Đứng trước tình hình sốt rét kháng thuốc lan rộng với một số thuốc sốt rét vốn lâu nay rất đặc hiệu (mefloquine, chloroquine, quinine,…)không những một vùng đơn thuần mà lan rộng khắp toàn cấu; ngay cả thuốc-vũ khí lợi hại nhất hiện nay và được xem là ứng cử viên số 1 trong danh mục thuốc điều trị sốt rét Artemisinine và các dẫn suất cũng đã sớm bắt đầu có hiện tượng giảm nhạy, nếu chưa muốn dùng thuật ngữ “kháng thuốc”, trên thế giới cũng đã xuất hiện một số ca không còn đáp ứng thuốc artesunate nữa (2 trường hợp ở Ấn Độ, 2 trường hợp ở Thái Lan và 1 trường hợp tại Việt Nam. Trên thực nghiệm và thử nghiệm in vitro cũng vậy, thuốc đã bắt đầu có hiện tượng tăng áp lực thuốc và tăng nồng độ ức chế tối thiểu (IC_Inhibitor concentration) là IC 50, IC90 và IC99 lên 2-3 lần so với trước.
Đứng trước tình hình nguy cơ sốt rét kháng thuốc đe dọa toàn cầu, Tỏ chức y té thế giới lên tiếng cảnh báo và tập hợp các công ty dược trên thế giới khuyến cáo dừng/ không nên quảng cáo, sản xuất thuốc sốt rét loại artesunate dưới dạng đơn trị liệu nữa và chuyển sang dùng phác đồ thuốc phối hợp dựa trên nền có gốc artemisinine (ACTs_Artemisinine Based Combination therapies). Một trong số các phối hợp đó, Tổ chức y tế thế giới đánh giá cao hoặc khuyến cáo dùng loại thuốc ACTs gồm thuốcartemisinine + piperaquine hoặc dihydroartemisinine + piperaquine với các biệt dược hiện đang có mặt trên thị trường là Artequick, Artekin, arterakine, CV artecan,…
Vậy thế nào là ACTs (Artemisinin-based combination therapies) ? Hợp chất có Artemisinin là một nhóm thuốc sốt rét mới có đặc điểm sinh ra một đáp ứng rất nhanh trong cơ thể bệnh nhân, chống lại sốt rét do ký sinh trùng P.falciparum đa kháng thuốc, thuốc dung nạp tốt và có tiềm năng giảm lan truyền sốt rét thông qua bước làm giảm quần thể người mang giao bào.
 |
Thuốc sốt rét Artequick bao gồm thành phần artemisinin và piperaquine |
Thuốc sốt rét phối hợp Artemisinine với piperaquine (ARTEQUICK)
Artequick, một phối hợp thuốc sốt rét bao gồm thành phần artemisinin và piperaquine, gần đây được xem là một phối hợp thuốc lý tưởng trong điều trị bệnh sốt rét, đặc biệt điều trị và xử lý chống kháng với các trường hợp Plasmodium falciparum kháng thuốc. Để đạt được một thuốc lý tưởng như vậy, thuốc đó phải hội đủ các tiêu điểm sau: tác động lên ký sinh trùng nhanh (Quick action), hiệu lực và ngăn ngừa kháng thuốc cao (High efficacy and Prevention of resistance), độc tính thấp (Low toxicity), liệu trình điều trị ngắn ngày (Short treatment regimen)và đặc biệt giúp giảm lan truyền bệnh (Block transmission).
Về đặc điểm tác động lên ký sinh trùng sốt rét nhanh: qua nhiều kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tại Trung Quốc, Việt Nam, Cambodia, Indonesia và Thái Lan cho thấy rằng thuốc ARTEQUICK kiểm soát hay nói đúng hơn là khống chế triệu chứng và dấu chứng sốt rét do P.falciparum và P.vivax nhanh chóng. Thời gian cắt sốt (FCT_Fever Clearance Time) chỉ từ 16 -30 giờ và thời gian sạch ký sinh trùng (PCT_Parasite Clearance Time từ 36 -60 giờ). Thuốc Artequick làm ngừng sự phát triển ký sinh trùng trong vòng 2 giờ và hơn 95% lượng klý sinh trùng sốt rét bị tiêu diệt trong vòng 24 giờ. Từ ưu điểm tác động nhanh như thế, thuốc Artequick giảm tỷ lệ mắc bệnh và đặc biệt là giảm tỷ lệ tử vong do P.falciparum đáng kể.
Hiệu lực cao và ngăn ngừa kháng thuốc: hoặc làm chậm quá trình kháng thuốc diễn ra:nhiều nghiên cứu lâm sàng cho thấy thuốc Artequick cho tỷ lệ chữa khỏi cao trong những vùng sốt rét do P.falciparum đa kháng thuốc. Thử nghiệm in vivo theo dõi 28 ngày cho biết tỷ lệ chữa khỏi (cure rate) lên đến 97% và tỷ lệ tái phát sớm (recrudescence rate) chỉ 3%. Sự phối hợp artemisinin với piperaquine làm trì hoãn quá trình phát triển kháng thuốc, nhất là của ký sinh trùng P.falciparum. Phối hợp này cũng có hiệu lực cao trong sốt rét do P.vivax, nhiều kết quả thử nghiệm lâm sàng đối với sốt rét do P.vivax này cho biết tỷ lệ tái phát (relapse) chỉ 2% sau một tháng theo dõi.
Độc tính thấp: quả thật thuốc artemisinine và dẫn suất từ lâu được biết đến là thuốc điều trị sốt rét có hiệu lực cao và an toàn cao, ngay cả phụ nữ mang thai và trẻ em nhỏ. Nay các thuốc phối hợp dựa trên nền tảng artemisinine hoặc dihydroartemisinine một lần nữa khẳng định thuốc rất an toàn trong điều trị: tác tác dụng ngoại ý trên lâm sàng chỉ một số trường hợp như buồn nôn, nôn, chóng mặt, đau bụng nhẹ, tiêu chảy xảy ra 0-3% trường hợp. Không thấy bất thường nào về kết quả cận lâm sàng huyết học và sinh hóa hoặc điện tâm đồ (ECG_Electrocardiogram) trong khi theo dõi điều trị ở liều cho phép.
Liệu trình điều trị ngắn ngày: thuốc artequick dùng chỉ có 2 liều, liều đầu vào thời điểm 0 giờ và liều thứ 2 thời điểm 24 giờ sau đó.
Ngăn lan truyền bệnh: đây chỉ là tác động gián tiếp chứ bản thân thuốc không thể diệt giao bào. Artemisinin, thành phần của viên Artequick, có tác dụng ức chế phát triển hình thanh giao bào của P.falciparum. Một phối hợp gồm Artemisinin và primaquine liều thấp cho một hiệu ứng cộng lực “synergistic effect” nhằm làm giảm tính nhiễm “infectivity” của giao bào và làm sạch giao bào rất sớm; do vậy,nó gián tiếp tác động làm giảm sự lan truyền bệnh.
Nếu tất cả bệnh nhân nhiễm sốt rét đều được điều trị bằng thuốc này sớm sẽ giúp phá hủy ký sinh trùng giảm đáng kể lượng ký sinh trùng sinh ra như ý kiến đề suất của giáo sư Li Guoqiao khi đề cập tại các vùng sốt rét lưu hành, tỷ lệ bệnh cũng như tỷ lệ người mang giao bào sẽ giảm đi rất có ý nghĩa, sẽ giúp đẩy lùi sốt rét nhanh chóng và loại trừ sốt rét trong một thời gian ngắn.
Dạng thuốc trình bày:
Thuốc được đóng gói trong vỉ nhôm (PCV blister-aluminum plate package) 4 viên trong mỗi hộp, chứa trong một hộp màu trắng bằng plastic lớn có 100 viên/hộp
Liều dùng của Artequick
Đối với người lớn: 2 viên vào thời điểm ngày đầu tiên (D0) và 2 viên lúc 24 giờ sau đó, tổng liều 4 viên;
Đối với trẻ em, liều dùng theo nhóm tuổi dưới đây:
Tuổi (năm) | 0 giờ | 24 giờ |
≥ 16 | 2 | 2 |
11-15 | 1½ | 1½ |
7-10 | 1 | 1 |
Hoặc nếu dùng theo đối chiếu tuổi và trọng lượng cơ thể, dựa vào bảng dưới đây:
Tuổi/ Trọng lượng cơ thể (kg) | 0 giờ | 24 giờ |
5-6 tuổi (< 18 kg) | 0.5 | 0.5 |
7-10 tuổi (≥ 18 - < 26 kg) | 1 | 1 |
11-14 tuổi (≥ 26-< 36 kg) | 1½ | 1½ |
≥15 tuổi (≥36 kg) | 2 | 2 |
Thận trọng
Artemisinin được biết gây độc cho phôi thai giai đoạn sớm ở các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật nhưng hiện chưa có dữ liệu nào đề cập liên đới đến phụ nữ mang thai 3 tháng đầu. Dữ liệu lâm sàng sau 3 tháng đầu thai kỳ cho biết không có tác dụng ngoại ý.
Tác dụng phụ
Buồn nôn, nôn mửa được phát hiện trong khi bệnh nhân dùng thuốc bụng đói, nhưng nếu có tỷ lệ rất thấp chỉ thấp hơn 3%.
Thuốc sốt rét phối hợp Dihydroartemisinine với piperaquine (ARTEKIN, ARTERAKIN, CV- ARTECAN)
Thuốc sốt rét dạng phối hợp Dihydroartemisinine và piperaquine
(Arterakine)
|
Dạng thuốc thứ 2 trong thế hệ thuốc phối hợp hiện đang dùng rất phổ biến tại các quốc gia có sốt rét, đặc biệt châu Phi và khu vực Đông Nam Á, trong đó có Việt Nam đó là phối hợp gồm Dihydroartemisinine và piperaquine, với các biệt dược khác nhau như Artekin, Arterakin, CV-Artecan,…và thuốc này cũng là một trong những phối hợp được Tổ chức y tế khuyến cáo sản xuất và sử dụng nhiều nhất hiện nay. Đây là một thuốc lý tưởng, đạt được các đặc điểm như thuốc Artequick được đề cập ở trên: Tác động lên KSTSR nhanh (Quick action), hiệu lực và ngăn ngừa kháng thuốc cao (High efficacy and Prevention of resistance), độc tính thấp (Low toxicity), liệu trình điều trị ngắn ngày (Short treatment regimen) và gián tiếp làm giảm lan truyền bệnh (Block transmission), tuy nhiên liệu trình dùng là trong thời gian 3 ngày, khác so với thuốc artequick (chỉ 2 ngày).
Thuốc thường được sản xuất dưới dạng viên nén , bao phim, hàm lượng gồm piperaquin phosphat 320mg + Dihydroartemisinin 40mg), hộp lớn 10 vỉ, mỗi vỉ 8 viên hoặc hộp 1 vỉ 8 viên; hoặc lọ 1000 viên nén. Ngoài thành phần thuốc Dihydroartemisinine và piperaquine còn có một số tá dược như: tinh bột biến tính, lactose, aerosil R-200, povidon K30, sodium starch glycolate, magnesi stearat, bột talc, hydroxypropyl methylcellulose, polyethylen glycol 6000, titan dioxyd, tartrazin lake, lisamine green lake (vừa đủ 1 viên)
Tác dụng lên ký sinh trùng sốt rét :
Dihydroartemisinin (DHA) là dẫn xuất của artemisinin, là một sesquiterpen lacton với cầu nối endoperoxid, có tác dụng rất quan trọng đối với ký sinh trùng sốt rét. Dihydroartemisinin có tác dụng mạnh diệt thể phân liệt, nhưng thực tế không có tác dụng trên thể ngoại hồng cầu, thể thoi trùng và thể giao tử.
DHA, với vai trò là một thuốc đồng thời là một chất chuyển hoá chính có hoạt tính sinh học của artesunat và artemether, đã được sử dụng rất lâu đời trên bệnh sốt rét của hàng triệu bệnh nhân trên khắp thế giới. Cơ chế tác dụng của DHA hiện chưa được biết thấu đáo.Một vài nghiên cứu cho rằng thuốc tập trung chọn lọc vào tế bào nhiễm KSTSR và phản ứng với hemozoin dẫn đến tiêu diệt ký sinh trùng. Trên In vitro, phản ứng này sinh ra các gốc tự do độc hại có thể phá huỷ các màng của KSTSR.
Khác với DHA, thì piperaquin (PIP) là dẫn xuất thuộc nhóm 4-aminoquinolin, là một thuốc sốt rét loại biquinolin có cơ chế tác dụng tương tự như các thuốc sốt rét nhóm quinolin khác, được Trung Quốc dùng thay cho chloroquin và đóng vai trò quan trọng trong việc phòng chống sốt rét của trên thế giới trong những năm của thập kỷ 80. Piperaquin có tác dụng tốt trên các thể hồng cầu của P.vivax và P.malariae và hầu hết các chủng P.falciparum (ngoại trừ giao bào). Liều LD50 của piperaquin là 1098,5 ± 78,2mg/kg so với chloroquin là 437,9 ± 50,4mg/kg. Dùng piperaquin an toàn và ít độc;
Một trong những vấn đề chủ yếu của 2 thuốc trên khi dùng đơn trị liệu (monotherapy) là tỷ lệ tái phát cao sau khi ngừng điều trị đối với DHA và hiện tượng kháng thuốc đã xuất hiện khi sử dụng PIP trong dự phòng P.falciparum kháng chloroquin. Nhiều nghiên cứu gần đây khẳng định sự phối hợp DHA và PIP là một phối hợp ACTs có hiệu quả cao và an toàn đối với các thể sốt rét kể cả sốt rét do P.falciparum đa kháng tại Việt Nam.
Phác đồ phối hợp DHA+PIP này khắc phục nhược điểm của cả 2 thuốc khi dùng đơn trị liệu. Phối hợp với DHA có khả năng làm chậm sự kháng thuốc của piperaquin dựa trên kinh nghiệm khi sử dụng mefloquin (tỷ lệ thất bại 50% khi dùng đơn độc, nhưng khi phối hợp với 1 dẫn xuất của artemisinin sau 8 năm sử dụng vẫn còn hiệu quả > 95%).
Trên nghiên cứu lâm sàng ở dạng phối hợp DHA và PIP mang lại lợi điểm rằng tỷ lệ tái phát xảy ra tương đối ít hơn và chậm hơn, có lẽ do piperaquin có thời gian bán huỷ pha cuối dài.
Một nghiên cứu ở Rwanda, thử nghiệm trên bệnh nhi mắc sốt rét chưa biến chứng do P.falciparum trên trẻ em, với số ca 762 bệnh nhi được tiến hành thử nghiệm lâm sàng, thời gian từ 2003-2004. tuổi bệnh nhi từ 12-59 tháng, lựa chọn ngẫu nhiên áp dụng phác đồ hoặc là amodiaquine + artesunate; AQ + SP; hoặc DHA-PIP. Bệnh nhân được theo dõi liệu trình 28 ngày, ghi nhận và đánh giá đáp ứng lâm sàng, cận lâm sàng và tác dụng phụ, kết quả cho thấy trẻ điều trị với phác đồ DHA+PIP hoặc AQ + AS cho tỷ lệ chữa khỏi cao hơn có ý nghĩa so với phác đồ amodiaquine + sulfadoxine/pyrimethamine (95.2% và 92.0% so với84.7%). Sạch KSTSR nhanh hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân dùng phác đồ DHA-PIP vàAQ + AS so với nhóm được điều trị bằng amodiaquine + sulfadoxine/pyrimethamine. Tác dụng ngoại ý cũng thấp hơn ở nhóm dùng phác đồ DHA+PIP so với nhóm dùng phối hợp với amodiaquine;
Một số phác đồ nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tại Việt Nam trên những vùng sốt rét lưu hành nặng, đa kháng thuốc ở Quảng trị, Ninh Thuận, Bình Phước, Gia Lai đều cho kết quả tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR) rất cao 98-100%.
Cách dùng và liều dùng: chú ý ngày đầu tiên chia làm 2 lần uống
Tuổi | Ngày 1 (viên) | Ngày 2 (viên) | Ngày 3 (viên) |
Lần đầu | Sau 8 giờ | 24 giờ | 24 giờ |
Dưới 3 tuổi | ½ | ½ | ½ | ½ |
3 - dưới 8 tuối | 1 | 1 | 1 | 1 |
8 - dưới 15 tuổi | 1 ½ | 1 ½ | 1 ½ | 1 ½ |
≥ 15 tuổi | 2 | 2 | 2 | 2 |
Tác dụng phụ:
Nhiều người đã dùng dihydroartemisinin và piperaquin nhưng chưa thấy có khuyến cáo về các phản ứng có hại nghiêm trọng. Các tác dụng có hại thường nhẹ và tự khỏi khi ngừng điều trị, gồm tác hại trên hệ tiêu hoá (như buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy), nhức đầu, hoa mắt, chóng mặt…
Thận trọng:
Dùng thận trọng cho phụ nữ có thai và đang cho con bú, đặc biệt là phụ nữ có thai 3 tháng đầu nên thận trọng; các ca như thế cần có sự tư vấn của bác sĩ điều trị;
Cần khám mắt trước khi dùng thuốc dài ngày và theo dõi trong suốt quá trình điều trị giống như khi sử dụng chloroquine;
Đặc biệt người bị mắc bệnh gan thận, vảy nến, động kinh;
Nếu thấy có những rối loạn máu nặng trong khi đang điều trị thì ngừng thuốc ngay.