn phân chim, nhất là phân chim bồ câu do nấm Cryptococcus neoformans có khả năng sử dụng creatinin ở trong phân chim làm nguồn nitrogen. Nấm có tính chịu khô tốt, có nhiều trong phân chim bồ câu tích luỹ lâu ngày. Ngược lại, ở phân chim mới, ít gặp nấm do các vi khuẩn thối rữa làm tăng độ pH, Cryptococcus neoformans ngừng phát triển. Trong thiên nhiên, nấm thường có kích thước nhỏ, tế bào nấm men khoảng 2 µm, bào tử đảm của Filobasidiella neoformans var. neoformans dạng sinh sản hữu tính của Cryptococcus neoformans var. neoformans khoảng từ 1,8 đến 3 µm. Nấm có thể phát tán theo gió và xâm nhập vào người qua đường hô hấp tới tận cả phế nang.
Cryptococcus neoformans var. gattii chỉ thấy ở cây tràm Eucalyptus camaldulensis có nhiều ở nước Australia.
Về dịch tễ học của bệnh
Bệnh do nấm Cryptococcus neoformans var. neoformans xuất hiện ở khắp nơi trên thế giới. Trước những năm 1950, bệnh ít gặp và chỉ có khoảng 300 trường hợp được thông báo trên toàn cầu. Trong những năm 1970, cùng với việc sử dụng rộng rãi các thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị bệnh đã làm cho tỷ lệ bệnh này tăng lên nhiều. Riêng trong năm 1976, ở Mỹ đã có 338 trường hợp bị mắc bệnh. Đặc biệt sau những năm 1980, tỷ lệ bệnh Cryptococcosis tăng mạnh cùng với việc xuất hiện của bệnh AIDS và được xem là yếu tố nguy cơ hàng đầu.
Bệnh do nhiễm nấm Cryptococcus là nguyên nhân nhiễm trùng gây tử vong xếp hàng thứ tư ở những bệnh nhân AIDS và khoảng 1/3 bệnh nhân AIDS có mắc bệnh này. Trên thế giới có khoảng từ 7 đến 10% bệnh nhân AIDS mắc bệnh.
Bệnh nhân AIDS bị mắc bệnh Cryptococcosis chiếm tỷ lệ tới 50% các trường hợp nhiễm trùng do Cryptococcus được báo cáo hàng năm và thường xuất hiện trên bệnh nhân nhiễm HIV có CD4 lymphocyte dưới 200/mm3.
Bệnh do nấm Cryptococcus neoformans var. gattii khu trú ở Australia, Papua New Guinea, một phần của châu Phi, vùng Địa Trung Hải, Ấn Độ, Đông Nam Á. Mexico, Brazil, Paraguay và Nam California. Bệnh gặp ở những người không có suy giảm miễn dịch và thường có khối u ở phổi, ở não; gây tỷ lệ tử vong cao.
Người bị nhiễm nấm Cryptococcus neoformans var. gattii thường không phải là bệnh nhân AIDS do bệnh nhân AIDS thường sống tập trung ở thành thị và hay bị nhiễm nấm Cryptococcus neoformans var. neoformans, rất ít tiếp xúc với cây tràm Eucalyptus camaldulensis. Sau khi có bệnh AIDS, mặc dù số lượng bệnh nhân bị nhiễm nấm Cryptococcus neoformans var. gattii được thông báo hàng năm không thay đổi nhưng tỷ lệ nhiễm trong tổng số các trường hợp bệnh Cryptococcosis giảm đi do phần lớn bệnh nhân AIDS bị nhiễm nấm Cryptococcus neoformans var. neoformans.
Bệnh lý do nhiễm nấm Cryptococcus neoformans
Loại nấm Cryptococcus neoformans chủ yếu gây bệnh ở những người suy giảm miễn dịch, tổn thương hay gặp ở hệ thần kinh. Nấm Cryptococcus neoformans là nguyên nhân phổ biến nhất của viêm màng não do nấm. Nhiễm trùng da thứ phát xuất hiện ở 15% bệnh nhân bị mắc bệnh Cryptococcosis hệ thống và thường là dấu hiệu tiên lượng xấu. Bệnh gây tổn thương ở hệ thần kinh, da, phổi và các cơ quan khác.
+ Tổn thương ở hệ thần kinh
- Viêm màng não là thể hay gặp nhất, chiếm tới 85% tổng số các trường hợp bệnh. Triệu chứng ghi nhận được bao gồm đau đầu, sau đó lơ mơ, chóng mặt, kích thích, lẫn lộn, buồn nôn, nôn, cứng gáy và tổn thương thần kinh khu trú như thất điều. Bệnh có thể tiến triển nặng gây đau đầu dữ dội, cứng gáy, sốt cao, rối loạn nhận thức, mất trí nhớ, đôi khi phù gai mắt, liệt dây thần kinh sọ, phù nề, hôn mê và tử vong. Bệnh có thể khởi đầu cấp tính, đặc biệt trên bệnh nhân có bệnh lan tràn, người bệnh suy sụp nhanh chóng và tử vong trong vài tuần.
- Viêm màng não-não ít gặp, nấm xâm nhập vào vỏ não, đại não, tiểu não. Bệnh tiến triển nhanh, thường tiến tới hôn mê và người bệnh tử vong trong thời gian ngắn. Bệnh nhân đáp ứng kém với điều trị và xuất hiện các dấu hiệu của phù não, tràn dịch não (hydrocephalitis), phù gai thị (papilledema).
- U nấm (cryptococcoma) cũng hiếm gặp, các tổn thương giả u rắn, khu trú, thường ở bán cầu đại não, tiểu não, tuỷ sống. Triệu chứng giống khối u dưới màng cứng lan toả, đau đầu, ngủ gà, lơ mơ, buồn nôn, nôn, thay đổi tinh thần, nói lắp, nhìn đôi, rối loạn vận động, hôn mê, liệt.
+ Tổn thương ở da
- Tổn thương da nguyên phát thường là loét hay viêm mô tế bào (cellulitis) hay gặp ở những người suy giảm miễn dịch. Bệnh có thể tự khỏi, tuy nhiên người bệnh bị tổn thương da cần được theo dõi cẩn thận để phòng bệnh lan toả đến hệ thần kinh.
- Tổn thương da thứ phát thường xuất hiện ở thể bệnh lan toả, đây là dấu hiệu tiên lượng xấu. Tổn thương thường xuất hiện ở đầu, cổ dưới dạng nổi sẩn, cục, mảng loét, áp xe, vết loét da, tổn thương dạng herpes, tổn thương giống u mềm lây (molluscum contagiosum) hoặc u Kaposi; cũng có thể gặp loét vùng hậu môn.
+ Tổn thương ở phổi
Một số người có thể bị nhiễm nấm Cryptococcus neoformans ở đường hô hấp nhưng không biểu hiện triệu chứng, nấm có thể tìm thấy ở trong đờm, trên da người bình thường khi tiếp xúc với mầm bệnh. Ngoài ra, ở một số bệnh nhân bị bệnh phổi mãn tính như viêm phế quản mãn tính, giãn phế quản có thể tìm thấy loại nấm Cryptococcus neoformans ở đờm trong nhiều năm.
- Thể nhẹ có thể có viêm phổi nhẹ, phần lớn không thấy tổn thương trên phim chụp X quang. Bệnh nhân có thể ho, sốt nhẹ, đau ngực, tiết dịch.
- Thể xâm nhập có thể xuất hiện khi nhiễm trùng tiên phát không được điều trị triệt để, dẫn đến viêm phổi mãn tính, tiến triển chậm trong nhiều năm. Bệnh nhân có thể sốt, ho; tuy nhiên nhiều trường hợp không có triệu chứng, đặc biệt là thể viêm u hạt mãn tính (chronic granuloma). Thể ở phổi mãn tính làm tăng nguy cơ lan tràn đến hệ thần kinh trung ương.
+ Tổn thương ở các cơ quan khác
- Tổn thương xương có thể gặp với tỷ lệ khoảng 10% trong thể bệnh lan tràn, chủ yếu gặp ở xương mặt, xương sọ hoặc cột sống. Tổn thương thường là huỷ xương, không có phản ứng màng xương, có cảm giác đau mơ hồ khi vận động; đôi khi có thể viêm khớp nhất là khớp gối.
- Tổn thương mắt chủ yếu là phù gai thị do tăng áp lực nội sọ. Các biểu hiện khác ở mắt ít gặp và thường là hậu quả của bệnh lan tràn toàn thân.
- Nấm Cryptococcus neoformans thường phân lập được ở nước tiểu bệnh nhân bị bệnh lan tràn, đôi khi có dấu hiệu của viêm bể thận, viêm tiền liệt tuyến. Cũng có thể gặp tổn thương vỏ thượng thận, viêm nội tâm mạc, viêm gan, viêm xoang, tổn thương thực quản.
Chẩn đoán xác định bệnh
Chẩn đoán xác định bệnh thường căn cứ vào kết quả xét nghiệm cận lâm sàng từ bệnh phẩm dịch não tuỷ, mô sinh thiết, đờm, dịch rửa phế quản, mủ, máu, nước tiểu bằng các phương pháp xét nghiệm trực tiếp, giải phẩu bệnh, nuôi cấy, chẩn đoán huyết thanh và gây nhiễm động vật.
+ Xét nghiệm trực tiếp với chất dịch bệnh phẩm làm tiêu bản ướt trong mực Tàu để tìm nấm men trong bao, đờm và mủ. Có thể cho KOH 10% trước khi cho mực Tàu.
+ Giải phẩu bệnh bằng mô sinh thiết nhuộm PAS, GMS, H&E, mucicarmin. Có thể thấy những tế bào nấm men tròn, bầu dục, nẩy chồi, kích thước khoảng từ 8 đến 12 µm, có bao, kích thước có thể gấp đôi tế bào nấm men, đôi khi nấm không có bao.
Việc phát hiện nấm men có bao ở dịch não tuỷ, mô sinh thiết, máu hoặc nước tiểu được xem là có giá trị ngay cả khi không có triệu chứng. Nếu tìm thấy nấm trong đờm được coi là có khả năng mắc bệnh. Tất cả các bệnh nhân có xét nghiệm vi thể dương tính, cần phải tìm bệnh lan tràn.
+ Nuôi cấy được thực hiện trên những môi trường như Sabouraud’s dextrose agar không có cycloheximid. Khuẩn lạc phát hiện nhẵn, trong mờ, sau đó trở nên dính và có màu kem. Soi kính hiển vi thấy nhiều tế bào nấm men, kích thước từ 3 đến 7 µm x 3,3 đến 7,9 µm, có bao.
Phân lập được nấm Cryptococcus neoformans từ bất kỳ vị trí nào cũng được xem là có giá trị và bệnh nhân cần phải được khám xét kỹ để tìm tổn thương lan tràn. Nuôi cấy dịch não tuỷ cho kết quả dương tính được xem là chẩn đoán xác định. Tuy nhiên, khi nuôi cấy được nấm từ đờm, nhất là những bệnh nhân không có triệu chứng, cần phải được xem xét kỹ.
Hai loại nấm Cryptococcus neoformans var. neoformans và Cryptococcus neoformans var. gattii có thể phân biệt được khi nuôi cấy trên môi trường Canavanine-glycine-bromothymol blue. Cryptococcus neoformans var. gattii làm cho môi trường chuyển màu xanh dương, còn Cryptococcus neoformans var. neoformans không làm đổi màu môi trường. Ngoài ra, còn có thể phân biệt bằng phản ứng sinh hoá học hoặc kỹ thuật sinh học phân tử.
+ Chẩn đoán huyết thanh hiện nay với những nỗ lực cố gắng của các nhà khoa học để tìm ra kháng thể thường không đạt được thành công. Việc phát hiện kháng nguyên mucopolysaccharide bao của nấm trong dịch não tuỷ và các dịch sinh học khác như huyết thanh, nước tiểu... có giá trị chẩn đoán. Theo dõi biến động hàm lượng mucopolysaccharide trong dịch não tuỷ có thể đánh giá được kết quả điều trị và tiên lượng bệnh.
+ Gây nhiễm động vật được thực hiện bằng phương pháp gây nhiễm mầm bệnh từ bệnh phẩm vào não hoặc màng não của chuột nhắt trắng. Sau một thời gian để nấm phát triển, xét nghiệm phát hiện nấm ở cơ thể chuột gây nhiễm.
Điều trị và phòng bệnh
Bệnh nhân AIDS thường mắc bệnh Cryptococcosis khi CD4 dưới 200/mm3. Mục đích của việc điều trị là loại trừ hoặc kiểm soát triệu chứng lâm sàng trong suốt cuộc đời bệnh nhân. Mặc dù tình trạng bệnh nhân đã được cải thiện nhưng nấm vẫn còn và rất hay tái phát. Trên thực tế, 50% bệnh nhân có tái phát trong 6 tháng từ khi bắt đầu điều trị, do đó cần phải điều trị trong thời gian dài.
Điều trị khởi đầu bằng amphotericine B từ 0,5 đến 1 mg/kg/ngày, đôi khi kết hợp với 5-flucytosine từ 75 đến 150 mg/kg/ngày. Hiện nay vẫn còn nhiều tranh luận về việc sử dụng 5-flucytosine trên bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS do thuốc độc với tuỷ xương và giảm bạch cầu. Thuốc fluconazole từ 400 đến 800 mg/ngày có thể dùng trong những trường hợp nhẹ, thuốc ngấm tốt vào dịch não tuỷ; điều trị tấn công trong khoảng từ 6 đến 10 tuần trước khi chuyển sang điều trị duy trì.
Điều trị duy trì được bắt đầu ngay sau khi bệnh nhân hết triệu chứng, dịch não tuỷ âm tính. Hiện tại, thuốc fluconazole với liều lượng 200 mg/ngày được chọn để điều trị duy trì. Tuy nhiên, tình trạng tái phát bệnh vẫn có thể xuất hiện vì có những ổ lưu trữ Cryptococcus neoformans trong cơ thể như ở tiền liệt tuyến.
Mặc dù việc điều trị cả hai loại nấm Cryptococcus neoformans có khởi đầu như nhau nhưng gần đây có những bằng chứng cho thấy điều trị bệnh do loại nấm Cryptococcus neoformans var. gattii thường kéo dài ngày hơn, chúng hay gây những biến chứng nặng và có tỷ lệ chết cao hơn so với bệnh do nhiễm loại nấm Cryptococcus neoformans var. neoformans. Thời gian dùng thuốc amphotericine B cũng cần kéo dài hơn.
Phòng bệnh nấm Cryptococcosis cần hiểu rằng bệnh do nhiễm nấm Cryptococcus neoformans là một bệnh cơ hội. Do đó việc phòng bệnh chủ yếu là làm giảm các yếu tố nguy cơ. Phải điều trị ổn định các bệnh nội khoa, không lạm dụng kháng sinh và nhóm thuốc corticoide, thuốc ức chế miễn dịch. Các biện pháp phòng tránh nhiễm HIV/AIDS cũng là biện pháp phòng bệnh nấm Cryptococcosis.
Hiện nay, tình trạng nhiễm HIV gây bệnh AIDS đã và đang có chiều hướng phát triển, gia tăng ở một số địa phương. Vì vậy, bệnh nấm Cryptococcosis kèm theo cần được quan tâm để phát hiện, chẩn đoán và điều trị có hiệu quả.