Một số hoạt động trong kế hoạch ngăn chặn sốt rét kháng thuốc artemisinin
Các nổ lực chính để ngăn chặn kháng thuốc artemisinin tập trung tại vùng Mê Kông, hy vọng sẽ ngăn ngừa sự lan rộng sang các vùng khác. Các hệ thống giám sát đang được thiết lập để mô tả sự lan rộng của KST đáp ứng chậm. Sự ứng dụng và lồng ghép của tất cả các phương pháp là cần thiết để đánh giá hoàn chỉnh. TCYTTG đã đề xuất Kế hoạch GPARC (WHO, 2011) trong đó các chiến lược giám sát chuẩn sẽ được đưa vào ứng dụng trong các vùng khác nhau – nơi mà các các chủng KST giống nhau có thể xuất hiện và lan rộng nhanh chóng. Cho đến các kết quả về chỉ điểm phân tử phát triển, thì một khung giám sát kháng thuốc đối với các kiểu hình làm sạch chậm KST trong các vùng khác ngoài khu vực sông Mê Kông sẽ quyết định. Hệ thống giám sát mang tính thực hành gồm có các hồ sơ về nhân chủng học và vùng lan truyền khác nhau đại diện cần thiết để thiết lập khung thống nhất, dựa trên mạng lưới của các nhóm chuyên trách mà có thể xác định nền tảng của các KST nhạy với thuốc ART trong việc làm sạch KST và theo dõi, báo cáo thường quy bất kỳ thay đổi nào. Các dấu hiệu cảnh báo sớm về chậm cắt KST thông báo và có chương trình hành động bởi nhóm chuyên trrách quốc gia và liên vùng, cập nhật dữ liệu liên tục và đúng thời gian, trình bày số liệu theo cách thức phù hợp nhu cầu để đưa ra quyết định đối phó.
Một số nội dung kế hoạch ngăn chặn kháng artemisinin
Trước đây, cộng đồng khoa học đã truy tìm được dấu vết kháng của CQ, SP, MEFnhưng chưa có đủ khả năng truy tìm và theo vết kháng ART và các thuốc đi kèm trong phối hợp ACTs của chúng. Các thiết kế nghiên cứu sắp đến cần kế hoạch sáng tạo và thực hiện trong các vùng khác nhau mà ở đó ít thông tin sẵn có. Chia sẻ các dữ liệu có sẵn sẽ cho biết về xu hướng tinh vi trong thay đổi xu hướng về mặt kiểu hình và kiểu gen có thể. Các mục tiêu này dựa trên kho dữ liệu của WWARN để làm sáng tỏ kháng thuốc ART.
Các công việc tiếp theo là ứng dụng các thủ thuật công nghệ thông tin và lĩnh vực nghiên cứu bản đồ để xác định mô típ lan truyền SR (Elyazar và cs., 2011; Gething và cs., 2011), mật độ quần thể dân cư và tình trạng dân di biến động (Tatem và Smith, 2010). Từ đó xác định chi tiết một bản đồ mô tả về kháng thuốc có quy mô, tỷ lệ mắc SR, chất lượng thuốc và tiếp cận thuốc SR. Lồng ghép các dữ liệu đã được thu thập, phát triển mô hình tiên đoán kháng và mô hình ngăn chặn, phòng chống kháng thích hợp (Smith và cs., 2010).
sẽ loại trừ KSTSR gây chết người ở lục địa châu Phi này và thực tế, việc sử dụng ACTs và các màn tẩm hóa chất giúp cứu sống đến hơn 70.000 mạng sống tại châu Phi từ 2000 - 2010 rồi kháng thuốc ACTs đã được phát hiện tại khu vực biên giới Thái Lan – Campuchia, chỉ ra cho thấy thuốc mất đi hiệu lực tiềm năng trong vùng sử dụng và lo sợ có thể lan rộng trên quy mô toàn cầu sẽ phát triển, nếu kháng lan rộng, không còn thuốc mới nào đưa ra sử dụng thay thế ACTs. Trong một nổ lực ngăn chặn tỷ lệ sốt rét từ sự tăng vọt trở lại. Kế hoạch GPARC được phát triển bởi Chương trình sốt rét toàn cầu WHO với sự hỗ trợ của Quỹ Bill và Melinda Gates Foundation và đối tác Roll Back Malaria. Kế hoạch bao gồm 5 bước sau để ngăn chặn và phòng chống kháng ART:
1.Dừng lan rộng KSTSR kháng thuốc: Một kế hoạch và kinh phí đầy đủ PCSR sẽ tập trung vào ngăn chặn và phòng ngừa kháng ART. Ngân sách bổ sung sẽ cần đến để làm dừng sự lan rộng KSTSR kháng tại các nơi mà có bằng chứng về kháng ART. Kế hoạch toàn cầu ước tính sẽ chi thêm 10-20 USD/ người trong vùng có kháng đã xác định dọc theo biên giới Campuchia – Thái Lan và 8-10 USD tại các vị trí có nguy cơ trong tiểu vùng sông Mê Kông;
2.Tăng cường giám sát kháng thuốc ART: TCYTTG ước tính năm 2010 chỉ có 31 trong 75 quốc gia nên tiến hành nghiên cứu thử nghiệm đánh giá hiệu lực thường quy về thuốc ACTs, nhưng có một nguy cơ kháng ART đang nổi lên thầm lặng trong các vùng hiện đang chưa có giám sát;
3.Nâng cao tiếp cận xét nghiệm chẩn đoán SR và sử dụng liệu pháp ACTs. Các liệu pháp này thường được dùng để điều trị bệnh có sốt khác sốt rét thì điều này có thể làm tăng thêm SR kháng thuốc. Để làm giảm số bệnh nhân mà những người này không cần thiết phải dùng thuốc SR, TCYTTG khuyên nên xét nghiệm chẩn đoán tất cả các ca nghi ngờ SR trước khi điều trị;
4.Đầu tư vào nghiên cứu liên quan đến kháng ART: Đây là một nhu cầu cấp thiết để phát triển các kỹ thuật phát hiện KSTSR kháng thuốc nhanh hơn và phát triển cácthuốc mới để thay thế liệu pháp ACTs;
5.Thúc đẩy hành động và vận động nguồn lực: Thành công của kế hoạch toàn cầu sẽ lệ thuộc vào sự phối hợp tốt và kinh phí đủ từ các nhà tài trợ trên thế giới.
Một số biện pháp nhằm làm hạn chế xuất hiện kháng và quản lý kháng
Chẩn đoán chính xác và kịp thời ca bệnh sốt rét
-Sử dụng các xét nghiệm về KSTSR nhờ vào chuẩn vàng giêm sa (kính hiển vi quang học) và test chẩn đoán nhanh (RDTs) để phát hiện và chẩn đoán sốt rét;
-Giới hạn số ca sốt rét lâm sàng (thông qua chẩn đoán giêm sa và test nhanh) tại tất cả các tuyến y tế;
-Để làm tăng lên số ca chẩn đoán dương tính, tất cả các trạm y tế xã nên lấy ít nhất 3 lam máu để xét nghiệm giêm để phát hiện sốt rét trước khi kết luận âm tính;
-Tăng việc sử dụng các test chẩn đoán sốt rét tại hệ thống y tế tư nhân và khích lệ bệnh nhân tiếp cận hệ thống y tế đã đạt hiệu quả trong khâu chẩn đoán và điều trị toàn diện;
-Chẩn đoán và điều trị dựa vào cộng đồng với việc nâng cao chẩn đoán và điều trị, mở rộng dùng RDTs và xét nghiệm KHV có thể làm giảm đáng kể việc sử dụng sai và lạm dụng thuốc ACTs trên những vùng sốt rét;
-Trong chẩn đoán sốt rét tại các la bô ở bệnh viện, xác định loài và đếm mật độ KST là cần thiết nhằm phát hiện sự tồn tại KST dương tính ngày D3, theo dõi diễn tiến điều trị và sự sạch KSTSR P. falciparum.
Nâng cao tiếp cận điều trị
-Đảm bảo tất cả các trường hợp SR do P. falciparum được xác định nhận điều trị phác đồ ACTs theo hướng dẫn của Bộ Y tế 2009;
-Đảm bảo quản lý thích hợp và điều trị các ca SR vì việc sử dụng bừa bãi thuốc phối hợp ACTs mà không có sự xác định ca bệnh, đặc biệt tại các vùng lan truyền cao cũng sẽ đẩy nhanh tiến trình kháng thuốc đơn phần trong ACTs;
-Mặc dù có sự thay đổi về tính nhạy với artemisinins, song hiệu lực lâm sàng và ký sinh trùng của ACTs vẫn chưa có suy giảm tại Việt Nam, ngoại trừ ở tỉnh Bình Phước và Gia Lai Việt Nam. Tại một số vùng khác khu vực miền Trung-Tây Nguyên trong nghiên cứu này dcungx đặt trong tình trạng nguy cơ cao về hiệu lực của ACTs. Do đó, việc sử dụng thuốc hợp lý ACTs theo chỉ định là cần thiết;
-Đảm bảo tất cả các ca bệnh được khám lách (thậm chí có thể siêu âm bụng tổng quát). Vì tình trạng lách sẽ là một yếu tố nhiễu gây đánh giá sai lệch cho hiệu quả /hiệu lực điều trị của ACTs và artemisinine;
-Liên quan đến cân nặng bệnh nhân, chức năng sống, tính dung nạp và an toàn thuốc trước, trong và sau khi dùng thuốc ACTs tại y tế tư nhân bởi các y, bác sĩ điều dưỡng;
-Trước, trong và sau khi dùng ACTs tại bệnh viện, cần theo dõi về mặt KSTSR bằng KHV mỗi ngày để phát hiện các dấu hiệu tiềm tàng sinh kháng;
-Cân nhắc sử dụng đồng thời các thuốc artemisinne và ACTs với các chế phẩm multivitamin (chứa sắt và vitamin C, A và E) vì tương tác giảm hiệu lực;
-Giám sát hiệu lực các thuốc ACTs tại bệnh viện là cần thiết trong hầu hết các trường hợp nghi ngờ kháng, đặc biệt tại vùng SRLH;
-Chương trình QGPCSR nên tổng kết và xem xét chính sách thuốc sốt rét và cung cấp ACTs cho tất cả tuyến y tế như một khuyến cáo của WHO tùy thuộc độ nhạy của thuốc theo từng giai đoạn.
Tập huấn và đào tạo lại chính sách điều trị thuốc sốt rét mới
-Với chính sách thuốc sốt rét của Bộ Y tế năm 2009, Chương trình QGPCSR Việt Nam hỗ trợ kinh phí và tập huấn đào tạo cho tất cả các tuyến y tế, đặc biệt nhấn mạnh đến các bác sĩ tại các bệnh viện (từ tuyến trung ương đến huyện, xã) giúp các y, bác sĩ theo dõi ca bệnh thích hợp;
-Tại tuyến xã và thôn bản, vì hạn chế về kiến thức và kỹ năng, Chương trình QGPCSR nên áp dụng các phương pháp sẵn có và chủ động thời gian để họ tiếp cận cách theo dõi bệnh nhân ngày một tốt hơn;
-Trong suốt kháo tập huấn, giảng viên cần chỉ ra các điểm liên quan đến giám sát ca bệnh chặt chẽ, phát hiện sớm các dấu cảnh báo kháng cũng như thái độ xử trí ca bệnh với các phác đồ thuốc thay thế.
Các nổ lực phát triển các vaccine hiệu quả phòng bệnh SR vẫn chưa thành công và do vậy các liệu pháp thuốc vẫn là chiến lược phòng chống hiệu quả.P. falciparum, loại KSTSR đã gây nên 90% số ca SR trên phạm vi toàn cầu, đang trở nên ngày càng kháng với hầu hết các thuốc sốt rét trên sử dụng lâm sàng. Tình trạng nguy hiểm này sẽ ngày càng nghiêm trọng hơn qua các báo cáo tại Đông Nam Á, khi P. falciparum đã xuất hiện kháng với artemisinin – vũ khí tiềm năng hiện nay trong điều trị sốt rét.
DHA+PPQ là 1 trong 5 phối hợp ACTs đặc hiệu được WHO khuyến cáo gồm có arthemether + lumafantrine, artesunate + amodiaquine, artesunate+ mefloquine, DHA +PPQ, artesunate + sulfadoxine/pyrimethamine. Nó cũng đã được đệ trình lên cơ quan thuốc châu Âu EMA) để được chấp thuận vào năm 2009. Điều đáng chú ý là Hướng dẫn điều trị sốt rét do WHO ấn bản lần 2 vào năm 2010 đã đưa DHA/PPQ vào danh mục như một lựa chọn ACTs trong lựa chọn ưu tiên điều trị SR chưa biến chứng do P. falciparum trên phạm vi toàn cầu. Hiệu quả này có được do thời gian bán hủy dài của thành phần đi kèm piperaquine và có tác động lớn lên việc cải thiện chăm sóc BNSR trong các vùng sốt rét lưu hành và các kết quả nghiên cứu hiệu lực rất tốt về thuốc DHA+PPQ ghi nhận trên nhiều vùng khác nhau đã được báo cáo trên y văn thế giới. Liệu pháp sốt rét hiện tại đồng thời với sự có mặt của hai hay nhiều thuốc tác động trên thể phân liệt mô không lệ thuộc vào nhau, điều này sẽ cải thiện hiệu lực điều trị và cũng trì hoãn sự phát triển kháng với các thành phần thuốc đơn lẻ trong hợp chất. Để chống lại sự phát triển hình thành kháng, WHO đã khuyến cáo loại trừ ngay phác đồ đơn trị liệu và chuyển sang phác đồ ACTs với các thành phần artemisinin và dẫn suất trong đó. Các thuốc ACTs chứa dẫn chất artemisinin đã làm giảm nhanh dung khối KSTSR, trong khi sự có mặt của thuốc thứ hai có cơ chế khác tác động làm giảm khả năng và tiềm năng các chủng kháng thuốc. WHO khích lệ sự phát triển các phiên bản thuốc phối hợp của ACTs kết hợp trong cùng một vỉ để tránh sử dụng lại dạng đơn trị liệu như trước đây.
Sự phát hiện hiệu lực giảm chỉ là bước đầu tiên tiếp cận thông tin hữu ích cần đưa ra sớm quyết định. Điều này sẽ gợi ý chuyển dịch một tiếp cận gia tăng các số liệu hiệu quả về thuốc phạm vi toàn cầu và cần có những khuyến cáo sớm. Do đó, nghiên cứu này tổng hợp tỷ lệ dương tính KSTSR ngày D3 của P. falciparum sau khi hoàn tất liệu tình DHA+PPQ trong 3 ngày. Từ các số liệu hữu ích thu thập từ thực địa qua nghiên cứu in vivo và các dữ liệu tại bệnh viện sẽ cập nhật thêm nhiều yếu tố liên quan, đặc biệt là thời gian làm sạch KST khi dùng các phác đồ ACTs như hiện nay tại Việt Nam.
Kháng thuốc sốt rét là một vấn đề y tế công cộng quan trọng, gây trở ngại lớn trong chiến lược PCSR tại nhiều quốc gia. Cùng với kết quả dữ liệu về hiêu lực thuốc và kháng thuốc phạm vi toàn cầu (Global report on antimalarial drug efficacy and drug resistance 2000 – 2010) do Chương trình sốt rét toàn cầu (WHO, 2010) ghi nhận, đặc biệt là tình trạng kháng thuốc nghiêm trọng do P. falciparum vớiartemisinin tại biên giới Campuchia-Thái Lan vào năm 2008. Vì mối đe dọa này, WHO đã cùng với đối tác Roll Back Malaria (RBM) phát triển một chương trình hành động ngăn chặn kháng GPARC (Global plan for artemisinin resistance containment, WHO, 2011). Trong tài liệu đó, nhu cầu giám sát hiệu lực thuốc là một trong 4 trụ cột để đối phó với mối đe dọa này.
Các bằng chứng về kháng thuốc artemisinins đã được xác định và khẳng định tại biên giới Campuchia-Thái Lan. Các ổ khác cũng đã được xác định tại 4 quốc gia trong khu vực tiểu vùng sông Mekong. Các nghiên cứu về hiệu lực điều trị vào năm 2009 và 2010 tại phía tây Thái Lan, đông nam Myanmar và một tỉnh của Việt Nam tìm thấy một tỉnh tại Việt Nam có hơn 10% số ca dương tính KSTSR sau 3 ngày điều trị (WHO., 2010; WHO., 2011) và gần đây với số liệu in vivo tại Phú Thiện, tỉnh Gia Lai cũng đã khẳng có dấu hiệu kháng thuốc với tỷ lệ tồn tại KST ngày D3 gần 17% (H.H.Quang và cs., 2012; WHO, 2012)
Song song đó, tại một số tỉnh ở Việt Nam cho thấy qua thử nghiệm in vivo TES tại Gia Lai (2010) và Bình Phước (2009-2011) với artesunate đơn trị liệu và DHA+PPQ cho thấy > 10% số ca dương tính sau khi hoàn thành liệu pháp 3 ngày của ACTs tại thực địa, một số vùng SRLH khác tại khu vực miền Trung-Tây Nguyên cho thấy bằng chứng > 10% số ca có phát hiện KSTSR thể vô tính dương tính sau điều trị DHA+PPQ tại một số bệnh viện như trong nghiên cứu này. KSTSR vào ngày D3 dương tính là một dấu hiệu sớm nhất cảnh báo kháng thuốc artemisinins.
Giờ đây, để thành công và làm thế nào ngăn chặn vấn đề thất bại điều trị này cũng như bảo vệ hiệu lực thuốc ACTs. Những gì cần làm giờ đây cần: (i) Loại trừ các KST dung nạp artemisinin nhờ vào phát hiện tất cả ca bệnh tại các vùng trọng điểm và đảm bảo điều trị hiệu quả cũng như làm sạch giao bào; (ii) Giảm áp lực thuốc để lựa chọn các KST kháng artemisinin (gồm có cấm bán thuốc artemisinine đơn trị liệu); (iii) Ngăn lan truyền KST dung nạp artemisinin nhờ vào các biện pháp phòng chống vector và biện pháp cá nhân; (iv) Hạn chế sự lan truyền dòng KSTSR dung nạp artemisinin thông qua các dân di biến động; (v) Hỗ trợ cho việc ngăn chặn / loại trừ KST kháng thuốc thông qua truyền thông thay đổi hành vi một cách quan trọng nhất, động viên và khích lệ cộng đồng; (vi) Thực hiện các nghiên cứu cơ bản và thường quy để lấp đầy khoảng trống kiến thức và đảm bảo rằng các chiến lược áp dụng là dựa trên bằng chứng và (vii) Cung cấp quản lý, giám sát và phối hợp hiệu quả để thiết lập chất lượng cao và nhanh cho các chiến lược.
Liệu pháp phối hợp thuốc có artemisinine (Artemisinin combination therapies_ACTs)
Đầu những năm 2000 các số liệu cho thấy giảm hiệu lực của một số thuốc sốt đã được sử dụng như đơn trị liệu tại các vùng khác nhau, gồm mefloquine, chloroquine và amodiaquine (Lim và cs., 2010). Các thuốc sốt rét mới và chiến lược về liệu pháp cần thiết. Một tiến bộ quan trọng trong thập niên qua là triển khai liệu pháp các thuốc ACTs. Thuốc artemisinins là loại thuốc sốt rét có tiềm năng trong việc làm giảm dung khối ký sinh trùng trong vòng 48 giờ sau khi bắt đầu điều trị (White và cs., 2004). Sự phối hợp của các dẫn chất artemisinin với một loại thuốc tác dụng kéo dài với cơ chế tác động khác sẽ là một hướng giải quyết làm giảm khả năng KSTSR hình thành và phát triển kháng vởi cả hai loại thuốc đồng thời (White và Olliaro, 1996).
Tại các quốc gia Đông Nam Á, cả hai loại thuốc chloroquine (CQ) và phối hợp sulfadoxine/pyrimethamine (SP) cho thấy giảm hiệu lực vào giữa những năm 1980 (Wongsrichanalai và cs., 2002), và sau đó đã được thay thế bằng thuốc mefloquine. Kháng với thuốc mefloquine diễn ra vào những năm 1990, nhưng một loạt thử nghiệm lâm sàng cho thấy thêm vào đó là loại artesunate để phục hồi hiệu lực khi kết hợp (Nosten và cs., 2000; Price và cs., 2004) và điều đó đã giúp phối hợp thuốc này duy trì hơn 1 thập niên qua (Carrara và cs., 2009). Tiếp cận này lấy lại động lực (Breman và cs., 2004; Duffy và Mutabingwa, 2004) và năm 2006, hội đồng chuyên gia của WHO đưa ra một quá trình triển khai sử dụng loạt thuốc ACTs phạm vi rộng khắp (WHO, 2006). Chiến lược này giờ đây được khuyên cáo trên toàn cầu để điều trị sốt rét do P. falciparum (WHO, 2010), với hầu hết các quốc gia lưu hành đã chấp thuận sử dụng thuốc này như một ưu tiên lựa chọn.
Kháng với thuốc ACTs tiếp tục nghiên cứu các chứng cứ
Trong thập niên quan, thuốc liệu pháp thuốc phối hợp artemisinin trở nên thành phần chìa khóa trong phòng chống và loại trừ sốt rét. Do vậy đó là một mối quan tâm lớn khi các báo cáo chỉ ra giảm hiệu lực của thuốc artesunate bắt đầu diễn ra trên bề mặt của vùng phái tây Campuchia (Lim và cs., 2009; Rogers và cs., 2009) và từ biên giới Thái Lan – Myanmar (Carrara và cs., 2009; Phyo và cs., 2012; Cheeseman và cs., 2012). Cơ chế kháng thuốc mefloquine giờ đây đã được xác định (Price và cs., 1999; Price và cs., 2004) vì thế nó có thể tỏ ra giảm hiệu lực phác đồ mefloquine-artesunate phản ánh sự tiến triển liên tục trên nền kháng với mefloquine (Alker và cs., 2007; Lim và cs., 2010). Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng chi tiết hơn về một số bệnh nhân nhỏ ở phía Tây Campuchia cho thấy nhiều bệnh nhân mang KST đáp ứng chậm với artemisinin đơn thuần đáng kể (Dondorp và cs., 2009, 2010; Noedl và cs., 2008). Quá trình làm sạch KST chậm đã cho thấy một điểm mốc quan trọng của CQ, SP và mefloquine (Mendez và cs., 2002; Price và Nosten, 2001; Kuile và cs., 1992). Với suy nghĩ này, tính nhạy sẽ giảm do KST với artemisinins được xem xét như bằng chứng đầu tiên của sự phát triển kháng lâm sàng quan trọng.
Vì artemisinins là một thành phần cốt yếu của tất cả thuốc ACTs, nên triển vọng mất đi hiệu lực các thuốc này đến kháng artemisinin sẽ được nhận ra như một mối đe dọa y tế công cộng quan trọng (White, 2010). Tổ chức WHO đứng đầu các phối hợp tiếp cận để phòng chống ngăn chặn các KST này và phát triển một kế hoach toàn cầu ngăn chặn kháng artemisinine (Global Plan for Artemisinin Resistance Containment_GPARC (WHO, 2011).
Phát triển các công cụ nghiên cứu đánh giá kháng thuốc sốt rétartemisinin
Chiến lược giám sát kháng thuốc artemisinin đã triển khai từ các quan sát sớm trong đáp ứng lâm sàng, dù cho kiến thức về sự ảnh hưởng nhiễu lên cả yếu tố vật chủ và KST. Phân tích phân tử cho thấy kiểu gen của KST là yếu tố quyết định sự cắt KST chậm (Anderson và cs., 2010). Tuy nhiên, tỷ lệ sạch KST trên những bệnh nhân riêng lẻ là thuộc đặc tính riêng, lệ thuộc vào một loạt yếu tố gồm: dung khối KST ban đầu, chu kỳ tế bào của nhiễm trùng đặc biệt và miễn dịch của ký chủ. Các phương pháp cần thiết kế để so sánh chuẩn giữa những bệnh nhân riêng lẻ và quần thể KST (White, 2011). Phân tích ban đầu đo lường tỷ lệ giảm KST theo tỷ lệ bệnh nhân vẫn còn KST trong máu tại các thời điểm khác nhau sau khi điều trị (Dondorp và cs., 2009; Noedl và cs., 2008). Sau đó một phối hợp các nổ lực sử dụng dữ liệu riêng rẻ từ các nghiên cứu khác nhau cho phép thiết kế một tiếp cận rõ ràng và mạnh hơn để chuẩn hóa việc sử dụng một đường dốc (slope) của đáp ứng sạch KST (Flegg và cs., 2011).
Trên một số bệnh nhân sạch KST chậm và tái phát muộn sau khi điều trị ACTs có thể góp phần do nồng độ thuốc không đầy đủ (Ashley và cs., 2007). Trong đáp ứng, các phương pháp dược học được phát triển và sử dụng nhằm cải thiện độ tin cậy trong phát hiện kháng artemisinin (Hanpithakpong và cs., 2009) và các thuốc phối hợp (WHO, 2011) và các biện pháp đo lường này được bổ sung vào như một phần thường quy đánh giá đối với các nghiên cứu tương lai. Các tiến bộ này sẽ giúp xác định chính xác hơn các kiểu hình (phenotype).
Chúng cũng là một điểm nhấn vốn có khác biệt giữa sự cung ứng một lượng mạnh và thử nghiệm kiểu hình nhạy và thiết kế các công cụ dùng trên thực địa đơn giản và thực tế hơn. Chẳng hạn phân tích thời gian làm sạch KST đòi hỏi đánh giá động lực KST mỗi 6-8 giờ trong 2-3 ngày đầu tiên sau điều trị, một bước nghiên cứu chi tiết hơn cả protocol chuẩn đánh giá hiệu lực hiện tại. Một phân tích lồng ghép cho phép hiểu rõ hơn về kháng SP là cần thiết cho kháng artemisinin và phát triển các phương pháp đơn giản, xác định nhanh các vị trí khác với cùng loại đáp ứng KST lâm sàng giống nhau hiện đang là một ưu tiên nhất hiện nay.
Trong một thập niên trước có một sự gia tăng về công nhận nồng độ thuốc sốt rét trong máu là một chỉ số chính để xác định kháng. Một hồ sơ đầy đủ về dược động học hiếm khi khả thi trong các thử nghiệm lâm sàng do yêu cầu lấy mẫu máu liên tục. Tuy nhiên, lấy mẫu rải rác vào những thời điểm chính đã chứng minh là một chỉ số đáng tin cậy cho nồng độ dưới đường cong (area under the curve_AUC) đối với một số thuốc đào thải chậm; một thông số có liên quan với thất bại điều trị (White và cs., 2008). Tuy nhiên, đo lường chính xác nồng độ artemisinins trong máu là một yêu cầu kỹ thuật, đòi hỏi trang thiết bị phức tạp vốn chưa có sẵn tại các trung tâm nghiên cứu (Dondorp và cs., 2009; Lindegardh và cs., 2008).
Phát triển khả năng thực hiện các thử nghiệm về dược học cũng là vấn đề cần thiết. Hiện tại, không có thử nghiệm in vitro cũng như không có phân tích kiểu gen có thể phân biệt đáng tin cậy các quần thể ký sinh trùng mà sẽ đáp ứng chậm với artemisinins. Các tiếp cận hiện đại để soa sánh toàn bộ bộ gen đã được ứng dụng cho các KST từ vùng Mekong và các vùng khác với mục đích xác định các chỉ điểm di truyền có liên quan đến kiểu hình làm sạch KST chậm (Campino và cs., 2011). Các phương pháp như thế giờ đây ứng dụng nhiều trong phát triển thuốc vì thế các chỉ điểm phân tử kháng sẽ sẵn có trước khi hợp chất mới đưa ra thị trường (Wu và cs., 2011), một bước rõ ràng trong phát hiện và quản lý kháng với các thuốc mới. Các tiếp cận mới để đánh giá nhạy cảm trên in vitro được tiến hành tại một số la bô tập trung vào đáp ứng thuốc và thay đổi trong mô hình đáp ứng thuốc và thay đổi chất chuyển hóa (Davis và cs., 2011; Mint Lekweiry và cs., 2012; Mok và cs., 2011).
Tài liệu tham khảo
1.Alker, A.P., Lim, P., Sem, R., Shah, N.K., Yi, P., Bouth, D.M., Tsuyuoka, R., Maguire, J.D., Fandeur, T., Ariey, F., Wongsrichanalai, C., Meshnick, S.R., 2007. Pfmdr1 and in vivo resistance to artesunate-mefloquine in falciparum malaria on the Cambodian-Thai border. Am. J. Trop. Med. Hyg. 76, 641–647.
2.Anderson, T.J., Nair, S., Nkhoma, S., Williams, J.T., Imwong, M., Yi, P., Socheat, D., Das, D., Chotivanich, K., Day, N.P., White, N.J., Dondorp, A.M., 2010. High heritability of malaria parasite clearance rate indicates a genetic basis for artemisinin resistance in western Cambodia. J. Infect. Dis. 201, 1326–1330.
3.Ariey, F., Randrianarivelojosia, M., Duchemin, J.B., Rakotondramarina, D., Ouledi, A., Robert, V., Jambou, R., Jahevitra, M., Andrianantenaina, H., Raharimalala, L.,Mauclere, P., 2002. Mapping of a Plasmodium falciparum pfcrt K76T mutation: a useful strategy for controlling chloroquine resistance in Madagascar. J. Infect. Dis. 185, 710–712.
4.Ariey, F., Fandeur, T., Durand, R., Randrianarivelojosia, M., Jambou, R., Legrand, E., Ekala, M.T., Bouchier, C., Cojean, S., Duchemin, J.B., Robert, V., Le Bras, J., Mercereau-Puijalon, O., 2006. Invasion of Africa by a single pfcrt allele of south east Asian type. Malar. J. 5, 34.
5.Ashley, E.A., Stepniewska, K., Lindegardh, N., Annerberg, A., Kham, A., Brockman, A., Singhasivanon, P., White, N.J., Nosten, F., 2007. How much fat is necessary to optimize lumefantrine oral bioavailability? Trop. Med. Int. Health 12, 195–200.
6.Barnes, K.I., Little, F., Smith, P.J., Evans, A., Watkins, W.M., White, N.J., 2006. Sulfadoxine-pyrimethamine pharmacokinetics in malaria: pediatric dosing implications. Clin. Pharmacol. Ther. 80, 582–596.
7.Barnes, K.I., Watkins, W.M., White, N.J., 2008. Antimalarial dosing regimens and drug resistance. Trends Parasitol. 24, 127–134.
8.Basco, L.K., 2003. Molecular epidemiology of malaria in Cameroon. XVI. Longitudinal surveillance of in vitro pyrimethamine resistance in Plasmodium falciparum. Am. J. Trop. Med. Hyg. 69, 174–178.
9.Basco, L.K., Ringwald, P., 1998. Molecular epidemiology of malaria in Yaounde, Cameroon I. analysis of point mutations in the dihydrofolate reductasethymidylate synthase gene of Plasmodium falciparum. Am. J. Trop. Med. Hyg. 58, 369–373.
10.Bell, D.J., Nyirongo, S.K., Mukaka, M., Molyneux, M.E., Winstanley, P.A., Ward, S.A., 2011. Population pharmacokinetics of sulfadoxine and pyrimethamine in Malawian children with malaria. Clin. Pharmacol. Ther. 89, 268–275.
11.Breman, J.G., Alilio, M.S., Mills, A., 2004. Conquering the intolerable burden of malaria: what’s new, what’s needed: a summary. Am. J. Trop. Med. Hyg. 71, 1–15.
12.Campino, S., Auburn, S., Kivinen, K., Zongo, I., Ouedraogo, J.B., Mangano, V., Djimde, A., Doumbo, O.K., Kiara, S.M., Nzila, A., Borrmann, S., Marsh, K., Michon, P., Mueller, I., Siba, P., Jiang, H., Su, X.Z., Amaratunga, C., Socheat, D., Fairhurst, R.M., Imwong, M., Anderson, T., Nosten, F., White, N.J., Gwilliam, R., Deloukas, P.,MacInnis, B., Newbold, C.I., Rockett, K., Clark, T.G., Kwiatkowski, D.P., 2011. Population genetic analysis of Plasmodium falciparum parasites using a customized illumina goldengate genotyping assay. PLoS one 6, e20251.
13.Carrara, V.I., Zwang, J., Ashley, E.A., Price, R.N., Stepniewska, K., Barends, M., Brockman, A., Anderson, T., McGready, R., Phaiphun, L., Proux, S., van Vugt, M., Hutagalung, R., Lwin, K.M., Phyo, A.P., Preechapornkul, P., Imwong, M., Pukrittayakamee, S., Singhasivanon, P., White, N.J., Nosten, F., 2009. Changes in the treatment responses to artesunate-mefloquine on the northwestern border of Thailand during 13 years of continuous deployment. PLoS one 4, e4551.
14.Certain, L.K., Briceno, M., Kiara, S.M., Nzila, A.M., Watkins, W.M., Sibley, C.H., 2008. Characteristics of plasmodium falciparum dhfr haplotypes that confer pyrimethamine resistance, Kilifi, Kenya, 1987–2006. J. Infect. Dis. 197, 1743–1751.
15.Charmot, G., Amat-Roze, J., Rodhain, F., Le Bras, J., Coulaud, J., 1991. Geographic approach to the epidemiology of chloroquine-resistance of Plasmodium falciparum in tropical Africa. Ann. Soc. Belg. Med. Trop. 71, 187–197.
16.Cheeseman, I.H., Miller, B.A., Nair, S., Nkhoma, S., Tan, A., Tan, J.C., Al Saai, S., Phyo, A.P., Moo, C.L., Lwin, K.M., McGready, R., Ashley, E., Imwong, M., Stepniewska, K., Yi, P., Dondorp, A.M., Mayxay, M., Newton, P.N., White, N.J., Nosten, F., Ferdig, M.T., Anderson, T.J., 2012. A major genome region underlying artemisinin resistance in malaria. Science 336, 79–82.
17.Clyde, D.F., 1954. Observations on monthly pyrimethamine (daraprim) prophylaxis in an east African village. East Afr. Med. J. 31, 41–46.
18.Contacos, P.G., Coatney, G.R., Lunn, J.S., Chin, W., 1965. Resistance to cycloguanil pamoate (CI-501) by falciparum malaria in west Pakistan. Am. J. Trop. Med. Hyg. 14, 925–926.
19.Cortese, J.F., Caraballo, A., Contreras, C.E., Plowe, C.V., 2002. Origin and dissemination of Plasmodium falciparum drug-resistance mutations in south America. J. Infect. Dis. 186, 999–1006.
20.Davis, R.G., Kamanga, A., Castillo-Salgado, C., Chime, N., Mharakurwa, S., Shiff, C., 2011. Early detection of malaria foci for targeted interventions in endemic southern Zambia. Malar. J. 10, 260.
21.Diourte, Y., Djimde, A., Doumbo, O.K., Sagara, I., Coulibaly, Y., Dicko, A., Diallo, M., Diakite, M., Cortese, J.F., Plowe, C.V., 1999. Pyrimethamine–sulfadoxine efficacy and selection for mutations in Plasmodium falciparum dihydrofolate reductase and dihydropteroate synthase in mali. Am. J. Trop. Med. Hyg. 60, 475–478.
22.Dondorp, A.M., Nosten, F., Yi, P., Das, D., Phyo, A.P., Tarning, J., Lwin, K.M., Ariey, F., Hanpithakpong, W., Lee, S.J., Ringwald, P., Silamut, K., Imwong, M., Chotivanich, K., Lim, P., Herdman, T., An, S.S., Yeung, S., Singhasivanon, P., Day, N.P.J., Lindegardh, N., Socheat, D., White, N.J., 2009. Artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria. N. Engl. J. Med. 361, 455–467.
23.Dondorp, A.M., Yeung, S., White, L., Nguon, C., Day, N.P.J., Socheat, D., von Seidlein, L., 2010. Artemisinin resistance. current status and scenarios for containment. Nat. Rev. Microbiol. 8, 272–280.
24.Doumbo, O.K., Kayentao, K., Djimde, A., Cortese, J.F., Diourte, Y., Konare, A., Kublin, J.G., Plowe, C.V., 2000. Rapid selection of Plasmodium falciparum dihydrofolate reductase mutants by pyrimethamine prophylaxis. J. Infect. Dis. 182, 993–996.
25.Duffy, P.E., Mutabingwa, T.K., 2004. Drug combinations for malaria: time to ACT? Lancet 363, 3–4.
26.Dzinjalamala, F.K., Macheso, A., Kublin, J.G., Taylor, T.E., Barnes, K.I., Molyneux, M.E., Plowe, C.V., Smith, P.J., 2005. Association between the pharmacokinetics and in vivo therapeutic efficacy of sulfadoxine–pyrimethamine in malawian children. Antimicrob. Agents Chemother. 49, 3601–3606.
27.EANMAT, 2001. Monitoring antimalarial drug resistance within national malaria control programmes: the EANMAT experience. Trop. Med. Int. Health 6, 891–898.
28.Eldin de Pecoulas, P.E., Abdallah, B., Dje, M.K., Basco, L.K., leBras, J., Mazzabraud, A., 1995. Use of a semi-nested PCR diagnosis test to evaluate antifolate resistance of Plasmodium falciparum isolates. Mol. Cell. Probes 9, 391–397.
29.Elyazar, I.R., Hay, S.I., Baird, J.K., 2011. Malaria distribution, prevalence, drug resistance and control in Indonesia. Adv. Parasitol. 74, 41–175.
30.Flegg, J.A., Guerin, P.J., White, N.J., Stepniewska, K., 2011. Standardizing the measurement of parasite clearance in falciparum malaria: the parasite clearance estimator. Malar. J. 10, 339.
31.Gething, P.W., Patil, A.P., Smith, D.L., Guerra, C.A., Elyazar, I.R., Johnston, G.L., Tatem,
32.A.J., Hay, S.I., 2011a. A new world malaria map: Plasmodium falciparum endemicity in 2010. Malar. J. 10, 378. Gething, P.W., Van Boeckel, T.P., Smith, D.L., Guerra, C.A., Patil, A.P., Snow, R.W., Hay, S.I., 2011b. Modelling the global constraints of temperature on transmission of Plasmodium falciparum and P. vivax. Parasitol. Vectors 4, 92.
33.Hanpithakpong, W., Kamanikom, B., Singhasivanon, P., White, N.J., Day, N.P., Lindegardh, N., 2009. A liquid chromatographic–tandem mass spectrometric method for determination of artemether and its metabolite dihydroartemisinin in human plasma. Bioanalysis 1, 37–46.
34.Hastings, I.M., 1997. A model for the origins and spread of drug-resistant malaria. Parasitology 115 (Pt 2), 133–141.
35.Hastings, I., Watkins, W., 2006. Tolerance is the key to understanding antimalarial drug resistance. Trends Parasitol.
36.Hitchings Jr., G.H., 1989. Nobel lecture in physiology or medicine–1988. selective inhibitors of dihydrofolate reductase. In Vitro Cell. Dev. Biol. 25, 303–310.
37.Hitchings, G.S., Burchall, J.J., 1965. Inhibition of folate biosynthesis and function as a basis for chemotherapy. Adv. Enzymol. 27, 417–468.
38.Hitchings, G.H., Falco, E.A., Vanderwerff, H., Russell, P.B., Elion, G.B., 1952. Antagonists of nucleic acid derivatives. VII. 2,4-Diaminopyrimidines. J. Biol. Chem. 199, 43–56.
39.Kublin, J., Dzinjalamala, F., Kamwendo, D., Malkin, E., Cortese, J., Martino, L., Mukadam, R., Rogerson, S., Lescano, A., Molyneux, M., Winstanley, P., Chimpeni, P., Taylor, T., Plowe, C., 2002. Molecular markers for failure of sulfadoxine–pyrimethamine and chlorproguanil-dapsone treatment of Plasmodium falciparum malaria. J. Infect. Dis. 185, 380–388.
40.Laufer, M., Thesing, P., Eddington, N., Masonga, R., Dzinjalamala, F., Takala, S., Taylor, T., Plowe, C., 2006. Return of chloroquine antimalarial efficacy in Malawi. N. Engl. J. Med. 355, 1959–1966.
41.Laufer, M.K., Djimde, A.A., Plowe, C.V., 2007. Monitoring and deterring drugresistant malaria in the era of combination therapy. Am. J. Trop. Med. Hyg. 77, 160–169.
42.Lim, P., Alker, A.P., Khim, N., Shah, N.K., Incardona, S., Doung, S., Yi, P., Bouth, D.M., Bouchier, C., Puijalon, O.M., Meshnick, S.R., Wongsrichanalai, C., Fandeur, T., Le Bras, J., Ringwald, P., Ariey, F., 2009. Pfmdr1 copy number and arteminisin derivatives combination therapy failure in falciparum malaria in Cambodia. Malar. J. 8, 11.
43.Lim, P., Wongsrichanalai, C., Chim, P., Khim, N., KIM, S., Chy, S., Sem, R., Nhem, S., Yi, P., Duong, S., Bouth, D.M., Genton, B., Beck, H.-P., Gobert, J.G., Rogers, W.O., Coppee, J.-Y., Fandeur, T., Mercereau-Puijalon, O., Ringwald, P., Le Bras, J., Ariey, F., 2010. Decreased in vitro susceptibility of Plasmodium falciparum Isolates to artesunate, mefloquine, chloroquine and quinine in Cambodia from 2001 to 2007. Antimicrob. Agents Chemother., AAC.01304–01309.
44.Lindegardh, N., Annerberg, A., White, N.J., Day, N.P., 2008. Development and validation of a liquid chromatographic-tandem mass spectrometric method for determination of piperaquine in plasma stable isotope labeled internal standard does not always compensate for matrix effects. J. Chromatogr. B: Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 862, 227–236.
45.Maiga, O., Djimde, A.A., Hubert, V., Renard, E., Aubouy, A., Kironde, F., Nsimba, B., Koram, K., Doumbo, O.K., Bras, J.L., Clain, J., 2007. A shared asian origin of the triple-mutant dhfr allele in Plasmodium falciparum from sites across Africa. J. Infect. Dis. 196, 165–172.
46.Mberu, E.K., Mosobo, M.K., Nzila, A.M., Kokwaro, G.O., Sibley, C.H., Watkins, W.M., 2000. The changing in vitro susceptibility pattern to pyrimethamine/sulfadoxine in Plasmodium falciparum field isolates from Kilifi, Kenya. Am. J. Trop. Med. Hyg. 62, 396–401.
47.Mendez, F., Munoz, A., Carrasquilla, G., Jurado, D., Arevalo-Herrera, M., Cortese, J.F., Plowe, C.V., 2002. Determinants of treatment response to sulfadoxine–pyrimethamine and subsequent transmission potential in falciparum malaria. Am. J. Epidemiol. 156, 230–238.
48.Mendez, F., Herrera, S., Murrain, B., Gutierrez, A., Moreno, L., Manzano, M., Munoz, A., Plowe, C., 2007. Selection of antifolate-resistant Plasmodium falciparum by sulfadoxine–pyrimethamine treatment and infectivity to anopheles mosquitoes. Am. J. Trop. Med. Hyg. 77, 438–443.
49.Menemedengue, V., Sahnouni, K., Basco, L., Tahar, R., 2011. Molecular epidemiology of malaria in Cameroon. XXX. sequence analysis of Plasmodium falciparum ATPase 6, dihydrofolate reductase, and dihydropteroate synthase resistance markers in clinical isolates from children treated with an artesunatesulfadoxine–pyrimethamine combination. Am. J. Trop. Med. Hyg. 85, 22–25.
50.Mint Lekweiry, K., Ould Mohamed Salem Boukhary, A., Gaillard, T., Wurtz, N., Bogreau, H., Hafid, J.E., Trape, J.-F., Bouchiba, H., Ould Ahmedou Salem, M.S.,Pradines, B., Rogier, C., Basco, L.K., Briolant, S., 2012. Molecular surveillance of drug-resistant Plasmodium vivax using pvdhfr, pvdhps and pvmdr1 markers in nouakchott, mauritania. J. Antimicrob. Chemother. 67, 367–374.
51.Mita, T., Venkatesan, M., Ohashi, J., Culleton, R., Takahashi, N., Tsukahara, T., Ndounga, M., Dysoley, L., Endo, H., Hombhanje, F., Ferreira, M.U., Plowe, C.V.,
52.Tanabe, K., 2011. Limited geographic origin and global spread of sulfadoxineresistant dhps alleles in Plasmodium falciparum populations. J. Infect. Dis. 204, 1980–1988.
53.Mok, S., Imwong, M., Mackinnon, M.J., Sim, J., Ramadoss, R., Yi, P., Mayxay, M., Chotivanich, K., Liong, K.Y., Russell, B., Socheat, D., Newton, P.N., Day, N.P., White, N.J., Preiser, P.R., Nosten, F., Dondorp, A.M., Bozdech, Z., 2011. Artemisinin resistance in Plasmodium falciparum is associated with an altered temporal pattern of transcription. BMC Genomics 12, 391.
54.Nkhoma, S., Molyneux, M., Ward, S., 2007. Molecular surveillance for drug-resistant Plasmodium falciparum malaria in Malawi. Acta Trop. 102, 138–142.
55.Noedl, H., Se, Y., Schaecher, K., Smith, B.L., Socheat, D., Fukuda, M.M., 2008. Evidence of artemisinin-resistant malaria in western Cambodia. N. Engl. J. Med. 359, 2619–2620.
56.Noranate, N., Durand, R., Tall, A., Marrama, L., Spiegel, A., Sokhna, C., Pradines, B., Cojean, S., Guillotte, M., Bischoff, E., Ekala, M., Bouchier, C., Fandeur, T., Ariey, F., Patarapotikul, J., LeBras, J., Trape, J., Rogier, C., Mercereau-Puijalon, O., 2007.
57.Rapid dissemination of Plasmodium falciparum drug resistance despite strictly controlled antimalarial use. PLoS one 2, e139.
58.Nosten, F., van Vugt, M., Price, R., Luxemburger, C., Thway, K.L., Brockman, A., McGready, R., ter Kuile, F., Looareesuwan, S., White, N.J., 2000. Effects of artesunate-mefloquine combination on incidence of Plasmodium falciparum malaria and mefloquine resistance in western Thailand: a prospective study. Lancet 356, 297–302.
59.Payne, D., 1987. Spread of chloroquine resistance in Plasmodium falciparum. Parasitol. Today 3, 241–246.
60.Pearce, R.J., Pota, H., Evehe, M.S., Ba el, H., Mombo-Ngoma, G., Malisa, A.L., Ord, R., Inojosa, W., Matondo, A., Diallo, D.A., Mbacham, W., van den Broek, I.V., Swarthout, T.D., Getachew, A., Dejene, S., Grobusch, M.P., Njie, F., Dunyo, S., Kweku, M., Owusu-Agyei, S., Chandramohan, D., Bonnet, M., Guthmann, J.P., Clarke, S., Barnes, K.I., Streat, E., Katokele, S.T., Uusiku, P., Agboghoroma, C.O., Elegba, O.Y., Cisse, B., IE, A.E., Giha, H.A., Kachur, S.P., Lynch, C., Rwakimari, J.B., Chanda, P., Hawela, M., Sharp, B., Naidoo, I., Roper, C., 2009. Multiple origins and regional dispersal of resistant dhps in African Plasmodium falciparum malaria. PLoS Med. 6, e1000055.
61.Peters, W., 1985. The problem of drug resistance in malaria. Parasitology 90 (Pt 4), 705–715.
62.Peters, W., 1987. Chemotherapy and Drug Resistance in Malaria, second ed. Academic Press, London.
63.Peterson, D.S., Walliker, D., Wellems, T.E., 1988. Evidence that a point mutation in dihydrofolate reductase-thymidylate synthase confers resistance to pyrimethamine in falciparum malaria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 9114–9118.
64.Phyo, A.P., Nkhoma, S., Stepniewska, K., Ashley, E.A., Nair, S., McGready, R., ler Moo, C., Al-Saai, S., Dondorp, A.M., Lwin, K.M., Singhasivanon, P., Day, N.P.J., White, N.J., Anderson, T.J.C., Nosten, F., 2012. Emergence of artemisinin-resistant malaria on the western border of Thailand: a longitudinal study. The Lancet.
65.Picot, S., Olliaro, P., de Monbrison, F., Bienvenu, A., Price, R., Ringwald, P., 2009. A systematic review and meta-analysis of evidence for correlation between molecular markers of parasite resistance and treatment outcome in falciparum malaria. Malar. J. 8, 89.
66.Plowe, C., 2005. Antimalarial drug resistance in Africa: strategies for monitoring and deterrence. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 295, 55–79.
67.Plowe, C.V., 2003. Monitoring antimalarial drug resistance. making the most of the tools at hand. J. Exp. Biol. 206, 3745–3752.
68.Plowe, C.V., 2009. The evolution of drug-resistant malaria. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 103 (Suppl. 1), S11–S14.
69.Plowe, C.V., Kublin, J.G., Doumbo, O.K., 1998. P. falciparum dihydrofolate reductase and dihydropteroate synthase mutations:epidemiology and role in clinical resistance to antifolates. Drug Resist. Updat. 1, 389–396.
70.Price, R.N., Cassar, C., Brockman, A., Duraisingh, M., van Vugt, M., White, N.J., Nosten, F., Krishna, S., 1999. The pfmdr1 gene is associated with a multidrug-resistant phenotype in Plasmodium falciparum from the western border of Thailand. Antimicrob. Agents Chemother. 43, 2943–2949.
71.Price, R.N., Nosten, F., 2001. Drug resistant falciparum malaria: clinical consequences and strategies for prevention. Drug Resist. Updat. 4, 187–196.
72.Price, R.N., Uhlemann, A.C., Brockman, A., McGready, R., Ashley, E., Phaipun, L., Patel, R., Laing, K., Looareesuwan, S., White, N.J., Nosten, F., Krishna, S., 2004. Mefloquine resistance in Plasmodium falciparum and increased pfmdr1 gene copy number. Lancet 364, 438–447.
73.Rogers, W.O., Sem, R., Tero, T., Chim, P., Lim, P., Muth, S., Socheat, D., Ariey, F., Wongsrichanalai, C., 2009. Failure of artesunate-mefloquine combination therapy for uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in southern Cambodia. Malar. J. 8, 10.
74.Roper, C., Pearce, R., Bredenkamp, B., Gumede, J., Drakeley, C., Mosha, F., Chandramohan, D., Sharp, B., 2003. Antifolate antimalarial resistance in southeast Africa: a population-based analysis. Lancet 361, 1174–1181.
75.Roper, C., Pearce, R., Nair, S., Sharp, B., Nosten, F., Anderson, T., 2004. Intercontinental spread of pyrimethamine-resistant malaria. Science 305, 1124-.
76.Sibley, C.H., Barnes, K.I., Watkins, W.M., Plowe, C.V., 2008. A network to monitor antimalarial drug resistance. a plan for moving forward. Trends Parasitol. 24, 43–48.
77.Sibley, C.H., Hyde, J.E., Sims, P.F.G., Plowe, C.V., Kublin, J.G., Mberu, E.K., Cowman, A.F., Winstanley, P.A., Watkins, W.M., Nzila, A.M., 2001. Pyrimethamine– sulfadoxine resistance in Plasmodium falciparum: what next? Trends Parasitol. 17, 570–571.
78.Sibley, C.H., Guerin, P.J., Ringwald, P., 2010. Monitoring antimalarial resistance. launching a cooperative effort. Trends Parasitol. 26, 221–224.
79.Smith, D., Klein, E., McKenzie, F.E., Laxminarayan, R., 2010. Prospective strategies to delay the evolution of anti-malarial drug resistance: weighing the uncertainty. Malar. J. 9, 217.
80.Tatem, A.J., Smith, D.L., 2010. International population movements and regional Plasmodium falciparum malaria elimination strategies. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 12222–12227.
81.ter Kuile, F.O., Nosten, F., Thieren, M., Luxemburger, C., Edstein, M.D., Chongsuphajaisiddhi, T., Phaipun, L., Webster, H.K., White, N.J., 1992. Highdose mefloquine in the treatment of multidrug-resistant falciparum malaria. J. Infect. Dis. 166, 1393–1400.
82.Triglia, T., Cowman, A.F., 1999. The mechanism of resistance to sulfa drugs in Plasmodium falciparum. Drug Resist. Updat. 2, 15–19Verret, W., Dorsey, G., Nosten, F., Price, R., 2009. The effect of varying analytical methods on estimates of anti-malarial clinical efficacy. Malar. J. 8, 77.
83.Watkins, W.M., Sixsmith, D.G., Chulay, J.D., Spencer, H.C., 1985. Antagonism of sulfadoxine and pyrimethamine antimalarial activity in vitro by paminobenzoic acid, p-aminobenzoylglutamic acid and folic acid. Mol. Biochem. Parasitol. 14, 55–61.
84.Wernsdorfer, W.H., Payne, D., 1991. The dynamics of drug resistance in Plasmodium falciparum. Pharmacol. Ther. 50, 95–121.
85.White, N.J., 2004. Antimalarial drug resistance. J. Clin. Invest. 113, 1084–1092.
86.White, N.J., 2010. Artemisinin resistance–the clock is ticking. Lancet 376, 2051–2052.
87.White, N.J., 2011. The parasite clearance curve. Malar. J. 10, 278.
88.White, N.J., Olliaro, P.L., 1996. Strategies for the prevention of antimalarial drug resistance. rationale for combination chemotherapy for malaria. Parasitol. Today 12, 399–401.
89.White, N.J., Stepniewska, K., Barnes, K., Price, R.N., Simpson, J., 2008. Simplified antimalarial therapeutic monitoring: using the day-7 drug level? Trends Parasitol. 24, 159–163.
90.WHO, 2006. Guidelines for the treatment of malaria. WHO, Geneva.
91.WHO, 2010. Guidelines for Treatment of Malaria. second ed, WHO.
92.WHO, 2011a. Global Plan for Artemisinin Resistance Containment. WHO, Geneva.
93.WHO, 2011b. Methods and Techniques for Assessing Exposure to Antimalarial Drugs in Clinical Field Studies. WHO, Geneva.
94.Wongsrichanalai, C., Pickard, A.L., Wernsdorfer, W.H., Meshnick, S.R., 2002. Epidemiology of drug-resistant malaria. Lancet Infect. Dis. 2, 209–218.
95.Wootton, J.C., 2002. Genetic diversity and chloroquine selective sweeps in Plasmodium falciparum. Nature 418, 320–323.
96.Wu, T., Nagle, A., Kuhen, K., Gagaring, K., Borboa, R., Francek, C., Chen, Z., Plouffe, D., Goh, A., Lakshminarayana, S.B., Wu, J., Ang, H.Q., Zeng, P., Kang, M.L., Tan, W., Tan, M., Ye, N., Lin, X., Caldwell, C., Ek, J., Skolnik, S., Liu, F., Wang, J., Chang, J., Li, C., Hollenbeck, T., Tuntland, T., Isbell, J., Fischli, C., Brun, R., Rottmann, M., Dartois, V., Keller, T., Diagana, T., Winzeler, E., Glynne, R., Tully, D.C., Chatterjee, A.K., 2011. Imidazolopiperazines: hit to lead optimization of new antimalarial agents. J. Med. chem. 54, 5116–5130.
97.Young, M.D., Burgess, R.W., 1959. Pyrimethamine resistance in Plasmodium vivax malaria. Bull. World Health Org. 20, 27–36.