1. Giới thiệu thuốc sốt rét phối hợp có gốc artemisinine hoặc không (ACTs hoặc non-ACTs)
Vấn đề phát triển kháng thuốc sốt rét phải được cân nhắc và xem đó như một mục tiêu cần thiết trong chăm sóc sót rét nhằm làm giảm gánh nặng bệnh tật, tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong. Do vậy, việc cân bằng phải đạt đến nổ lực cả hai mục tiêu. Những nổ lực thành công nhất từ lâu đã được ghi nhận là liệu pháp thuốc phối hợp (combination therapy). Điều này có thể xem như “kích thích khuyến cáo sử dụng hai hay nhiều thuốc diệt thể vô tính trong máu với phương thức tác động khác nhau và đihcs tác động sinh hóa cũng khác nhau lên ký sinh trùng (‘the simultaneous use of two or more blood schizonticidal drugs with independent modes of action and different biochemical targets in the parasite’).
Có nhiều bằng chứng và dữ liệu ủng hộ cho việc dùng thuốc phối hợp, một trong số đó đã được thảo luận trước đây, song một số vấn đề ngăn ngừa việc sử dụng tràn lan thuốc làm thế nào khóng chế. Điều này bao gồm: xác định các vấn đề sử dụng thuốc hợp lý tại các vùng và tình trạng dịch tễ học khác nhau, chi phí thuốc phối hợp (vì thuốc này có giá thành cao hơn gấp 10 lần so với các thuốc sốt rét cổ điển).
Các chương trình phát triển thuốc phối hợp như thế sớm làm thế nào triển khai và liên kết với các nhà làm chính sách thuốc, đặc biệt là thuốc sốt rét trên phạm vi toàn cầu và hài hòa mọi mặt trong cấy trồng, tinh chiết, chế tác thành phẩm, phân phối, thử nghiệm và sử dụng phạm vi rộng,…
Sự phối hợp thuốc hiện đang kê toa có thể chia làm hai nhóm:
-Nhóm thuốc phối hợp không dựa trên artemisinine và phối hợp dựa vào quinine (Non-artemesinin and Quinine based combinations);
-Nhóm thuốc phối hợp dựa trên artemesinin.
 !important; |
(i)Nhóm thuốc phối hợp dựa vào artemisinine (Non-Artemesinin based combinations)
· Sulfadoxine-Pyrimethamine (SP): phối hợp này đã được sử dụng nhiều năm nay và xuát hiện kháng lan rộng. Chúng có biểu hiện các tác dụng phụ nghiêm trọng, nhưng rẻ tiền và có sẵn liều đơn, do vậy giảm các vấn đề liên quan đến phối hợp hài hòa giữa các thuốc với nhau.
·Sulfadoxine-Pyrimethamine plus Chloroquine: đây cũng là một phối hợp thuốc đạt chi phí hiệu quả, trong đó lợi ích mang lại từ các thuốc có đặc tính dược động học giống nhau nhưng đích tác dụng sinh hóa khác nhau trên các ký sinh trùng sốt rét. Đã có một số báo cáo về số liệu kháng thuốc và nhiều tác dụng phụ có liên quan đến phối hợp thuốc Sulfadoxine/ pyrimethamine.
·Sulfadoxine-Pyrimethamine plus Amodiaquine: phối hợp thuốc này đã chỉ ra một tỷ lệ hồi phục lâm sàng (clinical recovery) nhanh hơn cả thuốc S/P và chloroquine, tuy nhiên có một số tác dụng phụ nghiêm trọng (SAEs) liên quan đến việc sử dụng và phân bổ có giới hạn. Người ta nghĩ rằng chúng có thời gian sống trị liệu (therapeutic lifetime) dài hơn các phối hợp thuốc khác và có thể là một lựa chọn chi phí- hiệu quả cao để giới thiệu cho các vùng dùng, những nơi kháng thuốc đã xảy ra. Đây là điều xảy ra không tương ứng với các thông tin đã được báo cáo trên y văn về mặt an toàn của thuốc.
·Sulfadoxine-Pyrimethamine plus Mefloquine: đây có thể là một viên thuốc dùng liều duy nhất và có nhiều lợi điểm chưa rõ ràng hơn các phác đồ khác. Phối hợp thuốc này có đặc tính dược động học rất khác nhau mà không hề có tác động cộng lực giữa các thuốc với nhau (synergistic action). Đặc tính này xem như là một điều kiện tiềm năng trì hoãn kháng thuốc. Tuy nhiên, đang có vấn đề vì thời gian bán hủy của thuốc Mefloquine quá dài, sẽ dẫn đến một lựa chọn áp lực thuốc cao trong nhiều vùng – nơi có lan truyền sốt rét cao xảy ra. Đây là một thuốc phối hợp đắt tiền và chưa được khuyến cáo sử dụng kể từ năm 1990 do kháng thuốc mefloquine.
·Tetracycline hoặc Doxycycline plus Quinine: mặc dù mức độ kháng với thuốc quinine đang gia tăng mức độ cao song hiệu lực của phối hợp thuốc này rất có hiệu lực. Thời gian bán hủy của Tetracycline kéo dài bảo đảm có tỷ lệ chữa khỏi cao. Các vấn đề liên quan đến phác đồ này bao gồm trong đó liệu trình phức tạp đối với quinine phải cho mỗi 8 giờ trong vòng 7 ngày. Ngoài ra, có một số tác dụng phụ nghiêm trọng trên cả hai thuốc (hội chứng Cinchonism trong khi dùng quinine) và tetracyclines bị chống chỉ định trên trẻ em và phụ nữ mang thai. Vì lý do này, thuốc phối hợp không được khuyến cáo như liệu pháp đầu tay ưu tiên nhưng có thể sử dụng cho những người không đáp ứng với các thuốc dùng đường uống.
(ii) Nhóm phối hợp thuốc có gốc artemisinine (Artemesinin-based Combinations)
Artemisinin hay Qinghaosu ("ching-how-soo") là một chất thảo dược có hoạt tính của Trung Quốc, có tên gọi là Artemisia annua. Thuốc được sử dụng điều trị các trường hợp có sốt tại Trung Quốc hơn 100 năm qua. Giá trị chống sốt rét của Artemisia annua lần đầu tiên được trình bày boiử tác giả và trong tài liệu Zhou Hou Bei Ji Fang (Sách kê đơn trong điều trị cấp cứu) viết rất sớm vào năm 340 AD do tác giả Ge Hong của triều đại Eastern Jin. Hoạt tính chống sốt rét của thảo dược này được phân lập vào năm 1971 và có tên gọi là artemisinin.
Kể từ đó Tổ chức Y tế thế giới (WHO) có ưu tiên phát triển thuốc này như là chất để điều trị và chống kháng thuốc do sốt rét P. falciparum. Một loại ester có thể hòa tan trong nước gọi là artesunate và hai chế phẩm có hòa tan trong dầu gọi là artemether và arteether (artemotil) giờ đây đã phát triển mạnh.
Dẫn suất Artemisinine có hoạt tính chống sốt rét nhờ vào ức chế một P falciparum-encoded sarcoplasmic-endoplasmic reticulum calcium ATPase, và không phải do ức chế theo con đường chuyển hóa haem như trước đây đề cập. Về mặt quan trọng với lâm sàng là thuốc artemisinins thành dihydroartemisinin (thời gian bán hủy khoảng 45 phút), đây là dạng hoạt tính chống sốt rét. Tuy nhiên, việc sử dụng chúng như một liệu pháp đơn trị liệu có một tỷ lệ cao về xuất hiện táip hát sớm (recrudescence), cho thấy phối hợp này với các thuốc khác có thể là rất cần thiết, để mang lại hiệu lực cao nhất.
Thuốc có tác động nhanh, ức chế sự hình thành và phát triển các thể tư dưỡng, nên đã ngăn ngừa tiến trình nặng của bệnh. Các ký sinh trùng lưu hành còn trẻ bị giết trước khi chúng ẩn cư hoặc bít tắc vào các vi huyết quản sâu. Các thuốc này bắt đầu tác dụng trong vòng 12 giờ. Các đặc tính này của thuốc rất có ích trong việc quản lý khống chế ca bệnh sốt rét do P. falciparum. Các thuốc này cũng có hiệu quả chống lại các chủng P. falciparum kháng với chloroquine.
Artesunate và Artemether đã tỏ ra làm sạch ký sinh trùng sốt rét hiệu quả hơn chloroquine và sulfadoxine/pyrimethamine. Phân tích meta analysis về số tử vong trong các thử nghiệm chỉ ra bệnh nhân điều trị bằng artemether có ít nhất cơ hội ngang bằng về sống sót như khi bệnh nhân điều trị bằng quinine. Người ta cũng báo cáo rằng thuốc artemisinin làm sạch ký sinh trùng nhanh hơn các bệnh nhân dùng quinine bị sốt rét ác tính như thời gian cắt sốt là tương đương. Tương tự, thuốc artemether và artesunate dùng đường uống dễ sử dụng hơn quinine và không gây nên tình trạng hạ đường huyết.
Tác động trên diệt giao bào: hợp chất artemisinin đã có nhiều báo cáo là có khả năng làm giảm tiến trình sinh giao bào (gametocytogenesis), do đó, sẽ giảm lan truyền sốt rét, điều này là đặc biệt trong vấn đề ngăn chặn lan rộng các chủng kháng ký sinh trùng thuốc. Các thuốc này ngăn ngừa sự phát triển của giao bào bởi tác động của chúng trên thể nhẫn và giai đoạn sớm của (stage I-III) của giao bào. Trong các nghiên cứu gồm hơn 5.000 bệnh nhân tại Thái Lan, nó đã chỉ ra rằng người mang giao bào đã giảm đi tần suất đáng kể sau khi điều trị bằng các dẫn chất artemisinin hơn là sau khi điều trị bằng mefloquine.
Về mặt hấp thu, chuyển hóa và thải trừ cũng như số phận của thuốc: các dẫn suất của artemisinine được hấp thu tốt sau khi chỉ định đường uống và tiêm bắp. Thuốc chuyển hóa đầy đủ và phần lớn chất chuyển hóa sang thành thuốc dihydroartemisinin, cho tác dụng trên ký sinh trùng hiệu quả cao, làm sạch nhanh một cách hoàn hảo.
Liên quan đến độc tính: tính độc của thuốc đã được báo cáo với tần số thấp khi dùng artemisinins hơn các loại thuốc chống sốt rét khác. Hiệu ứng độc thường gặp nhất xác định là buồn nôn, nôn mửa, chán ăn và chóng mặt; các chất này có thể gặp trên nhiều bệnh nhân nhất là bệnh cấp, sốt rét hơn là thuốc. Các tác dụng độc nghiêm trọng hơn, bao gồm giảm bạch cầu chung, thiếu máu, tan huyết, tăng men gan đã được chú ý, nhưng hiếm gặp. Hai trường hợp bị dị ứng nặng với artesunate đường uống đã được báo cáo, ước tính nguy cơ 1/3.000 ca điều trị.
Độc tính thần kinh là mối liên quan lớn nhất của artemisinins, kể từ khi chỉ định liều cao trên đọng vật thực nghiệm đã dẫn đến các biến đổi nặng và không thể thay đổi được trong não bộ. Các nghiên cứu mở rộng trên nhiều loài cho thấy liều dùng đường tiêm bắp độc hơn đường uống, artemisinins có hòa tan trong chất béo độc hơn thuốc artesunate. Trên người, giai đoạn thất điều đã được báo cáo sau khi điều trị bằng đường uống với thuốc Artesunate và trong một nghiên cứu bệnh chứng đã cho thấy mất / giảm thính lực sau khi dùng thuốc Artemether – Lumefantrine, nhưng độc tính lên cơ quan thính giáckhong phát hiện trên các nghiên cứu bệnh chứng khác, báo cáo độc tính này coh biết còn có thể liên quan đến bệnh lý nền là sốt rét hoặc do các yếu tố khác mà không lệ thuộc vào việc dùng artemisinin. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy thử nghiệm và kiểm tra thần kinh hầu như gặp trên sốt rét cấp tính, nhưng không có bằng chứng tin cậy nào liên quan đến ảnh hưởng thần kinh từ liệu trình chuẩn cho thuốc đường uống và đường tĩnh mạch của artemisinin.
Một điều quan tâm khác liên quan đến thuốc artemisinins là tác động hoặc các ảnh hưởng lên phôi thai đã được chứng minh trên động vật thực nghiệm. Các nghiên cứu từ châu Á và châu Phi, gồm điều trị trong thai kỳ đầu cho thấy mức độ bất thường bẩm sinh, thai lưu hoặc sẩy thai trên các bệnh nhân dùng và không dùng thuốc artesunate trong thời gian mang thai. Các dữ liệu khiêm tốn sẵn có khi dùng artesunate đường tĩnh mạch cho sốt rét ác tính trong thai kỳ còn hạn chế.
Artemisinin hiện dang có sẵn cũng như các dẫn chất của nó như artemether, artesunate và arteether. Dẫn chất ether dễ hòa tan trong dầu hơn và dùng để tiêm trong cơ bắp. Artemether sẵn óc đường tiêm với hàm lượng 80mg trong ống 1 ml. Viên nang Artemether chứa 40mg thuốc giờ đây cũng đã có, riêng Arteether sẵn óc đường tiêm với hàm lượng 150 mg trong 2 ml. Artesunate là một dẫn chất ester hòa tan được trong nước nhiều nhất. Thuốc đã có dạng bột, hòa tan đầu tiên trong 1 ml dung dịch 5% sodium bicarbonate (thường chế các ống dạng vial riêng biệt với hàm lượng cụ thể) và lắc tan trong 2-3 phút. Sau khi hòa tan hoàn toàn, nó đươc pha loãng với dung dịch 5% dextrose hoặc muối sinh lý (đối với dùng đường tính mạnh, pha loãng với 5ml và đối với dùng trong tiêm bắp, pha loãng với 2ml). Liều dùng đường tĩnh mạch thường vừa phải, chậm với tỷ lệ 3 - 4ml/phút. Thuốc cũng óc sẵn dạng viên, mỗi viên chứa 50mg hoạt chất.
Artemesinin có một phương thức tác dụng rất khác so với các thuốc sốt rét cổ điển, điều này khiến chúng trở nên đặc biệt có ích trong điều trị, nhất là chống kháng. Tuy nhiên, để ngăn ngừa phát triển kháng thuốc thì chỉ có cách khuyến cáo dùng thuốc phối hợp theo liệu pháp ACTs là tốt nhất. Điểm đặc biệt của thuốc chính là làm giảm nhanh dung khối ký sinh trùng (parasite biomass) trong thời gian ngắn nhất và điều này sẽ kéo theo cải thiện triệu chứng lâm sàng cũng như giảm tính lan truyền do giảm giao bào đến mức cao nhất, nghĩa là giảm thiểu tiềm năng phát sinh lan rộng kháng thuốc của các allele. Hiện tại, cơ chế kháng của artemesinin vẫn chưa biết rõ và một vài báo cáo sử dụng có liên quan đến tác dụng phụ của thuốc, song số liệu này vẫn còn hạn hữu.
·Artesunate + Chloroquine: phối hợp này đã được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên và có cho thấy thuốc dung nạp tốt với ít tác dụng phụ. Tuy nhiên, một nghiên cứu cho tỷ lệ chữa khỏi ít hơn 85% trên các vùng kháng với chloroquine, và lý do tại sao vẫn chưa biết thấu đáo. Người ta không tán thành và cũng không đưa ra lời khuyên nào trong các vùng có tình trạng P. falciparum kháng với các thuốc cao.
 !important; |
·Artesunate + Amodiaquine: phối hợp thuốc này cũng đã thử nghiệm và chứng minh có hiệu lực cao hơn và dung nạp tương tự phối hợp với Chloroquine. Tỷ lệ chữa khỏi có cao hơn 90%, và đây là tiềm năng cung cấp một bằng chứng sống để thay thế cho các trường hợp kháng với Chloroquine quá cao. Bất lợi chính của thuốc là liên quan đến giảm bạch cầu.
·Artesunate + Mefloquine: Phối hợp thuốc này sử dụng có hiệu lực trong phác đồ đầu tay sử dụng trong một số vùng sốt rét tại Thái Lan trong nhiều năm qua. Mefloquine được biết có gây nôn mửa trên trẻ em và sinh ra một số độc tính trên tâm thần kinh và tim mạch, điều thú vị là các phản ứng phụ này đã giảm đi khi dùng thuốc dạng phối hợp với Artesunate, đây là một đề nghị và có giá trị vì lý do trì hoãn quá trình khởi động tác dụng của thuốc Mefloquine. Tuy nhiên, điều này không thể là một lựa chọn tối ưu tại châu Phi vì thời gian bán hủy quá dài của thuốc Mefloquine, tiềm tàng có thể đưa đến tình trạng chọn lọc và tăng áp lực thuốc quá cao lên ký sinh trùng.
·Artemether + Lumefantrine (biệt dược Coartem, Riamet, Lonart): phối hợp này đã được nghiên cứu mở rộng trong 16 thử nghiệm lâm sàng, chứng minh có hiệu quả trên trẻ em dưới 5 tuổi 5 và đã cho thấy thuốc dung nạp tốt hơn phối hợp Artesunate plus Mefloquine. Không thấy có một tác dụng phụ nghiêm trọng nào báo cáo ở đây nhưngthuốc không được khuyến cáo trên các phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú do còn giới hạn về các dữ liệu lâm sàng về tính an toàn trên các nhóm nguy cơ nhạy cảm này. Đây là một lựa chọn có thể tồn tại nhất để sử dụng rộng rãi và sẵn có dạng thuốc trong công thức phối hợp liều (FDCs) và do vậy tăng thêm phần chấp thuận và tham gia điều trị.
·Artesunate + Sulfadoxine/ Pyrimethamine: đây là một thuốc phối hợp dung nạp tốt nhưng mức độ tổng thể về hiệu lực vẫn còn lệ thuộc vào mức độ kháng thuốc của vớiSulfadoxine + Pyrimethamine nên vẫn còn hạn hữu trong sử dụng.
(iii) Các phối hợp thuốc sốt rét khác
Hiện nay có một số thuốc phối hợp chống sốt rét được đầu tư nghiên cứu và phát triển, hy vọng sẽ có hiệu lực cao, có tính kinh tế, an toàn và dung nạp thuốc tốt. Một số hợp chất thuốc mới phát triển gần đây và không có dẫn chất thuốc mà chúng ta đang sử dụng, do đó giảm đi mức đọ cũng như khả năng sinh kháng.
·Piperaquine-dihydroartemisinin-trimethoprim (Artecom) và Artecom phối hợp với Primaquine đã được nghiên cứu tại nhiều vùng kháng thuốc của Việt Nam và Trung Quốc. Thuốc thể hiện có hiệu lực cao (> 90%) ngay cả các chủng kháng với Primaquine. Trước khi có nhiều thông tin thì đòi hỏi phải có độ an toàn và tính dung nạp trên các phụ nữ mang thai và trewr em cũng như có đủ hồ sơ về dữ liệu độc tính học.
· Pyronaridine + Artesunate: đã được thử nghiệm và cho thấy đáp ứng lâm sàngtrên một thử nghiệm ở Hainan, Trung Quốc là 100% (đây là vùng có P. falciparum kháng cao với Pyronaridine).
·Chlorproguanil-Dapsone + Artesunate (Lapdap plus): là một thuốc phối hợp được thử nghiệm gần đây nhất và đang tiếp tục phát triển và có thể sắp sửa giới thiệu sang các quốc gia châu Phi. Thuốc không được khuyến cáo như liệu pháp đơn trị liệu do liên quan đến kháng thuốc đe dọa đến việc sử dụng các hợp chất thuốc sốt rét liên quan.
2. Sự phát triển các thuốc sốt rét phối hợp có Artemisinine hoặc dẫn suất (ACTs)
Đứng trước tình hình sốt rét kháng thuốc lan rộng với một số thuốc sốt rét vốn lâu nay rất đặc hiệu (mefloquine, chloroquine, quinine,…) không những một vùng đơn thuần mà lan rộng khắp toàn cấu; ngay cả thuốc-vũ khí lợi hại nhất hiện nay và được xem là ứng cử viên số 1 trong danh mục thuốc điều trị sốt rét Artemisinine và các dẫn suất cũng đã sớm bắt đầu có hiện tượng giảm nhạy, nếu chưa muốn dùng thuật ngữ “kháng thuốc”, trên thế giới cũng đã xuất hiện một số ca không còn đáp ứng thuốc artesunate nữa (2 trường hợp ở Ấn Độ, 2 trường hợp ở Thái Lan và 1 trường hợp tại Việt Nam. Trên thực nghiệm và thử nghiệm in vitro cũng vậy, thuốc đã bắt đầu có hiện tượng tăng áp lực thuốc và tăng nồng độ ức chế tối thiểu (IC_Inhibitor concentration) là IC50, IC90 và IC99 lên 2-3 lần so với trước.
Đứng trước tình hình nguy cơ sốt rét kháng thuốc đe dọa toàn cầu, Tổ chức y tế thế giới (WHO) lên tiếng cảnh báo và tập hợp các công ty dược trên thế giới khuyến cáo dừng/ không nên quảng cáo, sản xuất thuốc sốt rét loại artesunate dưới dạng đơn trị liệu nữa và chuyển sang dùng phác đồ thuốc phối hợp dựa trên nền có gốc artemisinine (ACTs_Artemisinine Based Combination therapies). Một trong số các phối hợp đó, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đánh giá cao hoặc khuyến cáo dùng loại thuốc ACTs gồm thuốcartemisinine + piperaquine phosphate hoặc dihydroartemisinine + piperaquine phosphate với các biệt dược hiện đang có mặt trên thị trường là Artequick, Artekin (Trung Quốc), Arterakine, CV artecan (Việt Nam),…
Vậy thế nào là ACTs (Artemisinin-based combination Therapies)? Hợp chất có Artemisinin là một nhóm thuốc sốt rét mới có đặc điểm sinh ra một đáp ứng rất nhanh trong cơ thể bệnh nhân, chống lại sốt rét do ký sinh trùng P.falciparum đa kháng thuốc, thuốc dung nạp tốt và có tiềm năng giảm lan truyền sốt rét thông qua bước làm giảm quần thể người mang giao bào.
Thuốc sốt rét phối hợp Artemisinine với piperaquine phosphate (Artequick hoặc Artequick cải tiến có thêm thành phần primaquine)
Artequick, một phối hợp thuốc sốt rét bao gồm thành phần artemisinin và piperaquine, gần đây được xem là một phối hợp thuốc lý tưởng trong điều trị bệnh sốt rét, đặc biệt điều trị và xử lý chống kháng với các trường hợp Plasmodium falciparum kháng thuốc.
Để đạt được một thuốc lý tưởng như vậy, thuốc đó phải hội đủ các tiêu điểm sau: tác động lên ký sinh trùng nhanh (Quick action), hiệu lực và ngăn ngừa kháng thuốc cao, độc tính thấp, liệu trình điều trị ngắn ngày và đặc biệt giúp giảm lan truyền bệnh.
Thuốc được đóng gói trong vỉ nhôm (PCV blister-aluminum plate package) 4 viên trong mỗi hộp, chứa trong một hộp màu trắng bằng plastic lớn có 100 viên/hộp
§Về đặc điểm tác động lên ký sinh trùng sốt rét nhanh: qua nhiều kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tại Trung Quốc, Việt Nam, Cambodia, Indonesia và Thái Lan cho thấy rằng thuốc Artequick kiểm soát hay nói đúng hơn là khống chế triệu chứng và dấu chứng sốt rét do P.falciparum và P.vivax nhanh chóng. Thời gian cắt sốt (FCT_Fever Clearance Time) chỉ từ 16 -30 giờ và thời gian sạch ký sinh trùng (PCT_Parasite Clearance Time từ 36 -60 giờ). Thuốc Artequick làm ngừng sự phát triển ký sinh trùng trong vòng 2 giờ và hơn 95% lượng klý sinh trùng sốt rét bị tiêu diệt trong vòng 24 giờ. Từ ưu điểm tác động nhanh như thế, thuốc Artequick giảm tỷ lệ mắc bệnh và đặc biệt là giảm tỷ lệ tử vong do P.falciparum đáng kể.
§Hiệu lực cao và ngăn ngừa kháng thuốc:hoặc làm chậm quá trình kháng thuốc diễn ra:nhiều nghiên cứu lâm sàng cho thấy thuốc Artequick cho tỷ lệ chữa khỏi cao trong những vùng sốt rét do P.falciparum đa kháng thuốc. Thử nghiệm in vivo theo dõi 28 ngày cho biết tỷ lệ chữa khỏi lên đến 97% và tỷ lệ tái phát sớm (recrudescence) chỉ 3%. Sự phối hợp artemisinin với piperaquine phosphate làm trì hoãn quá trình phát triển kháng thuốc, nhất là của ký sinh trùng P.falciparum. Phối hợp này cũng có hiệu lực cao trong sốt rét do P. vivax, nhiều kết quả thử nghiệm lâm sàng đối với sốt rét do P.vivax này cho biết tỷ lệ tái phát (relapse) chỉ 2% sau một tháng theo dõi;
§Độc tính thấp:quả thật thuốc artemisinine và dẫn suất từ lâu được biết đến là thuốc điều trị sốt rét có hiệu lực cao và an toàn cao, ngay cả phụ nữ mang thai và trẻ em nhỏ. Nay các thuốc phối hợp dựa trên nền tảng artemisinine hoặc dihydroartemisinine một lần nữa khẳng định thuốc rất an toàn trong điều trị: tác tác dụng ngoại ý trên lâm sàng chỉ một số trường hợp như buồn nôn, nôn, chóng mặt, đau bụng nhẹ, tiêu chảy xảy ra 0-3% trường hợp. Không thấy bất thường nào về kết quả cận lâm sàng huyết học và sinh hóa hoặc điện tâm đồ (ECG_Electrocardiogram) trong khi theo dõi điều trị ở liều cho phép;
§Liệu trình điều trị ngắn ngày: thuốc Artequick dùng chỉ có 2 liều, liều đầu vào thời điểm 0 giờ và liều thứ 2 thời điểm 24 giờ sau đó;
§Ngăn lan truyền bệnh:đây chỉ là tác động gián tiếp chứ bản thân thuốc không thể diệt giao bào. Artemisinin, thành phần của viên Artequick, có tác dụng ức chế phát triển hình thanh giao bào của P.falciparum. Một phối hợp gồm Artemisinin và primaquine liều thấp cho một hiệu ứng cộng lực “synergistic effect” nhằm làm giảm tính nhiễm “infectivity” của giao bào và làm sạch giao bào rất sớm; do vậy, nó gián tiếp tác động làm giảm sự lan truyền bệnh.
Nếu tất cả bệnh nhân nhiễm sốt rét đều được điều trị bằng thuốc này sớm sẽ giúp phá hủy ký sinh trùng giảm đáng kể lượng ký sinh trùng sinh ra như ý kiến đề suất của giáo sư Li Guoqiao khi đề cập tại các vùng sốt rét lưu hành, tỷ lệ bệnh cũng như tỷ lệ người mang giao bào sẽ giảm đi rất có ý nghĩa, sẽ giúp đẩy lùi sốt rét nhanh chóng và loại trừ sốt rét trong một thời gian ngắn.
Thận trọng khi dùng thuốc vì Artemisinin được biết gây độc cho phôi thai giai đoạn sớm ở các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật nhưng hiện chưa có dữ liệu nào đề cập liên đới đến phụ nữ mang thai 3 tháng đầu.
Dữ liệu lâm sàng sau 3 tháng đầu thai kỳ cho biết không có tác dụng ngoại ý. Một số tác dụng phụ có thể xảy ra trong quá trình dùng thuốc như buồn nôn, nôn mửa được phát hiện trong khi bệnh nhân dùng thuốc bụng đói, nhưng nếu có tỷ lệ rất thấp chỉ thấp hơn 3%.
Artequick®: Tiềm năng trong thay thế vì chế phẩm hiệu lực cao với thời gian dùng ngắn
Ngoài Trung Quốc, công ty dược Artepharm đã nhận khá nhiều chứng chỉ và chứng nhận đăng ký thuốc Artequick tại Cambodia, Myanmar, Comoros, Madagascar, Tanzania, Kenya, Congo-Kinshasa, Congo - Brazzaville, Nigeria, Sierra Leone và 10 quốc gia khác có sốt rét lưu hành. Trong một số các quốc gia này thì Artepharm cũng đã thiết lập thị trường và các trung tâm hòa hợp dựa trên các phân bố địa lý vùng, bao gồm Cambodia, Kenya và Comoros. Tại các quốc gia khác, công ty đã thành lập các đơn vị bán hàng với các nhà phân phối. Tại Nigeria, Artepharm Co. đã thiết lập một công ty liên doanh với các đối tác địa phương để kết nối thị trường thuốc Artequick và thúc đẩy chương trình FEMSE. Thông qua các văn phòng và tổ chức này, Artepharm Global Corp. sẽ mở rộng cung ứng sản phẩm Artequick đến cả vùng độ thị và nông thôn.
Artepharm Global dã đạt chứng nhận bảo hộ độc quyền và trí tuệ cho thuốc Artequick® trên toàn cầu, đây là một thuốc phối hợp chống sốt rét dựa trên gốc artemisinin tự nhiên, được phát triển bởi công ty Artepharm Co. Artepharm Co. là một công ty dược hiện đại làm vè lĩnh vực nghiên cứuvà phát triển (R & D) và sản xuất các thuốc sốt rét có gốc artemisinin và các chế phẩm thuốc y học cổ truyền Trung Quốc chống virus. Cong ty còn liên kết thành lập với các nhóm chuyên gia đặc bietj nghiên cứu về Qinghao, thường được biết đến là Artemisia annua.
Artepharm được hỗ trợ bởi Đại học Guangzhou của TCM, vốn có tiếng trong lĩnh vực nghiên cứu y học Trung Quốc công nghệ cao. Đại học này cũng cung ứng cho một hành lang đến cong ty để liên tục phát triển. Nhóm Guangdong New South Group là một tổ chức kinh doanh hợ phần với nhiều cơ quan kin doanh khác nhau mở rộng liên quan đến lĩnh vực khác. Artepharm giờ đây đang tập trung vào khía cạnh nghiên cứu phát triển R & D và thị trường của artemisinin, các chế phẩm ACTs, thuốc chống virus và thực phẩm chức năng.
Dự án công nghiệp hóa thuốc artemisinine (Artemisinin Industrialization Project) bao gồm trồng, tách chiết và sản xuất, cũng như nghiên cứu và phát triển, sản xuất và mua bán. Từ khi WHO hoan nghênh các ACTs như là thuốc ACTs có hiệu quả nhất, Artepharm đã cho ra sản phẩm có đặc tính nổi bật là tác động nhanh,độc tính thấp, hiệu quả cao có tên bản quyền là Artequick® và đến nay đã liệt kê trong danh mục hàng đầu của thuốc sốt rét tại các vùng lưu hành như của Đông Nam Á, Nam Á, châu Phi, Trung Mỹ, Nam Mỹ.
Về phía thị trường tư nhân, Artepharm Global Corp. đang tiếp đích đến các công ty phân phối tư nhân, các quầy dược, bệnh viện và các trung tâm y tế tại các vùng có sốt rét lưu hành. Dựa trên các lợi điểm là chi phí thấp, độc tính thấp, hiệu quả cao, liệu trình dùng ngắn ngày, thuốc Artequick đã nhanh chóng trở nên chấp nhận nhanh chóng trong số các bác sĩ, dược sĩ, chuyên gia và người tiêu dùng. Hiện tại có khoảng 1 cơ sở tại thị trường tư nhân ở một số quốc gia đã đăng ký như Kenya, Tanzania và Nigeria
Thuốc sốt rét phối hợp Dihydroartemisinine + piperaquine phosphate (Artekine, Arterakine, CV artecan)
Dạng thuốc thứ 2 trong thế hệ thuốc phối hợp hiện đang dùng rất phổ biến tại các quốc gia có sốt rét, đặc biệt châu Phi và khu vực Đông Nam Á, trong đó có Việt Nam đó là phối hợp gồm Dihydroartemisinine và piperaquine, với các biệt dược khác nhau như Artekin, Arterakin, CV-Artecan,…và thuốc này cũng là một trong những phối hợp được Tổ chức y tế khuyến cáo sản xuất và sử dụng nhiều nhất hiện nay. Đây là một thuốc lý tưởng, đạt được các đặc điểm như thuốc Artequick được đề cập ở trên: Tác động lên KSTSR nhanh, hiệu lực và ngăn ngừa kháng thuốc cao, độc tính thấp, liệu trình điều trị ngắn ngày và gián tiếp làm giảm lan truyền bệnh. Tuy nhiên, liệu trình dùng là trong thời gian 3 ngày, khác so với thuốc Artequick (chỉ 2 ngày).
Thuốc thường được sản xuất dưới dạng viên nén, bao phim, hàm lượng gồm piperaquin phosphat 320mg + Dihydroartemisinin 40mg), hộp lớn 10 vỉ, mỗi vỉ 8 viên hoặc hộp 1 vỉ 8 viên; hoặc lọ 1000 viên nén. Ngoài thành phần thuốc Dihydroartemisinine và piperaquine còn có một số tá dược như: tinh bột biến tính, lactose, aerosil R-200, povidon K30, sodium starch glycolate, magnesi stearat, bột talc, hydroxypropyl methylcellulose, polyethylen glycol 6000, titan dioxyd, tartrazin lake, lisamine green lake (vừa đủ 1 viên)
§Tác dụng lên ký sinh trùng sốt rét:Dihydroartemisinin (DHA) là dẫn xuất của artemisinin, là một sesquiterpen lacton với cầu nối endoperoxid, có tác dụng rất quan trọng đối với ký sinh trùng sốt rét. Dihydroartemisinin có tác dụng mạnh diệt thể phân liệt, nhưng thực tế không có tác dụng trên thể ngoại hồng cầu, thể thoi trùng và thể giao tử. DHA, với vai trò là một thuốc đồng thời là một chất chuyển hoá chính có hoạt tính sinh học của Artesunat và Artemether, đã được sử dụng rất lâu đời trên bệnh sốt rét của hàng triệu bệnh nhân trên khắp thế giới.
Cơ chế tác dụng của DHA hiện chưa được biết thấu đáo. Một vài nghiên cứu cho rằng thuốc tập trung chọn lọc vào tế bào nhiễm KSTSR và phản ứng với hemozoin dẫn đến tiêu diệt ký sinh trùng. Trên in vitro, phản ứng này sinh ra các gốc tự do độc hại có thể phá huỷ các màng của KSTSR.
§Thành phần piperaquine đóng vai trò quan trọng: khác với DHA, thì piperaquin (PPQ) là dẫn xuất thuộc nhóm 4-aminoquinolin, là một thuốc sốt rét loại biquinolin có cơ chế tác dụng tương tự như các thuốc sốt rét nhóm quinoline khác, được Trung Quốc dùng thay cho chloroquin và đóng vai trò quan trọng trong việc phòng chống sốt rét của trên thế giới trong những năm của thập kỷ 80.
Piperaquin phosphate có tác dụng tốt trên các thể hồng cầu của P. vivax và P. malariae và hầu hết các chủng P. falciparum (ngoại trừ giao bào). Liều LD50 của piperaquin phosphate là 1098.5 ± 78.2mg/kg so với chloroquin là 437.9 ± 50.4mg/kg. Dùng piperaquin phosphate an toàn và ít độc;
§Đa trị liệu? Một trong những vấn đề chủ yếu của 2 thuốc trên khi dùng đơn trị liệu (monotherapy) là tỷ lệ tái phát cao sau khi ngừng điều trị đối với DHA và hiện tượng kháng thuốc đã xuất hiện khi sử dụng PPQ trong dự phòng P.falciparum kháng chloroquin. Nhiều nghiên cứu gần đây khẳng định sự phối hợp DHA và PPQ là một phối hợp ACTs có hiệu quả cao và an toàn đối với các thể sốt rét kể cả sốt rét do P.falciparum đa kháng tại Việt Nam.
Phác đồ phối hợp DHA+PPQ này khắc phục nhược điểm của cả 2 thuốc khi dùng đơn trị liệu. Phối hợp với DHA có khả năng làm chậm sự kháng thuốc của piperaquin phosphate dựa trên kinh nghiệm khi sử dụng Mefloquin (tỷ lệ thất bại 50% khi dùng đơn độc, nhưng khi phối hợp với 1 dẫn xuất của artemisinin sau 8 năm sử dụng vẫn còn hiệu quả > 95%);
 !important; |
§Tác dụng phụ: nhiều người đã dùng dihydroartemisinin và piperaquin phosphate nhưng chưa thấy có khuyến cáo về các phản ứng có hại nghiêm trọng. Các tác dụng có hại thường nhẹ và tự khỏi khi ngừng điều trị, gồm tác hại trên hệ tiêu hoá (như buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy), nhức đầu, hoa mắt, chóng mặt…
§Dùng thận trọng cho phụ nữ có thai và đang cho con bú, đặc biệt là phụ nữ có thai 3 tháng đầu nên thận trọng; các ca như thế cần có sự tư vấn của bác sĩ điều trị; Cần khám mắt trước khi dùng thuốc dài ngày và theo dõi trong suốt quá trình điều trị giống như khi sử dụng chloroquine; Đặc biệt người bị mắc bệnh gan thận, vảy nến, động kinh. Nếu thấy có những rối loạn máu nặng trong khi đang điều trị thì ngừng thuốc ngay.
3. Hiệu lực thuốc sốt rét phối hợp ACTs và non-ACTs trong điều trị sốt rét qua các nghiên cứu đa trung tâm, đa quốc gia
3.1. Nghiên cứu tại Rwanda thử nghiệm và đánh giá hiệu lực phác đồ DHA-PPQ trên trẻ em
Trên nghiên cứu lâm sàng ở dạng phối hợp DHA và PPQ mang lại lợi điểm rằng tỷ lệ tái phát xảy ra tương đối ít hơn và chậm hơn, có lẽ do piperaquin phosphate có thời gian bán huỷ pha cuối dài. Một nghiên cứu ở Rwanda, thử nghiệm trên bệnh nhi mắc sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum trên trẻ em, với số ca 762 bệnh nhi được tiến hành thử nghiệm lâm sàng, thời gian từ 2003-2004. tuổi bệnh nhi từ 12-59 tháng, lựa chọn ngẫu nhiên áp dụng phác đồ hoặc là amodiaquine + artesunate; AQ + SP; hoặc DHA - PPQ. Bệnh nhân được theo dõi liệu trình 28 ngày, ghi nhận và đánh giá đáp ứng lâm sàng, cận lâm sàng và tác dụng phụ, kết quả cho thấy trẻ điều trị với phác đồ DHA + PPQ hoặc AQ + AS cho tỷ lệ chữa khỏi cao hơn có ý nghĩa so với phác đồ amodiaquine + sulfadoxine/pyrimethamine (95.2% và 92.0% so với 84.7%). Sạch KSTSR nhanh hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân dùng phác đồ DHA + PPQ và AQ + AS so với nhóm được điều trị bằng amodiaquine + sulfadoxine/pyrimethamine. Tác dụng ngoại ý cũng thấp hơn ở nhóm dùng phác đồ DHA + PPQ so với nhóm dùng phối hợp với amodiaquine;
Một số phác đồ nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tại Việt Nam trên những vùng sốt rét lưu hành nặng, đa kháng thuốc ở Quảng trị, Ninh Thuận, Bình Phước, Gia Lai trong thời gian 3 năm gần đây liên quan đến phác đồ này đều cho kết quả tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR) rất cao 98-100%, có một tỷ lệ nhỏ thất bại điều trị dạng thất bại ký sinh trùng muộn.
3.2. Eurartesim ((dihydroartemisinin-piperaquine) đã được chấp thuận cho điều trị sốt rét
Eurartesim™ (dihydroartemisinin-piperaquine), một trong những dự án của tổ chức MMV, đã được đệ trình đến EMEA vào năm 2009 theo điều lệ thỏa thuận. Eurartesim™ trong vòng 4 năm qua với đối tác sigma-tau Industrie Farmaceutiche Riunite tại Rome, Ý. Eurartesim™ có hiệu lực cao chống lại sốt rét do P. falciparum trên cả người lớn và trẻ em, liệu trình dùng đơn giản (chỉ dùng liệu trình 3 ngày) cho hiệu quả mang lại rất lớn, hơn cả các ACTs trước đây trong việc bảo vệ thuốc chống lại sự tái nhiễm và tái phát, ít nhát hai tháng sau khi điều trị. Hồ sơ đệ trình bao gồm dữ liệu từ nhiều thử nghiệm lâm sàng liên quan đến trên 2.700 bệnh nhân tại châu Phi và châu Á, trong số đó có 1.600 trẻ em dưới 5 tuổi. Nghiên cứu được thiết kế so sánh hiệu lực và tính an toàn của phối hợp Eurartesim™ đối với thuốc ACTs loại artemether / lumefantrine (tại châu Phi) và artesunate + mefloquine (tại châu Á).
Phối hợp thuốc này là sản phẩm đầu tiên của sự phối hợp giữa sigma-tau và Medicines for Malaria Venture (MMV). Phát triển dựa trên tiêu chuẩn quốc tế, Eurartesim™ hội đủ tiêu chuẩn khuyến cáo điều trị lâm sàng của WHO, vì nó phối hợp 2 thành phần hoạt chất chống sốt rét trong một viên thuốc duy nhất: dẫn chất của artemisinin có tiềm năng rất cao (dihydroartemisinin) với một thuốc sốt rét thứ hai (piperaquine) để bảo vệ thuốc đầu tiên chống lại xuất hiện kháng.
“Việc đệ trình Eurartesim™ đến với EMEA là một tính chất quyết định và là điểm nổi bật nhát trong thời gian nhiều năm qua” trong sự phối hợp sản xuất giữa Sigma-tau và Medicines for Malaria Venture" - Chris Hentschel, chủ tịch và giám đốc điều hành của MMV cho biết. các nghiên cứu trực tiếp phối hợp "Head-to-head studies carried out to internationally approved standards have shown that this ACT is at least as safe and efficacious as two other well-known ACTs. Its addition to the therapeutic arsenal will give more choice to health policy makers and caregivers in malaria-endemic countries to choose the right medicine for their patients.”
(Medicines for Malaria Venture (2009). Eurartesim™ (dihydroartemisinin-piperaquine) submitted to EMEA for regulatory approval).
3.3. Nghiên cứu định liều cho phối hợp thuốc artemisinine-piperaquine so với liều chuẩn của các ACTs có gốc artemisinine trong điều trị sốt rét do P. faclciparum chưa biến chứng.
Để xác định liều tối ưu cho phối hợp thuốc Artemisinine-piperaquine trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng, nhóm nghiên cứu tiến hành kiểm định 7 phác đồ khác nhau trên 411 bệnh nhân nhập viện vào khoa bệnh Nhiệt đới, bệnh viện Bangkok, Thái Lan. So sánh liệu trình 3 ngày phối hợp thuốc artesunate + mefloquine, artemether + Lumefantrin (Coartem), và Dihydroartemisinine + piperaquine (Artekin) như một liệu pháp đối chiếu với liều của liệu trình 2-3 ngày của Artemisinine + Piperaquine (Artequick). Ban đầu, các bệnh nhân nhận mỗi liều điều trị biểu hiện đáp ứng nhanh về mặt lâm sàng và ký sinh trùng, tất cả bệnh nhân đều dung nạp thuốc tốt và không có biểu hiện tác dụng phụ xảy ra. Trong giai đoạn đầu tiên của nghiên cứu, tỷ lệ chữa khỏi theo dõi qua 28 ngày của liệu trình 2 ngày chỉ < 80% của thuốc Artequick (2.4mg/kg artemisinine + 14.4 mg/kg piperaquine), tiếp đó liệu trình 3 ngày với liều Artequick (3.2mg/kg artemisinine + 16.0 mg/kg piperaquine) thì hiệu lực chữa khỏi trên 98%. Kết quả này cho thấy liệu trình 3 ngày của Artequick đạt tỷ lệ chữa khỏi rất cao và có thể là ứng cử viên trong thuốc chống lại P. falciparum đa kháng thuốc.
(Srivicha Krudsood, Noppadon Tangpukdee et al., (2007). Dose ranging studies of new artemisinine-piperaquine fixed combinations compared to standard regimes of Artemisinine combination therapies for acute uncomplicated falciaprum malaria. Southeast Asian J. Trop.Med. and Public health, Vol.38, No.6, pp. 971-978).
3.4. Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đối chứng giữa artemisinin-piperaquine vs dihydroartemisinin-piperaquine phosphate trong ddieuf trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng..
Một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng thuốc phối hợp Artemisinin - piperaquine (Artequick) so sánh với Dihydroartemisinin - piperaquine phosphate (Artekin) trong điều trị sốt rét do P. falciparum. Mục tiêu của nghiên cứu là nhằm đánh giá hiệu lực và tính an toàn của 2 phác đồ thuốc Dihydroartemisinin-piperaquine phosphate (Artekin) và Artemisinin - piperaquine phosphate (Artequick). Tổng số 103 bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum được lựa chọn đưa vào nghiên cứu và phân thành 2 nhóm ngẫu nhiên: 52 ca dùng Artequick và 51 ca dùng Artekin. Bệnh nhân dùng Artequick 2 lần trong 24 giờ và bệnh nhân dùng Artekin 4 lần trong 2 ngày. Thời gian sạch KSTSR (PCT) và thời gian cắt sốt trung bình (FCT), tỷ lệ chữa khỏi sau 28 ngày theo dõi và tỷ lệ tái phát sớm giữa 2 nhóm được so sánh với nhau. Kết quả cho thấy PCT và FCT lần lượt 43.2+/-13.9 giờ và 24.7+/-9.9 giờ, trong nhóm Artequick và 36.5+/-17.1 giờ và 22.7+/-11.2 giờ trong nhóm Artekin. Trong cả 2 nhóm với tỷ lệ chữa khỏi sau 28 ngày là 100% và tỷ lệ tái phát là 0.
Cả hai thuốc đều cho tỷ lệ chữa khỏi cao, tỷ lệ tái phát sớm thấp và không có phản ứng phụ nghiêm trọng. Tuy nhiên, việc chỉ định thuốc Artequick tiện lợi hơn, tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa thấp hơn thuốc Artekin.
(Trung TN, Tan B, Van Phuc D, Song JP (2009). A randomized, controlled trial of artemisinin-piperaquine vs dihydroartemisinin-piperaquine phosphate in treatment of falciparum malaria. Chin J Integr Med., 15(3):189-92. Epub 2009 Jul 2).
3.5. Hiệu lực phác đồ thuốc Artesunate đơn trị liệu so sánh với liệu pháp phối hợp Quinine-Azithromycin trong điều trị sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum trên trẻ em.
Bộ Y tế Indonesia đã thay đổi liệu trình điều trị chuẩn cho P. falciparum là dùng phối hợp artesunate- amodiaquine từ cuối năm 2004. Các nhà khoa học cần thuốc thay thế nếu liệu pháp này không sẵn có. Nghiên cứu này nhằm mục đích so sánh hiệu lực phác đồ đơn trị liệu artesunate với phác đồ phối hợp Quinine – Azithromycin trong điều trị sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum trên trẻ em. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mở tiến hành năm 2007 tại Mandailing Natal, tỉnh Sumatera Utara, trên các trẻ em 5 - 18 tuổi có P. falciparum từ lam máu ngoại vi. Nhóm I dùng artesunate đơn trị liệu đường uống và nhóm II dùng Quinine - Azithromycin đường uống. KSTSR trong máu được đếm vào ngày 0, 2, 7, 28. Tỷ lệ chữa khỏi là 100% và không thấy tái phát sớm và trên cả hai nhóm vào các ngày 2, 7 và 28 (P = 0,001). Nhức đầu, nôn mửa và ù tai (tinnitus) là các phản ứng phụ tìm thấy trên bệnh nhân của nhóm dùng liệu trình thứ 2. Cả hai thuốc được sử dụng như là điều trị thay thế trên những trường hợp sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum ở trẻ em, nhưng phối hợp thuốc quinine-azithromycin có tác dụng phụ nghiêm trọng hơn liệu pháp Artesunate đơn trị liệu.
Syofiani, BebyPasaribu, Ayodhia P.Silvana, Sisca Lubis, Munar Pasaribu, Syahril Lubis, Chairuddin P (2010). The Efficacy of Artesunate Monotherapy Compared to Quinine-Azithromycin Combination for Treatment of Uncomplicated Falciparum Malaria in Children)
3.6. Liệu pháp thuốc phối hợp có artemisinin (ACTs) trong điều trị sốt rét chưa biến chứng
WHO khuyến cáo các trường hợp sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum bằng liệu pháp thuốc phối hợp có gốc artemisinine (Artemisinin-based Combination Therapy_ACTs). Nghiên cứu này nhằm mục đích hỗ trợ đưa ra cho chương trình quốc gia quyết định để mang lại nhiều lợi điểm khi lựa chọn giải pháp điều trị. Để so sánh hiệu quả của các ACTs với các ACT sẵn có và các phối hợp không phải ACTs (non-ACT combination) trong điều trị sốt rét do P. falciparum không biến chứng. Nhóm nghiên cứu Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register và Cochrane Central Register of Controlled Trials cùng tiến hành nghiên cứu này. Các tiêu chuẩn lựa chọn theo các thử nghiệm lâm sàng với các ACTs trên sốt rét do P. falciparum. Tập trung vào các phối hợp dihydroartemisinin + piperaquine; artesunate + mefloquine; artemether + lumefantrine (Coartem); artesunate + amodiaquine (Coarsucam); artesunate + sulfadoxine-pyrimethamine và amodiaquine + sulfadoxine-pyrimethamine.
Các nghiên cứu này tiến hành độc lập để tránh các nguy cơ sai số và dữ liệu thừa. Nghiên cứu vừa đánh giá hiệu lực của các phác đồ và so sánh theo tỷ suất nguy cơ với độ tin cậy 95% cũng như đánh giá các tác động của thuốc lên giao bào, thông số hemoglobine và các tác dụng phụ. Kết quả qua 50 nghiên cứu hội đủ tiêu chuẩn chọn bệnh. Tất cả 5 phác đồ ACTs đều được hiệu chỉnh PCR với tỷ lệ thất bại < 10%, theo đề cương và quy định của WHO tại hầu hết các điểm nghiên cứu. Dihydroartemisinin- piperaquine phosphate là phác đồ ACT tốt nhất so với các phác đồ còn lại đã sử dụng (PCR hiệu chỉnh tỷ lệ thất bại Artesunate + Mefloquine tại châu Á; RR 0.39, 95% CI 0.19 so với 0.79; 3 thử nghiệm với 1.062 bệnh nhân; so với phối hợp artemether-lumefantrine tại châu Phi; RR 0.39, CI: 95% cho 0.24 so với 0.64; 3 thử nghiệm, 1.136 bệnh nhân). ACTs ưu thế hơn Amodiaquine + sulfadoxine-pyrimethamine tại Đông Phi (hiệu chỉnh PCR thất bại điều trị so với Artemether-lumefantrine; RR 0.12, 95% CI 0.06 so với 0.24; 2 thử nghiệm, 618 bệnh nhân; so với phác đồ AS+AQ; RR 0.44, 95% CI 0.22 so với 0.89; 3 thử nghiệm, 1.515 bệnh nhân). Dihydroartemisinin-piperaquine (RR 0.32, 95% CI 0.24 so với 0.43; 4 thử nghiệm, 1.442 bệnh nhân) và artesunate + mefloquine (RR 0.30, 95% CI 0.21 so với 0.41; 4 thử nghiệm, 1.003 bệnh nhân) là hiệu quả hơn artemether-lumefantrine ở tỷ lệ giảm P.vivax qua 42 ngày theo dõi.
Các tác giả kết luận rằng Dihydroartemisinin-piperaquine là một loại ACTs hiệu quả trong chỉ định lựa chọn ưu tiên điều trị sốt rét do P. falciparum. Riêng phối hợp non-ACT (Amodiaquine + sulfadoxine-pyrimethamine) dưới ngưỡng khuyến cáo của WHO khi đóng vai trò liệu pháp ưu tiên tại một số quốc gia châu Phi. Trong các vùng nơi mà primaquine không được dùng để điều trị tiệt căn cho P. vivax, thì ACTs có thời gian bán hủy dài có thể cho một số lợi điểm nhất định.
3.7. Hiệu lực thuốc Artequick so với phối hợp Artesunate-mefloquine trong điều trị sốt rét do P.falciparum chưa biến chứng tại Thái Lan.
Để xác định hiệu lực, tính an toàn và tinh dung nạp của một liệu trình thuốc thay thế ngắn ngày, ACT trong điều trị sốt rét chưa biến chứng do P.falciparum, nhóm nghiên cứu đã so sánh Artequick cải tiến là thuốc phối hợp liều artemisinin (80 mg) + piperaquine (400 mg) + primaquine (4 mg)/ mỗi viên với một loại phối hợp chuẩn [artesunate-mefloquine]. Tổng số 130 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên điều trị bằng đường uống, một lần một ngày, liệu trình 3 ngày, hoặc là Artequick (Nhóm A: Artemisinin 3.2 mg/kg/ngày + piperaquine 16 mg/kg/ngày + primaquine 0.16 mg/kg/ngày hoặc [Artesunate-mefloquine] (Nhóm B: Artesunate, 4 mg/kg/ngày + mefloquine, 8 mg/kg/ngày). Mỗi bệnh nhân nhận liều điều trị có đáp ứng về mặt lâm sàng và ký sinh trùng nhanh.
Tất cả bệnh nhân dung nạp thuốc tốt và không thấy xuất hiện các triệu chứng có hại của thuốc. Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê ở thời gian cắt sốt và cắt KSTSR trung bình ở cả hai nhóm. Tỷ lệ chữa khỏi sau 28 ngày theo dõi lần lượt nhóm A và B là 98.5% 100%. Kết quả cho thấy Artequick có hiệu quả và dung nạp tốt như [Artesunate-mefloquine] và có thể dùng thay thế như điều trị Plasmodium falciparum da kháng thuốc ở Đông Nam Á.
(Efficacy of Artequick versus artesunate-mefloquine in the treatment of acute uncomplicated falciparum malaria in Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2008 Jan; Vol. 39 (1), pp. 1-8).
3.8. Thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng đánh giá hiệu lực Dihydroartemisinin-piperaquine trong điều trị sốt rét do P. falciparum tại Peru.
Sốt rét do P. falciparum đa kháng thuốc là vấn đề y tế công cộng tại vùng Peruvian Amazon. Một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mở được tiến hành so sánh phác đồ thuốc phối hợp [mefloquine-artesunate] với phác đồ thuốc đang dùng hiện tại là [Dihydroartemisinin-piperaquine]. Từ 2003-2005, tổng số 522 bệnh nhân mắc sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng đưa vào nghiên cứu ngẫu nhiên (260 với [mefloquine-artesunate] và 262 với [Dihydroartemisinin-piperaquine], điều trị và theo dõi trong thời gian đến 63 ngày. Đáp ứng ACPR sau khi hiệu chỉnh PCR, ước tính phân tích qua đường sống còn Kaplan Meier cả hai phối hợp thuốc cho ACPR rất cao (99.6% đối với [mefloquine-artesunate] và 98.4% với [dihydroartemisinin-piperaquine] (RR: 0.99, 95%CI [0.97-1.01], p = 0.21). Tất cả trường hợp tái phát đều là thất bại ký sinh trùng muộn (LPF). Toàn bộ giao bào đều sạch nhanh hơn ở phác đồ [mefloquine-artesunate] (28 so với 35 ngày) và các giao bào mới có xu hướng xuất hiện thường gặp hơn trong nhóm bệnh nhân phác đồ [dihydroartemisinin-piperaquine] (ngày 7: 8 (3.6%) so với 2 (0.9%), RR: 3.84, 95% CI [0.82-17.87]). Các tác dụng phụ như chán ăn và mất ngủ là các triệu chứng hay thường gặp hơn ở nhóm dùng [mefloquine-artesunate], cả trên người lớn và trẻ em. Về hiệu quả, [Dihydroartemisinin-piperaquine] tương đương [mefloquine-artesunate] trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng như dung nạp tốt hơn và dễ chấp nhận hơn [mefloquine-artesunate] về mặt giá cả. Do đó, nên xem đó như một ứng cử viên tiềm năng trong điều trị sốt rét do P.falciparum tại Peru.
(Tanilu Grande, Andrea Bernasconi, Annette Erhart et al., (2007). A randomised controlled trial to assess the efficacy of Dihydroartemisinin-piperaquine for the treatment of uncomplicated falciparum malaria in Peru. PLoS onE 2(10): e1101. ClinicalTrials.gov NCT00373607).
3.9. So sánh hiệu lực Dihydroartemisinin-Piperaquine với Artesunate-Amodiaquine trong điều trị sốt rét đa kháng thuốc do P. falciparum và P. vivax
Vấn đề sốt rét kháng thuốc giờ đây đã được khẳng định đối với 2 loài ký sinh trùng Plasmodium falciparum và Plasmodium vivax. Tại phía nam Papua, Indonesia, nơi mà cả hai chủng plasmodia này cùng tồn tại. Các nhà nghiên cứu đã tiến hành một loạt nghiên cứu cho chiến lược điều trị tối ưu. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh hiệu lực và độ an toàn của thuốc [dihydroartemisinin-piperaquine] (DHP) với [artesunate-amodiaquine] (AAQ). Đánh giá thất bại tích lũy về mặt ký sinh trùng vào ngày 42.
Trong số 334 bệnh nhân trong quần thể đánh giá, 185 nhiễm P. falciparum, 80 nhiễm P. vivax và 69 nhiễm cả hai loài. Tỷ lệ thất bại về mặt ký sinh trùng vào ngày thứ 42 là 45% (95% CI, 36%-53%) đối với AAQ và 13% (95% CI, 7.2%-19%) đối với DHP (chỉ số hazard ratio [HR], 4.3; 95% CI, 2.5-7.2; p < 0.001). Tỷ lệ tái phát sớm của P. falciparum và tái nhiễm P. vivax cao hơn đáng kể ở nhóm dùng AAQ so với nhóm dùng DHP lần lượt (HR, 3.4 [95% CI, 1.2-9.4] và 4.3 [95% CI, 2.2-8.2], p < 0.001). Vào thời điểm cuối nghiên cứu, các bệnh nhân nhận điều trị AAQ là cao gấp 2.95 lần (95% CI, 1.2- 4.9) trong thiếu máu và 14.5 lần (95% CI, 3.4-61) đối với mang giao bào P. vivax. Kết quả cho thấy DHP có hiệu quả và dung nạp tốt hơn AAQ trong việc điều trị P. falciparum đa kháng thuốc và nhiễm trùng P. vivax. Hiệu quả điều trị kéo dài của piperaquine làm trì hoãn thời gian tái nhiễm P. falciparum, giảm đi tỷ lệ tái xuất hiện nhiễm P. vivax, giảm nguy cơ mang giao bào của P. vivax và thiếu máu.
(A. R. Hasugian, H. L. E. Purba, E. Kenangalem (2007).Dihydroartemisinin-Piperaquine versus Artesunate-Amodiaquine: Superior Efficacy and Post-treatment Prophylaxis against Multidrug-Resistant Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax. Infectious Diseases Society of America Malaria).
3.10. Đánh giá hiệu lực của Duo-Cotecxin [DHA-PPQ] trong điều trị sốt rét chưa biến chứng ở trẻ em tại Tanzania
Theo sau quá trình kháng thuốc quan trọng cả với chloroquine và sulfadoxine-pyrimethamine (tại Tanzania, 2006), artemether- lumefantrine (Coartem hay AL) đã thay thế và dùng như liệu pháp ưu tiên điều trị tại Tanzania vào năm 2006. Một nghiên cứu đánh giá hiệu lực phác đồ các thuốc phối hợp có artemisinine trên trẻ em bị sốt rét chưa biến chứng.. Giờ đây thuốc này đã được dùng phổ biến. Mục đích của nghiên cứu là các nhà điều tra muốn theo dõi hiệu lực cũng như đánh giá hiệu quả thuốc trong điều trị nếu thuốc vẫn còn hiệu lực hoặc đã xuất hiện kháng thì đó là vấn đề cần quan tâm.
Các nhà điều tra đặt ra giả thuyết rằng hiệu lực thuốc Artemether-lumefantrine vẫn còn cao và các phối hợp thuốc dựa trên artemisinin sẽ có hiệu lực như nhau. Một nghiên cứu tiến hành trên các trẻ em từ 6 tháng đến 6 - 59 tháng tuổi bị sốt rét đưa vào nghiên cứu điều trị hoặc bằng thuốc [artemether + lumefantrine] (Coartem) hoặc [dihydroartemisinin-piperaquine] (Duo-Cotecxin hay Artekin). Các thông số về huyết học, KSTSR và lâm sàng sẽ được giám sát qua 42 ngày và đánh giá hiệu lực đồng thời. Kết quả cho thấy thuốc vẫn còn có hiệu lực cao.
(Assessing the Efficacy of Artemisinin Combination Therapies for Treatment of Uncomplicated Malaria Infection in Children. http://clinicaltrials.gov/NCT01082705. Centers for Disease Control and Prevention).
3. 11. Hai chế phẩm thuốc ACTs cho điều trị sốt rét kháng thuốc do P. falciparum và P. vivax tại Papua, Indonesia qua một nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên mở
Gánh nặng của nhiễm ký sinh trùng Plasmodium vivax hiện chưa được đánh giá đúng mức, đặc biệt tại khu vực Đông Nam Á - nơi mà các chủng kháng chloroquine đã có mặt. Nghiên cứu này nhằm so sánh đọ an toàn và hiệu lực phác đồ [Dihydrotemisinin-piperaquine] với [Artemether-lumefantrine] trên các bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do các loài ký sinh trùng sốt rét đa kháng thuốc P. falciparum và P. vivax.
774 bệnh nhân tại phía nam của Papua, Indonesia, được xét nghiệm lam máu dương tính và cho uống thuốc ngẫu nhiên hoặc là [artemether-lumefantrine] hoặc là [dihydroartemisinin-piperaquine] và theo dõi liệu trình ít nhất 42 ngày. Điểm cắt đầu tiên trong đánh giá hiệu lực toàn bộ nguy cơ thất bại ký sinh trùng tích lũy vào ngày thứ 42 theo phân tích điều trị. Thử nghiệm này được đăng ký vào mã số ClinicalTrials.gov_trial number 00157833.
Trong số 754 bênh nhân được đánh giá, có 466 bệnh nhân nhiễm P. falciparum, 175 nhiễm P. vivax, 113 nhiễm phối hợp cả hai loài. Tổng số nguy cơ thất bại vào ngày D42 là 43% (95% CI 38-48) đối với phác đồ [Artemether - Lumefantrine] và 19% (14-23) đối với phác đồ [dihydroartemisinin-piperaquine] (hazard ratio = 3·0, 95% CI 2·2-4·1, p < 0·0001). Sau khi hiệu chỉnh đối với các trường hợp tái nhiễm, nguy cơ tái phát của P. falciparum là 4.4% (2.6 - 6.2) không có sự khác biệt giữa các phác đồ điều trị. Sự tái phát / xuất hiện của P. vivax xảy ra trong 38% (33-44) số bệnh nhân uống thuốc [artemether-lumefantrine] so với phác đồ 10% (6.9–14.0) dùng [Dihydroartemisinin-piperaquine phosphate] (p < 0.0001). Vào thời điểm cuối cùng của nghiên cứu, các bệnh nhân nhận [dihydroartemisinin-piperaquine] là có thiếu máu ít hơn gấp 2 lần (1.2–3.6) so với 6.6 lần (2.8–16) cũng như về tình trạng mang giao bào trên nhóm dùng phác đồ [artemether-lumefantrine]. Cả hai phác đồ [dihydroartemisinin-piperaquine] và [artemether-lumefantrine] đều rất an toàn, hiệu quả trong điều trị sốt rét đa kháng thuốc. Tuy nhiên, Dihydroartemisinin-piperaquine cho dự phòng sau điều trị tốt hơn artemether-lumefantrine, giảm tái nhiễm P. falciparum và tái phát của P. vivax, do đó tầm quan trọng về mặt lâm sàng trong phạm vi y tế công cộng không nên bỏ qua.
(A Ratcliff, H Siswantoro, E Kenangalem, R Maristela, R M Wuwung, F Laihad, E P Ebsworth, N M Anstey, E Tjitra, and R N Price(2007). Two fixed-dose artemisinin combinations for drug-resistant falciparum and vivax malaria in Papua, Indonesia: an open-label randomised comparison. Lancet. 2007 March 3; 369(9563): 757–765).
3. 12. Hiệu quả của 5 phối hợp thuốc ACTs có artemisinin có /hoặc không kèm primaquine trong điều trị sốt rét do P. falciparum không biến chứng
Liệu pháp thuốc sốt rét phối hợp dựa trên gốc Artemisinin được khuyến cáo lựa chọn ưu tiên trong điều trị sốt rét do P. falciparum trên khắp thế giới và phối hợp cố định liều dùng được khuyến cáo bởi WHO; có hay không có liều duy nhất của primaquine để diệt giao bào không được biết. Nhằm so sánh hiệu quả của 4 thuốc ACTs phối hợp liều (fixed-dose ACTs) và thuốc phối hợp nhưng viên rời artesunate và mefloquine, đánh giá tác động khi thêm liều đơn primaquine để diệt giao bào.
Trong một nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên mở trong các khu điều trị tại bang Rakhine, Kachin và bang Shan ở Myanmar (Burma) từ giữa tháng 12.2008 đến tháng 3.2009, so sánh được hiệu quả của 4 phác đồ thuốc phối hợp được WHO khuyến cáo dạng ACTs (artesunate-mefloquine, artesunate-amodiaquine, dihydroartemisinin-piperaquine, artemether-lumefantrine) và một loại phối hợp nhưng viên rời là Artesunate - Mefloquine trên các bệnh nhân là trẻ em và người lớn tại Myanmar. Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn có sốt rét do Plasmodium falciparum chưa biến chứng hoặc nhiễm phối hợp, từ 6 tháng tuổi trở lên và cân nặng trên 5kg. Điều trị ngẫu nhiên trên 2 nhóm bệnh nhân ngang bằng nhau với block gồm 50 và có số niêm phong. Tất cả bệnh nhân được cho uống thuốc cũng theo ngẫu nhiên hoặc là dùng liều duy nhất primaquine 0.75mg base/kg hoặc không dùng. Các bệnh nhân được theo dõi 63 ngày. Các nhóm điều trị được so sánh với nhau bằng phân tích các biến và hồi quy đa biến. Hiệu quả ban đầu chính là đánh giá tỷ lệ tái phát vào ngày thứ 63. Nghiên cứu này được đăng ký theo mã thử nghiệm lâm sàng clinicaltrials.gov_number NCT00902811.
155 bệnh nhân dùng thuốc Artesunate-Amodiaquine, 162 dùng phối hợp Artemether -Lumefantrine, 169 dùng artesunate - mefloquine, 161 dùng dạng viên rời phối hợp Artesunate Mefloquine, 161 bệnh nhân dùng dihydroartemisinin - piperaquine. Vào ngày theo dõi D63, 14 bệnh nhân (9.4%; 95% CI 5.7-15·3%) trên nhóm bệnh nhân dùng phác đồ Artesunate - Amodiaquine có tái phát loại P. falciparum, một tỷ lệ cao hơn có ý nghĩa so với nhóm Artemether - Lumefantrine (2 bệnh nhân; 1.4%; 0.3-5·3; p = 0.0013), Artesunate - Mefloquine (0 bệnh nhân; 0-2.3; p < 0.0001), Artesunate-Mefloquine (2 bệnh nhân; 1.3%; 0.3-5.3; p = 0.0018) và dihydroartemisinin -piperaquine (2 bệnh nhân: 1.3%; 0.3 - 5.2%; p = 0.0012). Hazard ratios cho tái nhiễm (95% CI) sau dùng Artesunate - Amodiaquine là 3.2 (1.3 - 8.0) so với 2 nhóm Artesunate - Mefloquine (p = 0·01), 2.6 (1.0-6-0) so với Artemether - Lumefantrine (p = 0.04) và 2.3 (0.9 - 6.0) so với Dihydroartemisinin - piperaquine (p = 0.08). Nhiễm phối hợp P.falciparum và P.vivax là thường gặp: 129 (16%) có nhiễm phối hợp và 330 (41%) bệnh nhân có một hay nhiều đợt nhiễm Plasmodium vivax trong suốt quá trình nghiên cứu theo dõi. Ngoài ra, một liều đơn bổ sung primaquine (0.75 mg/kg) giảm đi giao bào P. falciparum về cơ bản: RR 11.9 (95% CI 7.4-20.5). Tất cả phác đồ đều dung nạp tốt. Các tác dụng phụ được báo cáo trên 599 bệnh nhân, hầu như gặp là nôn mửa và chóng mặt. Các tác dụng phụ khác ít gặp hơn và thường không liên quan đến điều trị đặc hiệu.
Artesunate - Amodiaquine không nên sử dụng ở Myanmar vì các ACTs khác hiện có thì có hiệu lực cao hơn. Artesunate - Mefloquine cho thấy khả năng ức chế sốt rét sau điều trị cao nhất. Thêm một liều primaquine đã làm giảm lan truyền tiềm tàng. Sốt rét do P. vivax, chưa thấy tái xuất hiện do P. falciparum, là một trong những biến chứng chính sau khi điều trị P. falciparum trong vùng này.
(Frank Smithuis, Moe Kyaw Kyaw, Ohn Phe et al., (2010). Effectiveness of five artemisinin combination regimens with or without primaquine in uncomplicated falciparum malaria: an open-label randomised trial.The Lancet Infectious Diseases, Volume 10, Issue 10, pp. 673 - 681 / Médecins sans Frontières (Holland) and the Wellcome Trust Mahidol University Oxford Tropical Medicine Research Programme).
3.13. So sánh hiệu lực phác đồ giữa [Dihydroartemisinin-piperaquine] với [Artesunate-amodiaquine] trong điều trị sốt rét đa kháng do P. falciparum và P. vivax.
Kháng thuốc sốt rét giờ đây đã có các dữ liệu rõ ràng trên cả P. falciparum và P. vivax. Tại khu vực phía nam Papua, Indonesia là nơi có cả 2 chủng plasmodia cùng tồn tại. Một loạt nghiên cứu được tiến hành để chuẩn và tối ưu hóa các chiến lược điều trị. Nghiên cứu là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh hiệu lực và độ an toàn của dihydroartemisinin-piperaquine (DHP) với artesunate-amodiaquine (AAQ). Điểm cắt đầu tiên là tính tỷ lệ thất bại ký sinh trùng tích lũy tổng thể vào ngày D42. Trong số này, 334 bệnh nhân có thể đánh giá trong quần thể, 185 nhiễm P. falciparum, 80 nhiễm P. vivax, 69 nhiễm cả hai loài. Tỷ lệ thất bại ký sinh trùng vào ngày D42 là 45% (CI 95%, 36% - 53%) đối với AAQ và 13% (CI 95%, 7.2% -19%) đối với phác đồ DHP (hazard ratio [HR], 4.3; 95% CI, 2.5-7.2;). Tỷ lệ tái phát sớm của P. falciparum và tái phát P. vivax cao hơn có ý nghĩa sau khi dùng phác đồ AAQ so với phác đồ DHP (lần lượt HR, 3.4 [95% CI, 1.2-9.4] và 4.3 [95% CI, 2.2-8.2]). Vào thời điểm cuối của nghiên cứu, những bệnh nhân nhận thuốc AAQ có thiếu máu cao hơn 2.95 lần (95% CI, 1.2- 4.9 lần) và 14.5 lần (95% CI, 3.4-61 lần) đối với người có mang giao bào P. vivax.
Thuốc DHP có hiệu quả và dung nạp tốt hơn thuốc AAQ trong chống lại P. falciparum và P. vivax. Hiệu quả tác động điều trị của piperaquine phosphate kéo dài làm trì hoãn khả năng và thời gian tái phát của P. falciparum, giảm tỷ lệ tái xuất hiện P. vivax và giảm nguy cơ người mang giao bào và thiếu máu.
([Dihydroartemisinin-piperaquine] với [Artesunate-amodiaquine]: Superior efficacy and posttreatment prophylaxis against multidrug-resistant Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax malaria. Clinical Infectious Diseases, 44(8):1067-1074, ISSN 1058-4838).
3.14. Hiệu lực của thuốc phối hợp dạng ACTs hoặc non - ACTS trong điều trị sốt rét do P. falciparum không biến chứng tại Cameroon.
Việc sử dụng các chế phẩm thuốc phối hợp gồm không có gốc artemisinine (non-artemisinin-based) và có gốc artemisinine (artemisinin-based combination therapy_ACTs), là một chiến lược mới làm tăng hiệu lực điều trị và trì hoãn việc xuất hiện kháng của Plasmodium falciparum vốn đa kháng thuốc. Thuốc như thế được khuyến cáo mạnh tại các quốc gia khu vực cận sa mạc Sahara, châu Phi, như Cameroon - nơi đã có kháng với chloroquine lan rộng và kháng antifolate đang nổi. Các nghiên cứu tiến hành trên các trẻ em Cameroon bị sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum theo đề cương WHO tại 4 điểm sentinel. Tổng số 1.401 trẻ em được đưa vào nghiên cứu, trong số đó có 1.337 đưa vào nghiên cứu ngẫu nhiên và 64 trường hợp vào nghiên cứu không ngẫu nhiên. Tỷ lệ ACPR ( khi chưa hiệu PCR vào D14 và hiệu chỉnh PCR vào D28) là điểm cắt đầu tiên để đánh giá hiệu lực điều trị vào ngày D14 và D28. Hiệu quả tương đối của thuốc phối hợp so sánh với một nghiên cứu ngẫu nhiên trên người Bayesia.
Kết quả cho thấy dựa trên phân tích meta-analysis là Artesunate - Amodiaquine (AAQ) có hiệu quả tương đương với các thuốc khác (Artesunate - Sulphadoxine - Pyrimethamine [AS-SP], Artesunate - Chlorproguanil - Dapsone [AS - CD], Artesunate - Mefloquine [AS-MQ], Dihydroartemisinin - Piperaquine phosphate [DH-PP], Artemether - Lumefantrine [AM-LM], Amodiaquine và Amodiaquine - Sulphadoxine - Pyrimethamine [AQ-SP]). AM-LM dường như có hiệu quả cao nhất không có trường hợp thất bại do tái phát sớm, tiếp đó là phác đồ DHA - PP. Mặc dù phác đồ AM - LM đòi hỏi 6 liều, hơn là dùng 3 liều như các thuốc ACTs, và bản thân có nhiều lợi điểm tiềm tàng hơn so với các dạng ACTs. Các nghiên cứu tiếp theo là cần thiết để đánh giá hiệu lực lâm sàng và tính dung nạp của các phối hợp này trong bối cảnh các vùng dịch tễ khác nhau.
(Whegang SY, Tahar R, Foumane VN et al.,(2010). Efficacy of non-artemisinin- and artemisinin-based combination therapies for uncomplicated falciparum malaria in Cameroon.Malar. J. 2010 ; 9(4):56)
3.15. Hiệu lực và tính an toàn của phối hợp Dihydroartemisinin-Piperaquine trong điều trị sốt rét do P. falciparum: Một nghiên cứu đa trung tâm
Liệp pháp thuốc phối hợp chống sốt rét loại Dihydroartemisinin-piperaquine (DP) là một trong những liệu pháp ACTs đầy hứa hẹn. Một nghiên cứu phân tích đánh giá hiệu lực thuốc cũng như tính dung nạp trên các bệnh nhân sốt rét chưa có biến chứng từ 7 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, tại châu Phi và Đông Nam Á theo quy trình một đề cương in-vivo. Thuốc so sánh trong nghiên cứu này (comparator drugs) là các thuốc mefloquine-artesunate (MAS3) tại Thái Lan, Myanmar, Lào, Cambodia; Artemether-Lumefantrine tại Uganda; Amodiaquine+ Sulfadoxine-pyrimethamine và Artesunate + Amodiaquine tại Rwanda.
Trong tổng số 3.547 bệnh nhân đưa vào nghiên cứu: 1.814 bệnh nhân (32% trẻ em dưới 5 tuổi) nhận điều trị DP và 1.733 nhận điều trị thuốc sốt rét so sánh/ đối chứng tại 12 điểm nghiên cứu khác nhau và theo dõi liệu trình 28 – 63 ngày. Không có sư khác biệt về các mặt giữa các nhóm nghiên cứu thử nghiệm. DP dung nạp tốt trên cơ thể bệnh nhân với 1.7% biểu hiện nôn sớm. Thuốc ít có tác dụng phụ ở trẻ em và người lớn so sánh giữa DP với phác đồ MAS3 ngoại trừ tiêu chảy; lần lượt ORs (95%CI) 2.74 (2.13 - 3.51) và 3.11 (2.31 - 4.18). Điều trị DP cho kết quả làm sạch ký sinh trùng và cắt sốt nhanh. Phân tích về mặt gen học PCR hiệu chỉnh cho hiệu lực thuốc sốt rét vào ngày D28 của thuốc DP qua phân tích sống còn là 98.7% (95% CI 97.6 – 99.8). DP có ưu thế và nhiều điểm mạnh hơn các thuốc so sánh khác trong việc chống lại P. falciparum khỏi sự tái phát sớm và tái phát ký sinh trùng (recurrence và recrudescence) (p = 0.001). Không có sự khác biệt giữa phác đồ DP và MAS3 trong điều trị đồng nhiễm với P. vivax và ức chế cơn tái phát đầu tiên (khoảng cách trung bình tái phát do P. vivax là 6 tuần). Trẻ em dưới 5 tuổi có nguy cơ cao hơn về vấn đề tái phát ký sinh trùng cả hai hình thức nhiễm bệnh. Tỷ lệ bệnh nhân phát triển giao bào trong máu (p = 0.002) và tỷ lệ người mang giao bào cao hơn ở nhóm dùng DP so với nhóm dùng phác đồ MAS3.
Thuốc DP chứng minh có độ an toàn cao, dung nạp thuốc tốt, hiệu lực cao trong điều trị sốt rét do P. falciparum tại châu Á và châu Phi, nhưng hiệu quả trên giao bào thì kém hơn phác đồ MAS3.
(Safety and Efficacy of Dihydroartemisinin-Piperaquine in Falciparum Malaria: A Prospective Multi-Centre Individual Patient Data Analysis. PLoS onE • on July 29, 2009).
3.16. Hiệu lực, tính an toàn và dung nạp của phác đồ thuốc phối hợp Dihydroartemisinin-Piperaquine trong điều trị sốt rét chưa biến chứng ở phụ nữ mang thai tại Ghana.
Sốt rét trên phụ nữ mang thai vẫn là mối quan tâm y tế quan trọng hiện nay và là thách thức lớn của ngành y tế, góp phần gây nên cái chết cho mẻ và trẻ hàng năm. Hậu quả mang lại là thiếu máu và sinh con nhẹ cân. Cơ chế điều hòa ngược của đáp ứng miễn dịch tế bào tăng lên trên các phụ nữ mang thai nhạy cảm với sốt rét và từ đây chúng gây nên các hậu quả.
WHO khuyên điều trị bằng phác đồ ACT. Ghana dùng quinine trong điều trị sốt rét trên phụ nữ mang thai 3 tháng đầu trong khi [artesunate-amodiaquine] (AS-AQ) và phác đồ quinine được sử dụng cho các tháng sau của thai kỳ. Gần đây có sửa đổi bổ sung thêm [artesunate-lumefantrine] và [dihydroartemisinin-piperaquine] (DHA-PPQ) trong danh mục thuốc sốt rét dùng tại quốc gia này. Một mức độ cao về an toàn cũng như hiệu lực của DHA-PPQ đã được ghi nhận trong một số nghiên cứu. DHA-PPQ, dù không đặc hiệu dùng cho phụ nữ mang thai như bây giờ song sự tiếp cận và tính sẵn có nằm trong hướng dẫn của điều trị sốt rét quốc gia và có thể tình cơ được sử dụng trên các phụ nữ mang thai. Một số ít dữ liệu về DHA-PPQ dùng trên PNMT thích hợp trong nghiên cứu đã cho kết quả rất an toàn, dung nạp tốt và hiệu quả trên PNMT.
Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đối chứng so sánh phác đồ DHA-PPQ và AS-AQ trong điều trị các PNMT 3 tháng giữa và 3 tháng cuối bị sốt rét chưa biến chứng trong để đánh giá tính an toàn, dung nạp và hiệu lực thuốc DHA-PPQ. Hiệu lực được đánh giá là tỷ lẹ chữa khỏi vào thời điểm ngày 28 và 42, Hb của mẹ vào thời điểm ngày 28 và 42, tỷ lệ bất thường bẩm sinh và sinh non với độ tin cậy 95% và dùng chi-square test để phân tích. Các kết quả coh thấy thuốc có hiệu lực cao và chưa thấy có vấn đề gì nghiêm trọng xảy ra.
(Efficacy, Safety and Tolerability of Dihydroartemisinin-Piperaquine for Treatment of Uncomplicated Malaria in Pregnancy in Ghana.http://clinicaltrials.gov/show/NCT01231113).
3.17. Các thành viên trong họ protein gắn kết ATPs liên quan đến kháng thuốc sốt rét.
Tình trạng kháng thuốc lan rộng có thể trở thành một vấn đề nghiêm trọng trong điều trị sốt rét, vì chỉ còn một số ít thuốc sốt rét còn hiệu lực hiện đang sẵn có. Kháng thuốc có liên quan đến tính đa hình của nucleotide và gia tăng số bản sao của protein đa kháng thuốc (multidrug resistance protein 1_MDR1), một bộ ATP-binding cassette (ABC) protein. Nhiều protein vận chuyển ABC các vận chuyển màng dã chuyển vị trí một phạm vi rộng trong đa dạng cấu trúc và chức năng. Họ ký sinh trùng Plasmodium falciparum ABC gồm 16 thành viên và các kiến thức hiện nay về chức năng sinh lý và góp phần của chúng trong kháng thuốc sốt rét vẫn còn chưa rõ. Ở trong bài viết này là đã mo tả tỏng quan về các thành viên của Plasmodium ABC có kèm theo vai trò có thể liên quan đến kháng thuốc.
(Jan B. Koenderink, Reginald A. Kavishe, Sanna R. Rijpma et al., (2010).The ABCs of multidrug resistance in malaria. Trends in Parasitology, Vol. 26, Issue 9, 2010, pp: 440-446).
3.18. Liệu pháp phối hợp thuốc có Artemisinin (ACTs): một công cụ sống còn trong nổ lực loại trừ sốt rét.
Plasmodium falciparum kháng với CQ và SUL/PYR đã dẫn đến việc dùng rộng rãi các chế phẩm phối hợp có gốc artemisinin (ACTs) như lựa chọn ưu tiên trong điều trị chống lại sốt rét. ACTs gồm có các hoạt chất artemisinin và dẫn chất bán tổng hợp đi cặp đôi với một thuốc khác có thời gian tác dụng kéo dài hơn. Các thuốc artemisinin này có khả năng chống lại các giai đoạn vô tính sinh bệnh của ký sinh trùng Plasmodium và cũng có tác động lên các giai đoạn lan truyền của thể hữu tính. Các thuốc phối hợp làm tăng tỷ lệ chữa khỏi lâm sàng và ký sinh trùng cũng như giúp làm giảm quá trình lựa chọn áp lực thuốc để xuất hiện kháng với các thuốc này. Bài tổng quan này nhằm thảo luận các kiến thức hiện có về phương thức tác động của ACTs, các đặc tính dược học và cơ chế kháng có thể xảy ra.
(Richard T. Eastman & David A. Fidock (2009). Artemisinin-based combination therapies: a vital tool in efforts to eliminate malaria. Nature Reviews Microbiology 7, 864-874).
3.19.Dihydroartemisinin - Piperaquine phosphate và Artemether-Lumefantrine trong điều trị sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum tại trẻ em châu Phi.
Liệu pháp ACTs hiện đang ưa chuộng và là khuyến cáo lựa chọn trong điều trị sốt rét chưa biến chứng. Dihydroartemisinin-piperaquine (DHA-PQP) là một phối hợp ACT đầy hứa hẹn với các thông tin hạn chế về tính an toàn cũng như hiệu lực thuốc của chúng trên trẻ em châu Phi. Nghiên cứu so sánh DHA-PQP với [artemether-lumefantrine] (AL) trên các trẻ em từ 6-59 tháng tuổi bị sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum được thử nghiệm tại 5 quốc gia châu Phi (Burkina Faso, Kenya, Mozambique, Uganda và Zambia). Các bệnh nhân đưa vào nghiên cứu ngẫu nhiên (2:1) để nhận thuốc hoặc là DHA-PQP hoặc là AL. Đánh giá phác đồ điều trị (DHA-PQP so sánh với AL) theo liệu trình 28 ngày có hiệu chỉnh PCR về tỷ lệ chữa khỏi. Phân tích hiệu lực thuốc được tiến hành trên một số quần thể và 2 trong số chúng được trình bày ở đây: intention-to-treat (ITT) và enlarged per-protocol (ePP). 1553 trẻ em được chọn ngẫu nhiên, 1.039 trẻ dùng thuốc DHA-PQP và 514 dùng thuốc AL. Hiệu chỉnh PCR cho tỷ lệ chữa khỏi 28 ngày là 90.4% (ITT) và 94.7% (ePP) trong nhóm dùng DHA - PQP, 90.0% (ITT) và 95.3%(ePP) cho nhóm dùng AL. Trong nhóm quần thể ITT, phân tích Kaplan-Meier ước tính tỷ lệ nhiễm mới trong quá trình theo dõi 42 ngày là 13.55% (95% CI: 11.35%-15.76%) đối với phác đồ DHA-PQP so với 24.0% (95% CI: 20.11%-27.88%) đối với phác đồ AL (p < 0.0001).
DHA-PQP là thuốc phối hợp có hiệu lực cao như AL trong điều trị sốt rét chưa biến chứng trên trẻ em châu Phi tại các vùng lưu hành sốt rét khác nhau đã chỉ ra thuốc có độ an toàn. Sự xuất hiện các nhiễm trùng mới trong vòng 42 ngày theo dõi thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm DHA-PQP , chỉ ra hiệu quả hay hiệu ứng dự phòng sau điều trị của nhóm thuốc này rất kéo dài.
(Quique Bassat et al (2009).Dihydroartemisinin-Piperaquine and Artemether-Lumefantrine for Treating Uncomplicated Malaria in African Children: A Randomised, Non-Inferiority Trial. PLoS one, http://www.fightingmalaria.org)
3.20. Hiệu lực và độ an toàn của phối hợp thuốc Dihydroartemisinin/Piperaquine (Artekin®) trong điều trị sốt rét chưa biến chứng tại Peru
Tại Peru, Mefloquine + Artesunate (MAS3), là một liệu pháp điều trị ưu tiên cho sốt rét P. falciparum tại khu vực Amazon, đã được chấp thuận có hiệu lực chống lại dòng KSTSR P. falciparum đa kháng thuốc, nhưng một số tác dụng phụ đã được báo cáo. Dihydroartemisinin-piperaquine (DHA-PPQ) là một công thức phối hợp ACT mới có tính dung nạp cao, đang được dùng phổ biến và ngày càng tăng tại Đông Nam Á.
Một nghiên cứu tiến hành thử nghiệm hiệu lực và tính an toàn cũng như sự dung nạp DHA-PPQ trên các bệnh nhân nhiễm P. falciparum không biến chứng. Nghiên cứu tiến hành đánh giá DHA-PPQ, các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu và chia thành hai nhóm uống thuốc hoặc là DHA-PPQ hoặc là MAS3 sau đó theo dõi liệu trình 63 ngày. 522 bệnh nhân được đưa vào phân tích này. 262 trường hợp uống DHA-PPQ và 260 nhận phác đồ MAS3. Hai nhóm được so sánh với nhau về các thông số dân số học và đặc điểm lâm sàng. Thời gian cắt ký sinh trùng trung bình nhóm dùng DHA-PPQ là 32.0 giờ và 35.5 giờ ở nhóm dùng MAS3. 24 giwof sau liều thứ nhất, tỷ lệ bệnh nhân sạch KSTSR là 67.2% (nhóm dùng DHA-PPQ) và 58.1% (nhóm dùng MAS3) (RR= 1.25, [95% CI 1.03-1.52], p = 0.017). Tất cả bệnh nhân đều có thể sạch KSTSR trong vòng 72 giờ kể từ liều đầu tiên. Thời gian FCT là 28.0 giờ (nhóm dùng DHA-PPQ) và 29.5 giờ (nhóm dùng MAS3) (p= 0.69). 24 giờ sau liều đầu tiên, 85.5% và 83.1% cắt sốt lần lượt nhóm dùng DHA-PPQ và MAS3 (p > 0.05).
Đáp ứng ACPR, có hiệu chỉnh PCR lần lượtlà 97.7% và 99,2% đối với phác đồ DHA-PPQ và MAS3 RR = 0.99, 95% CI [0.86-1.13], p = 0.88). Không có trường hợp nào thất bại sớm dduwwjc báo cáo ở cả 2 nhóm. Trong nhóm dùng DHA-PPQ, theo kết quả hiệu chỉnh PCR, thì có đến 6 trường hợp thất bại muộn. Trong nhóm dùng MAS3, 2 trường hợp thất bại muộn. Tỷ lệ tác dụng phụ ở nhóm dùng DHA-PPQ thấp hơn nhóm dùng MAS3 có ý nghĩa thống kê.
DHA-PPQ có minh có hiệu lực cao trong điều trị sốt rét do P. falciparum và sử dụng phù hợp tại khu vực Peruvian Amazon. Điều này còn có lợi điểm vì có tính dung nạp tốt hơn. Về mặt chi phí thì DHA-PPQ lại rẻ hơn và dễ khả thi hơn MAS3, do đó nên khuyến cáo ở chính sách thuốc sốt rét quốc gia tại Peru.
(Efficacy and Safety of Dihydroartemisinin/Piperaquine (Artekin®) for the Treatment of Uncomplicated Malaria in Peru)
3.21. Safety and efficacy of dihydroartemisinin-piperaquine in falciparum malaria: a prospective multi-centre individual patient data analysis.
Liệu pháp phối hợp thuốc ACTs của dihydroartemisinin-piperaquine (DHA-PPQ) là một trong những liệu pháp đầy hứa hẹn trong dùng phổ biến để điều trị sốt rét do P. falciparum đa kháng thuốc. Một nghiên cứu đã phân tích dữ liệu đa trung tâm về hiệu lực và tính dung nạp của thuốc trên bệnh nhân mắc sốt rét chưa biến chứng từ 7 điểm nghiên cứu của các quốc gia khu vực Đông Nam Á và châu Phi theo thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. Thuốc so sánh chính là [mefloquine-artesunate] (MAS3) tại Thái Lan, Myanmar, Lào, Cambodia; phối hợp [Artemether - Lumefantrine] tại Uganda và 2 phối hợp [Amodiaquine + sulfadoxine/pyrimethamine], [Artesunate + Amodiaquine] tại Rwanda.
Tổng số 3.547 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu: 1.814 bệnh nhân (32% trẻ em < 5 tuổi) nhận điều trị DHA-PPQ và 1.733 nhận thuốc so sánh đối chứng tại 12 điểm nghiên cứu khác nhau và theo dõi hiệu lực 28 - 63 ngày. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các thử nghiệm. DHA-PPQ dung nạp tốt với 1.7% có dấu hiệu nôn sớm. ít tác dụng phụ ở cả trẻ em và người lớn trên nhóm dùng DPA-PPQ so với nhóm dùng MAS3 ngoại trừ tiêu chảy; ORs (95% CI) 2.74 (2.13 - 3.51) và 3.11 (2.31 - 4.18). Điều trị bằng DHA-PPQ đã làm cắt sốt và KSTSR nhanh. Hiệu chỉnh PCR cho hiệu lực ngày thứ 28 của DHA-PP là 98.7% (95% CI 97.6-99.8). DHA-PPQ cao hơn so với các nhóm thuốc đối chứng trong việc bảo vệ lại khỏi cho P.falciparum tái phát sớm và tái phát (p = 0.001). Không có sự khác biệt giữa phác đồ DHA-PPQ và MAS3 trong điều trị khi có đồng nhiễm với P. vivax và ức chế sựu hình thành tái phát ngay từ đầu (khoảng cách tái phát trung bình đối với P. vivax là 6 tuần). Trẻ em dưới 5 tuổi có nguy cơ tái phát cao hơn đối với nhiễm đồng thời. Tỷ lệ bệnh nhân hình thành giao bào trong máu (p = 0.002) và tỷ lệ mang giao bào sau đó cao hơn ở nhóm DHA-PPQ hơn nhóm dùng MAS3 (p = 0.001). DHA-PPQ chứng minh có tính an toàn và dung nạp tốt, hiệu lực cao trong điều trị sốt rét do P.falciparum tại châu Á và châu Phi, nhưng hiệu quả trên người mang giao bào thấp hơn phác đồ MAS3.
(Zwang Julien, Ashley Elizabeth A, Karema Corine et al., (2009). Safety and efficacy of dihydroartemisinin-piperaquine in falciparum malaria: a prospective multi-centre individual patient data analysis. PloS one 2009;4(7):e6358).
3.22. Làm sạch giao bào của sốt rét chưa biến chứng và SRAT do P. falciparum sau khi điều trị bằng Artesunate-Mefloquine tại Thái Lan.
Liệu pháp phối hợp ACTs hiện đang được thúc đẩy dùng như chiến lược điều trị trong điều trị sốt rét chưa biến chứng và biến chứng do P. falciparum, đánh vào đích tác dụng của các thể vô tính P. falciparum. Tuy nhiên, hiệu quả của các ACTs trên các ký sinh trùng giai đoạn vo tính vẫn còn đang tranh luận. Để xác định sự làm sạch ký sinh trùng thể vô tính của P. falciparum từ 342 bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng và 217 bệnh nhân SRAT trên người lớn. Các nhà nghiên cứu đã tổng hợp và theo dõi diễn tiến ký sinh trùng trong máu ngoại vi trong thời gian 4 tuần kể từ khi dùng thuốc ACTs. Tất cả bệnh nhân cho thấy có có cả thể hữu tính và vô tính vào lúc nhập viện được điều trị bằng [Artesunate-mefloquine] như liệu pháp chuẩn. Kết quả cho thấy tất cả bệnh nhân hoàn toàn cải thiện lâm sàng và sạch KSTSR trong máu trước khi xuất viện. Phần trăm số bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng dương tính với giao bào vào các ngày D3, 7, 14, 21, và D28 lần lượt là 41.5%, 13.1%, 3.8%, 2.0%, và 2.0%, trong khi đó tỷ lệ phần trăm của bệnh nhân sốt rét ác tính dương tính với giao bào vào ngày D3, 7, 14, 21 và D28 lần lượt là 33.6%, 8.2%, 2.7%, 0.9% và 0.9%.
Mặc dù các bệnh nhân đều âm tính KSTSR vào ngày D7 sau khi hoàn tất liệu trình thuốc Artesunate-mefloquine, nhưng giao bào vẫn còn tồn tại trên một số bệnh nhân, do vậy một liệu trình thuốc diệt giao bào primaquine có thể cho phối hợp với phác đồ [artesunate-mefloquine] để làm sạch giao bào là cần thiết, để cắt đi sự lan truyền hiệu quả hơn là khi chúng ta chỉ dùng đơn thuần artesunate.
(Noppadon Tangpukdee, Srivicha Krudsood, Sriripun Srivilairit (2008). Gametocyte Clearance in Uncomplicated and Severe Plasmodium falciparum Malaria after Artesunate-Mefloquine Treatment in Thailand. Korean J Parasitol. 2008 June; 46(2): 65–70).
3.23. Hiệu lực thuốc Artequick so sánh với artesunate-mefloquine trong đều trị sốt rét do P.falciparum tại Thái Lan.
Để xác định hiệu lực và tính an toàn và sự dung nạp của liệu trình thuốc thay thế ngắn ngày loại ACT có artemisinin cho bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do P.falciparum, nhóm nghiên cứu đã tiến hành thử nghiệm Artequick cải tiến - một loại thuốc ACTs chứa [artemisinin 80mg + piperaquine phosphate 400mg + primaquine 4mg] trong một viên, so sánh với liệu trình chuẩn [artesunate-mefloquine]. Tổng số 130 bệnh nhân được đưa vào ngẫu nhiên trong nghiên cứu điều trị theo đường uống, một lần mỗi ngày, liệu trình 3 ngày đối với phác đồ Artequick (nhóm A: 3.2 mg/kg/ngày artemisinin, 16 mg/kg/ngày of piperaquine phosphate và 0.16 mg/kg/ngày primaquine) hoặc dùng liệu trình [Artesunate - mefloquine] (nhóm B: Artesunate 4 mg/kg/ngày + Mefloquine 8 mg/kg/ngày). Bệnh nhân uống thuốc mỗi liệu pháp cho thấy đáp ứng về mặt lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ. Tất cả điều trị đều dung nạp tốt, không xảy ra phản ứng phụ nghiêm trọng. Không tìm thấy sự khác biệt giữa giữa thời gian cắt sốt và cắt ký sinh tùng sốt rét giữa hai nhóm trị liệu. Tỷ lệ chữa khỏi theo dõi 28 ngày rất cao, lần lượt ở nhóm A và B là 98.5% và 100%. Kết luận rằng thuốc Artequick có hiệu quả và dung nạp thuốc tốt như [Artesunate-mefloquine] và có thể sử dụng như thuốc thay thế trong trường hợp P. falciparum đa kháng thuốc tại Đông Nam Á.
(Efficacy of Artequick versus artesunate-mefloquine in the treatment of acute uncomplicated falciparum malaria in Thailand. The Southeast Asian Journal Of Tropical Medicine And Public Health [Southeast Asian J Trop Med Public Health] 2008 Jan; Vol. 39 (1), pp. 1-8).
3.24. Nguy cơ giảm bạch cầu lệ thuộc liều dùng sau liệu trình artesunate đơn trị liệu 7 ngày trên các bệnh nhân Cambodia bị sốt rét chưa biến chứng P. falciparum.
Lo sợ tình trạng kháng artemisinin đang diễn ra tại phía tây của quốc gia Cambodia dựa trên các một loạt thử nghiệm lâm sàng cho thấy đáp ứng chậm với các điều trị thuốc sốt rét và có thể khắc phục bằng cách tăng liều thuốc sử dụng. Các bệnh nhân bị sốt rét chưa biến chứng được chỉ định với 1 trong 3 liệu pháp artesunate đơn trị liệu đường uống (2, 4, hoặc 6 mg/kg/ngày x 7 ngày) và theo dõi trong suốt 42 ngày in vivo. Một loạt biện pháp an toàn, gồm đánh giá công thức máu toàn phần vào ngày D0, 3, 6 và D14, vì thiếu dữ liệu an toàn trên các liều thử nghiệm như thế này trước đó. Sau 3 liều, đếm số bạch cầu trung bình nhân tuyệt đối loại neutrophil cho thấy giảm trên tất cả nhóm bệnh và 2 bệnh nhân đòi hỏi khong tiếp tục dùng Artesunate nữa vì lý do giảm bạch cầu. (bạch cầu tuyệt đối < 1.0 × 10(3) cells/μL). Nhóm bệnh nhân dùng thuốc liều 6mg/kg/ngày có số bạch cầu neutrophil giảm thấp hơn đáng kể so với nhóm bệnh nhân dùng liều 2 hoặc 4 mg/kg/ngày vào thời điểm 6 và 14 ngày. (p < 0.001). Tất cả 5 (19%) trong số 26 bệnh nhân dùng liều 6mg/kg/ngày trở nên giảm bạch cầu trong vòng 14 ngày, và kết thúc liệu trình thử nghiệm sớm. Dữ liệu dược động học từ các bệnh nhân giảm bạch cầu cho thấy các biến số thay đổi rộng, sạch trong huyết tương xảy ra chậm hơn có ý nghĩa thống kê đối với các bệnh nhân giảm bạch cầu hơn là các bệnh nhân không giảm bạch cầu.
Artesunate vẫn còn là thuốc hiệu quả trong điều trị sốt rét, và việc xác định một liệu trình có liều tối ưu là việc sống còn có ý nghĩa để khắc phục các chủng kháng thuốc đang xảy ra tại khu vực biên giới Thai - Cambodia. Tuy nhiên, các nghiên cứu thử nghiệm liều thực nghiệm phải thiết kế một cách cẩn thận vì độ an toàn các liệu trình như thế có thể không nên kéo dài. Các dẫn chất artemisinin vẫn là một lớp thuốc sốt rét an toàn nhất, nhưng nghiên cứu này đã cho thấy rằng giới hạn hoặc ngưỡng liều có thể đạt đến.
(Bethell D, Se Y, Lon C, Socheat D, Saunders D, Teja-Isavadharm P, Khemawoot P, Darapiseth S, Lin J, Sriwichai S, Kuntawungin W, Surasri S, Lee SJ, Sarim S, Tyner S, Smith B, Fukuda MM (2010). Dose-dependent risk of neutropenia after 7-day courses of artesunate monotherapy in Cambodian patients with acute Plasmodium falciparum malaria. Clin Infect Dis. 2010 Dec 15;51(12):e105-14. Epub 2010 Nov 11).
3.25. Liên quan giữa thất bại của liệu trình Artesunate 7 ngày trên quần thể không có miễn dịch tại Bangui, Trung Phi giảm nhạy do P. falciparum.
Nhóm nghiên cứu đã thực hiện đánh giá hiệu lực và độ an toàn của phác đồ thuốc sốt rét liệu trình 7 ngày Artesunate trong điều trị sốt rét chưa biến chứng do Plasmodium falciparum trên 55 bệnh nhân không có miễn dịch đang sống tại vùng Bangui, Trung Phi. Tỷ lệ khỏi ký sinh trùng là 100%, 95%, và 85% lần lượt vào các ngày D14, D28 và D42. Không có sự khác biệt giữa mạt độ ký sinh trùng sốt rét, nồng độ ức chế tối thiểu 50% của dihydroartemisinin, tần suất đột biến P. falciparum đa kháng thuốc 1 codon 86 giữa các bệnh nhân được chữa khỏi và bệnh nhân có biểu hiện tái phát sớm. Tuy nhiên, CI90 của dihydroartemisinin và số kiểu gen được phân lập trên cả hai đều lớn hơn số bệnh nhân tái phát ký sinh trùng (lần lượt gấp 5 và hai lần). Các nhà khoa học cũng đã tìm thấy mối liên quan giữa tái phát và giảm nhạy. Điều này gợi ý việc sử dụng các hợp chất có artemisinin đơn thuần sẽ chọn lọc các chủng kháng. Vấn đề thuốc Artesunate không nên sử dụng như liệu pháp đơn trị liệu nữa thậm chí liệu trình 7 ngày , nhưng chỉ thuốc phối hợp thuốc sốt rét mới có thể ngăn ngừa xuất hiện kháng của P. falciparum.
(Menard D, Matsika-Claquin MD, Djalle D, Yapou F, Manirakiza A, Dolmazon V, Sarda J, Talarmin A (2005). Association of failures of seven-day courses of artesunate in a non-immune population in Bangui, Central African Republic with decreased sensitivity of Plasmodium falciparum. Am J Trop Med Hyg. 2005 Sep;73(3):616-21).
3.26. Giám sát P.falciparum kháng thuốc artemisinin và artesunate tại tỉnh Bình Phước, Việt Nam: 1998-2009.
Đây là một công trình nghiên cứu phối hợp giữa khoa y học RMH/WH, đại học Melbourne, bệnh viện Royal Melbourne, Parkville, Victoria, Úc và Viện Sốt rét KST-CT TƯ, Việt Nam tiến hành. Các dẫn chất của Artemisinin đã được dùng tại Việt Nam từ 1989, đã làm giảm số ca sốt rét và từ vong sốt rét đáng kể từ năm 1991 - 2006. Hướng dẫn cũng như chính sách hiện tại của quốc gia đang khuyến cáo dùng các liệu pháp thuốc sốt rét phối hợp ACTs, dù artesunate vẫn đang còn có sẵn tại các hệ thống y tế tư nhân. Các báo cáo gần đây cho thấy hiệu quả của các ACTs và liệu pháp Artesunate đơn trị liệu có giảm tại phí tây Cambodia. Nghiên cứu này nhằm đánh giá mô hình kháng của Plasmodium falciparum qua 10 năm theo dõi tại một tỉnh phía nam Việt Nam với các bệnh nhân nhiễm sốt rétđược điều trị bằng các thuốc phối hợp có artemisinin.
Nghiên cứu được tiến hành tại hai xã của huyện Phước Long, tỉnh Bình Phước, cách biên giới Cambodia về phía tây khoảng chứng 100km. Lựa chọn này như một vùng có khả năng xuất hiện kháng artemisinin vì tỷ lệ sốt rét do P.falciparum cao ở đây, thời gian dùng thuốc Artemisinin và dẫn suất tại đây cũng rất lâu. Các giám sát dựa vào kỹ thuật in vivo và in vitro đối với tính nhạy của P. falciparum với các thuốc sốt rét quá thời gian theo dõi năm 1998, 2001, 2004, 2005, 2008, 2009. Các bệnh nhân xác định là có nhiễm P. falciparum được đưa vào điều trị liệu pháp artemisinin 5 ngày (lần lượt 1998 và 2001) hoặc 7 ngày artesunate
Trong 4 điều tra, 270 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu và điều trị. Thời gian làm sạch KSTSR khác nhau giữa các năm 1998, 2001 và 2004/2005 (1.8, 2.3 và 2.1 ngày, p < 0.01) nhưng giữa 1998 và 2008/2009. Thời gian làm sạch KSTSR trung bình có có liên quan đến mật độ KSTSR ngày D0 (r = 0.4; p < 0.001). Tỷ lệ thất bại điều trị sau khi hiệu chỉnh PCR lần lượt là 13.8%, 2.9%, 1.2%, và 0%. Độ nhạy của P. falciparum với các thuốc artemisinin trên in vitro test là ổn định trong thời gian theo dõi, ngoại trừ có tăng EC90 và EC99 vào năm 2001.
Nghiên cứu này chỉ ra mức độ nhạy của P. falciparum ổn định đối với hợp chất artemisinin tại 2 vùng nghiên cứu qua thời gian theo dõi là 10 năm. Việc triển khai và áp dụng các ACTs trong vùng năm 2003 có thể bảo vệ chống lại hình thành và phát sinh kháng artemisinin. Sự phối kết hợp giữa hướng dẫn của Việt Nam và phiên bản mới nhất của WHO khuyến cáo ACTs như liệu pháp đầu tay tại tất cả các vùng sốt rét và giám sát liên tục dọc theo biên giới Việt Nam - Cambodia là cần thiết để ngăn ngừa lan tràn kháng thuốc artemisinin tại Việt Nam.
(Thanh NV, Toan TQ, Cowman AF, Casey GJ, Phuc BQ, Tien NT, Hung NM, Biggs BA (2010). Monitoring for Plasmodium falciparum drug resistance to artemisinin and artesunate in Binh Phuoc Province, Vietnam: 1998-2009. Malar J. 2010 Jun 24;9:181).
(Xin xem tiếp phần II: 4. Nhận định và báo cáo về hiệu lực, hiệu quả thuốc: Cần dựa trên y học chứng cứ)