Piperaquine là một thuốc sốt rét cổ điển dạng bisquinoline, được tổng hợp lần đầu tiên vào những năm 1960 và sử dụng rộng rãi ở Trung Quốc để dự phòng và điều trị trong 20 năm đến. Một số nhóm nghiên cứu Trung Quốc trình bày thuốc này có hiệu quả tốt, dung nạp thuốc tốt hơn chloroquine trong việc điều trị sốt rét do P.falciparum và P.vivax, nhưng một số đặc tính dược lực học vấn chưa được biết đến đầy đủ. Với sự phát triển của các dòng ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum kháng piperaquine và sự xuất hiện các dẫn suất artemisinin được áp dùng đầu những năm 1980. Tuy nhiên, trong suốt thập kỷ tới, piperaquine lại được các nhà khoa học Trung Quốc khám phá lại và xem như là một hợp chất thích hợp khi kết hợp cùng artemisinin và dẫn suất. Phối hợp hopự lý trong các hợp chất thuốc sốt rét dựa trên nền artemisinine của piperaquine (Artemisinin combination therapies_ACTs) là để cung cấp các thuốc sốt rét liệu trình điều trị ngắn, rẻ tiền, có hiệu lực cao, dung nạp thuốc tốt và sẽ làm giảm lan truyền, đồng thời bảo vệ chống lại sự phát triển kháng thuốc của ký sinh trùng. Tiếp cận mới và những khám phá này gần đây đã được Tổ chức y tế thế giới (WHO) công nhận. Các ACT có piperaquine (Piperaquine-based ACT) bắt đầu được thử nghiệm và đánh giá hiệu lực với các thuốc như China-Vietnam 4 (CV4) gồm có dihydroartemisinin [DHA] + trimethoprim + piperaquine phosphate + primaquine phosphate), tiếp đó là thuốc CV8 (thành phần tương tự như CV4 nhưng tăng hàm lượng), Artecom (bỏ bớt thành phần primaquine) và Artekin hoặc Duo-Cotecxin (chỉ có DHA + piperaquine phosphate). Các nghiên cứu gần đây ở Đông Dương xác định hiệu lực lâm sàng tuyệt vời của phối hợp “piperaquine-DHA” (tỷ lệ chữa khỏi sau theo dõi 28 ngày > 95%) và cho phác đồ khuyến cáo hiện tại không có liên quan đến độc tính tim mạch hoặc một số tác dụng phụ khác nghiêm trọng.
Các đặc tính dược lực học của piperaquine cũng đã được rõ qua nhiều nghiên cứu gần đây: thuốc hòa tan trong lipid cao với thể tích phân phối lớn, sinh khả dụng của thuốc ổn định, thời gian bán hủy thải trừ dài (long elimination half-life) và hệ số thanh thải (clearance) ở trẻ em cao hơn đáng kể so với người lớn. Khả năng dung nạp, hiệu lực, dữ liệu dược lực học và chi phí thấp của thuốc piperaquine đã đưa thuốc này vào danh mục những thuốc có triển vọng của nhóm ACTs. Dưới đây là một số công trình nghiên cứu trên thế giới về đặc tính dược lực học của thuốc piperaquine, chúng tôi xin trình bày tóm lược; để biết thêm chi tiết xin xem các website liên quan từ công ty dược phẩm Artepharm, Trung Quốc và Tạp chí Yakugaku Zasshi Journal of the Pharmaceutical Society of Japan hoặc một số tài liệu cập nhật liên quan đề cập bên dưới.
1. Một số kết quả nghiên cứu đánh giá hiệu lực của thuốc piperaquine:
1.1. Một nghiên cứu về dược lực học của piperaquine được tiến hành sau khi dùng liều đơn hoặc đa liều piperaquine trên người tình nguyện khỏe mạnh bằng đường uống (Pharmacokinetics of Piperaquine after Single and Multiple Oral Administrations in Healthy Volunteers) do nhóm tác giả Changhui Liu, Rong Zhang, Xin Hong, Tianlai Huang, Suiqing MI và Ningsheng Wang thuộc Khoa Dược lâm sàng, Viện Dược liệu cổ truyền, Đại học Trung Hoa.
Mục đích của nghiên cứu này là đánh giá thông số dược lực học của piperaquine trên những người tình nguyện khỏe mạnh. Những đối tượng này chấp nhận điều trị bằng piperaquine và viênArtekin bằng đường uống. Các mẫu huyết tương được phân tích để đánh giá piperaquine bằng kỹ thuật phân tách pha lỏng (liquid-liquid extraction) và xác định bằng kỹ thuật sắc ký lỏng cao áp (HPLC). Kết quả cho thấy đường cong thời gian-nồng độ thuốc trong huyết tương (drug concentration-time curves) của các đối tượng dùng liều duy nhất và dùng đa liều piperaquine (theo mô hình nghiên cứu so sánh mở). Các thông số dược lực học (pharmacokinetics parameters) của piperaquine đơn thuần của đối tượng dùng liều đơn lần lượt là: t1/2(β) = (317.2-/+126.6) giờ, Nồng độ dưới đường cong AUC0→∞= (44293-/+12636) giờ xng/ml, Vd = (9490.9-/+2161.9) ml/kg và Cl = (22.83-/+9.83) ml/h/kg. Ở nhóm dùng Artekin với liều duy nhất, các thông số này là: t1/2(β) = (302.8-/+180.7) giờ, nồng độ dưới đường cong AUC0→∞ = (46419-/+13670) giờ x ng/ml, Vd = (10188.6-/+3520.3) ml/kg và Cl = (25.48-/+10.89) ml/h/kg, trong khi đó nhóm dùng Artekin đa liều thì cho kết quả lần lượt: t1/2(β) = (298.9-/+101.9) giờ, nồng độ dưới đường cong AUC0→∞= (227692-/+56294) giờ × ng/ml, Vd = (5031.5-/+1097.8) ml/kg, Cl = (11.91-/+3.046) ml/h/kg. Sự hấp thụ và phân bố thuốc piperaquine nhanh trong khi thải trừ khá chậm. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trong các thông số về dược lực học của piperaquine trong viên Artekin giữa liều duy nhất và đa liều (p < 0.001), Kết quả cho thấy rằng thuốc piperaquine có thể tích tụ lại và điều này có thể tạo ra các tác dụng phụ trong quá trình điều trị 9theo nghiên cứu In vivo).
1.2.Đánh giá độ an toàn về tim mạch của thuốc Dihydroartemisinin–Piperaquine trong điều trị sốt rét do P.falciparum chưa biến chứng là một đề tài nghiên cứu do nhóm tác giả Oliver T. Mytton, Elizabeth A. Ashley, Leon Peto, Ric N. Price, Yar La, Rae Hae, Pratap Singhasivanon, Nicholas J. White, ở đơn vị nghiên cứu sốt rétShoklo, Mae Sot, Thailand và Trường y học nhiệt đới (Faculty of Tropical Medicine) đại học Mahidol, Thailand; Trung tâm nghiên cứu vaccine học lâm sàng và y học nhiệt đới (Centre for Clinical Vaccinology and Tropical Medicine), Bệnh viện Churchill, Oxford, Anh Quốc; Đại học Charles Darwin, Australia, Epicentre, Paris, France.
Dihydroartemisinin–piperaquine (DHA-P) có thể trở thành phối hợp dẫn đầu trong các thuốc dạng ACTs điều trị sốt rét trên thế giới. Mặc dù, có nhiều bằng chứng tập trung về hiệu lực và độ an toàn rút ra từ những nghiên cứu lâm sàng, dữ liệu cho biết về độc tính trên tim mạch rất hạn hữu.Trong hai nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng ở Thailand, 56 bệnh nhân được kiểm tra điện tâm đồ (ECG) tại thời điểm trước khi điều trị, 4 giờ sau liều đầu tiên và 4 giờ sau liều cuối cùng. Sự thay đổi khoảng QTc trung bình (95% CI) lần lượt là 2, 6- 9 ms và 14 (7-21) ms. Sự thay đổi nhỏ vào ngày thứ 3 sau điều trị tương tự với số liệu nghiên cứu ở một số nơi. Trong giai đoạn đang hồi phục sau điều trị được biết là không xuất hiện tác dụng phụ tim mạch nào xảy ra. Ở mức liều điều trị, liều DP không có ảnh hưởng lên lâm sàng tim mạch, cụ thể là không làm thay đổi điện tâm đồ.
1.3. Nhóm nghiên cứu của J. Tarning , N. Lindegardh , S. Sandberg, N.J.P. Day, N.J. White , M. Ashton tại khoa y học nhiệt đới (Thái Lan) và khoa dược của Đại học Göteborg, Thụy Điển về đánh giá đặc điểm dược lực học và chuyển hóa thuốc sốt rét piperaquine sau khi tiêm tĩnh mạch và dùng đường uống liều duy nhất ở chuột
Nghiên cứu này nhằm đánh giá đặc tính dược lực học của piperaquine trên chuột sau khi tiêm piperaquine đường tĩnh mạch và đường uống và để xác định các chất chuyển hóa chính của piperaquine trong huyết tương chuột, nước tiểu, phân và mật của chúng sau tiêm đường tĩnh mạch.Những con chuột cái Sprague-Dawley được cho dùng thuốc piperaquine dạng nhũ dịch đường uống hoặc truyền tĩnh mạch thời gian ngắn. Đánh giá dược lực học là lấy máu tĩnh mạch thường sau 90 giờ uống thuốc. Nước tiểu, phân và mậtđược lấy mẫu sau khi truyền tĩnh mạch cho chuột để xem xét chất chuyển hóa hoặc trong chuột đã gây mê. Đặc tính dược lực học được thực hiện bằng mô hình phân tích ngăn khoang và không ngăn khoang có dùng của WinNonlin. Sự phân bố thuốc piperaquine ở các khoang được mô tả rõ ràng bởi một mô hình 3 khoang với pha phân bố nhanh ban đầu sau khi tiêm tĩnh mạch. Đặc tính dược lực học của piperaquine được đặc trưng là mật độ thanh thải chậm, thể tích phân bố lớn và thời gian bán hủy đào thải dài. Độ thanh thải piperaquine trong mật thấp và < 1% thuốc đào thải qua nước tiểu. Sinh khả dụng của đường uống tuyệt đối là khoảng 50%. Chất chuyển hóa chính sau tiêm tĩnh mạch của piperaquine là một sản phẩm carboxylic acid.
2. Một số tài liệu liên quan đến đánh giá dược lực học của piperaquine
-Changhui LIU et al., (2007). “Pharmacokinetics of Piperaquine after Single and Multiple Oral Administrations in Healthy Volunteers”. The pharmaceutical society of Japan,Vol. 127 (2007) , No. 10 1709-1714.
-CHEMBLINK (2007). online Informational Database of Chemicals from China.
-David T.M, Hung TY et al., (2005). “Piperaquine: a resurgent antimalarial drug”. Drugs, 2005;65(1):75-87.
-Oliver T. Mytton (2007). “Electrocardiographic Safety Evaluation of Dihydroartemisinin–Piperaquine in the Treatment of Uncomplicated falciparum Malaria”. The American societyof tropical medicine and Hygien. Am. J. Trop. Med. Hyg., 77(3), 2007, pp. 447-450.
-J. Tarninget al., (2007). “Pharmacokinetics and metabolism of the antimalarial piperaquine after intravenous and oral single doses to the rat”. The pharmaceutical and medicinal chemistry journal.