Một nghiên cứu mới đây của Jane Ruth Aceng và cộng sự Khoa Nhi-Trường Đại học y Makerere, Kampala, Uganda về so sánh ngẫu nhiên hiệu lực của artemether viên đặt hậu môn với quinine tiêm tĩnh mạch với mục đích so sánh hiệu lực và độ an toàn của các thuốc này trong điều trị sốt rét thể não ở trẻ em tại Uganda.
Sốt rét ác tính (SRAT) thể não do Plasmodium falciparum là một thể bệnh nghiêm trọng nhất với các biến chứng gây nguy hiểm tới tính mạng của bệnh nhân, tỷ lệ tử vong từ 5-40%1, với hầu hết các ca tử vong xảy ra trước 24 giờ2. Mặc dù quinine tiêm tĩnh mạch được chỉ định điều trị SRAT thể não,1 các thuốc thay thế khác cũng cần được chỉ định trong trường hợp tiêm tĩnh mạch không thể thực hiện được.3 Hầu hết các nghiên cứu về so sánh hiệu lực giữa artemether viên đặt hậu môn với quinine tiêm tĩnh mạch được thực hiện ở người lớn.4-6 Kết quả của những nghiên cứu này cũng khác nhau, và những tài liệu về thử nghiệm artemether ở trẻ em cũng còn hạn chế.6 Một nghiên cứu gân đây ở người lớn và trẻ em mắc SR thường cho thấy chỉ với một liều duy nhất artesunate viên đặt hậu môn, mật độ KSTSR trong máu giảm đáng kể. Nếu có hiệu quả, viên đặt artemether sẽ đặt biệt hữu ích trong việc điều trị các ca SRAT trẻ em ở các cơ sở y tế địa phương,2 nơi thường không đủ các phương tiện điều trị tiêm truyền.3 8 Sử dụng các loại thuốc đặt hậu môn còn ngăn ngừa đáng kể các biến chứng gây nguy hiểm tới tính mạng thường xảy ra khi việc áp dụng liệu trình điều trị tích cực SRAT thể não ở trẻ em không được đáp ứng kịp thời.
Nghiên cứu này được thực hiện tại Phòng hồi sức cấp cứu Bệnh viện Mulago, Kampala-Uganda từ tháng 7năm 2002 đến tháng 2 năm 2003 cho đối tượng là 103 trẻ em từ 6 tháng tới 5 tuổi, SRAT thể não. Bệnh nhân được lựa chọn theo phương pháp ngẫu nhiên, mù đơn, thử nghiệm lâm sàng để điều trị quinine tiêm hoặc artemether viên đặt hậu môn trong 7 ngày. Các chỉ số đánh giá chính dựa vào Thời gian cắt sốt (FCT), thời gian sạch KSTSR (PCT) !important; thời gian phục hồi ý thức, bắt đầu có thể uống thuốc được, ngồi vững, và tác dụng phụ của thuốc.
Kết quả nghiên cứu cho thấy sự khác biệt về các chỉ số KSTSR và lâm sàng giữa artemeter viên đặt hậu môn và quinine tiêm tĩnh mạch không có ý nghĩa (PCT = 54,2 giờ (SD 33,6) so với 55,0 giờ (SD 24.3), P = 0,90; FCT 33,2 giờ (SD 21,9) so 24,1 giờ (SD 18,9; P = 0,08; thời gian thoát khỏi hôn mê = 3011 (SD 2411) so 22,67 giờ (SD 18,5), P = 0.10; thời gian bắt đầu tự uống thốc = 37,9 giờ (SD 27,0) so 30,3 giờ (SD 21,1), P = 0,14). Tỉ lệ tử vong ở nhóm điều trị bằng quinine cao hơn nhóm điều trị bằng artemether (10/52 so với 6/51; nguy cơ tương đối = 1.29, khoảng tin cậy 95% từ 0,84 to 2,01). Không có trường hợp nào xảy ra tác dụng phụ nghiêm trọng.
Kết luận: Artemether viên đặt hậu môn có hiệu lực và đáp ứng tốt, vì vậy có thể được sử dụng để điều trị SRAT thể não.
Toàn bộ diễn biến quá trình nghiên cứu được mô tả sau đây:
A-Chọn ngẫu nhiên và mù đơn:
Các hướng dẫn được truyền đạt theo mỗi nhóm 8 bệnh nhân theo lựa chọn ngẫu nhiên, do nhân viên thống kê thực hiện (nhân viên này không tham gia vào thiết kế nghiên cứu, chỉ tham gia vào việc xử lý và phân tích số liệu). Việc xử lý được thục hiện trên phần mềm SAS, version 8.1 (SAS Institute Inc, 100 SAS Campus Drive, Cary, NC 27513-2414,USA). Một bác sĩ độc lập khác chuẩn bị hướng dẫn trước cho mỗi bệnh nhân, những hướng dẫn này được dán trong phong bì với các mã số ứng với từng bệnh nhân. Những phong bì này được giữ an toàn tại khoa nhi và chỉ được mở ra sau khi công việc xử lý số liệu được hoàn tất.
Viên đặt artemether "có tên là suppogels" có hình dáng và kiểu đóng gói giống với viên đặt giả dược. Thật ra đây là nghiên cứu mù đơn, vì dù cho bệnh nhân trẻ em được điều trị bằng giả dược, chính các y tá là những người nắm chắc liệu trình điều trị.
Cả 2 nhóm đều cũng được truyền 5% dextrose, 10 ml/kg cân nặng 3 lần/ngày, theo dõi sau 2-4 giờ đến khi bệnh nhân thoát khỏi hôn mê. Khi các bệnh nhân nhóm viên đặt artemeter đã uống giả dược có chứa được và bột, vì nhóm trẻ trong nhóm điều trị bằng quinine tiêm được cho uống quinine ngay sau khi chúng thoát khỏi hôn mê.
B-Bệnh nhân
Chọn trẻ em từ 6 tháng đến 5 tuổi, nhập viện tại khoa hồi sức cấp cứu với bệnh cảnh lâm sàng là SRAT thể não trong thời gian nghiên cứu (biểu hiện lâm sàng bằng tai biến, hôn mê không hồi phục kéo dài hơn 30 phút sau tai biến, xét nghiệm có P falciparum thể vô tính trên lam giọt dày, và không có dấu hiệu dẫn đến hôn mê) và được sự chấp thuận của cha mẹ. Những ca bệnh bị loại trừ bao gồm đã sử dụng các dẫn chất của artemesinin hoặc quinine, nôn mửa hơn 4 lần trong vòng 24 giờ trước khi nhập viện.
C-Chọn bệnh
Tại khoa hồi sức cấp cứu, một y tá được giao nhiệm vụ lấy lam máu để thử nghiệm sốt rét và xác định các ca SRAT thể não. Một nhân viên điều tra (thuộc hội đồng giám định y khoa) xác minh lại các bệnh nhân SR do P falciparum bằng xem xét lại kết quả xét nghiệm các lam máu. Tất cả các bệnh nhân được chọc hút dịch não tuỷ để loại trừ các nguyên nhân gây hôn mê khác. Chúng tôi kết luận những trẻ mắc SRAT thể não có dịch não tuỷ bình thường. Cha mẹ của những trẻ này được giải thích kỹ lưỡng về nghiên cứu và xác nhận sự chấp thuận của mình bằng văn bản. Mỗi người sẽ chọn phong thư và mang đến cho y tá để được chỉ dẫn việc sử dụng thuốc cho con mình theo phác đồ đã được in sẵn trong phong bì.
D-Thuốc và giả dược
Viên đặt artemether (tên gọi suppogels do công ty Dafra Pharma, Bỉ sản xuất, lô số 02E01) có dạng viên nang hình thuôn có chứa dầu đậu nành hoà tan voéi 40mg artemether. Những viên giả dược chỉ chứa toàn dầu đậu nành. Thuốc tiêm quinine hydrochloride do Labo Renaudin (Pháp) sản xuất (lô số 12589). Thuốc giả dược chỉ chứa đường và bột do Rene Pharmaceuticals (Uganda) sản xuất.
E-Tiến hành
Điều trị được tiến hành ngay khi bệnh nhân nhập viện và kéo dài đến 7 ngày để ngăn ngừa tái phát. Những bệnh nhân thuộc nhóm quinine được điều trị theo liều ban đầu 20mg/kg tiêm tĩnh mạch trong 20ml/kg dung dịch đường 5% trong 2 đến 4 giờ. Sau đó, liều lượng sẽ giảm còn 10 mg/kg trong 10 ml/kg dịch đường 5% 3 lần/ngày cho đến khi bệnh nhân thoát khỏi hôn mê. Sau đó cho bệnh nhân uống quinine (10 mg/kg, 3 lần/ngày) cho đến khi hoàn tất liệu trình điều trị 7 ngày.
Đối với nhóm bệnh nhân được điều trị bằng viên đặt artemether, liệu trình điều trị theo hướng dẫn của nhà sản xuất. Với những trẻ nặng đến 8,9kg cho điều trị ngay 40mg (một viên đặt) và vẫn duy trì liều lượng hàng ngày trong 7 ngày. Với trẻ cân nặng từ 9-18,9 kg cho điều trị liều ban đầu là 80 mg và tiếp tục điều trị bằng liều 40mg/ngày trong vòng 7 ngày, và đối với trẻ nặng từ 19-27,9 kg, liều ban đầu áp dụng là 120 mg và những ngày sau cho sử dụng 80 mg/ngày.
F-Tính toán cỡ mẫu
Cỡ mẫu được tính cho mỗi nhóm 50 bệnh nhân với hiệu lực 90% và độ tin cậy 95%. Trong quá trình tính toán giả định những trẻ được điều trị bằng quinine tiêm sẽ có thời gian sạch KSTSR trung bình là 51,2 giờ (SD 23.2) và những trẻ cho đặt hậu môn có thời gian sạch KSTSR trung bình là 37,9 giờ (SD 17,4) (»26% hiệu lực mẫu), theo nghiên cứu của Hiền và Arnold ở Vietnam.5
G-Thử nghiệm tại labô
Sử dụng phương pháp nhuôm Giemsa trên giọt dày để xác định mật độ của KSTSR thể vô tính, được tính trên 200 bạch cầu hoặc số lượng KSTSR trên µl máu, giả định của số lượng bạch cầu là 8000 x 106/l 9 . Ghi nhận KSTSR bắt đầu từ 0 giờ, và các kỹ thuật viên xét nghiệm sẽ không biết bệnh cảnh lâm sàng và quá trình điều trị của bệnh nhân. Họ tiến hành soi lam ở 2 phòng xét nghiệm khác nhau 2 lần/ngày. Với những trường hợp không có KSTSR thể vô tính, chúng tôi kết luận là lam âm tính.
H-Các chỉ số kết quả chính
Sử dụng 6 chỉ số chính. Thời gian sạch KSTSR là thời gian được tính từ khi bắt đầu sử dụng thuốc điều trị SR đến khi bắt đầu phát hiện lam âm tính. Thời gian cắt sốt được tính từ khi tiến hành điều trị SR cho đến khi nhiệt độ cơ thể bệnh nhân đo được dưới 37,5°C trong 24 giờ. Hàng ngày sử dụng thang đo hôn mê Blantyre để đánh giá thời gian bệnh nhân hồi phục ý thức10 và sử dụng nó để tính thời gian từ khi phát bệnh cho đến khi bệnh nhân có dấu hiệu thoát khỏi hôn mê; ghi nhận thời gian bệnh nhân bắt đầu tự ăn uống được và có thể tự ngồi dậy, cũng như thời gian từ khi bắt đầu điều trị cho đến bệnh nhân có những hoạt động sống này; cuối cùng ghi lại các biến chứng và tác dụng phụ của thuốc.
I-Quản lý và phân tích dữ liệu
Nhập dữ liệu bằng phần mềm Epi-Info, version 6 (Trung tâm phòng chống bệnh dịch, Atlanta, GA 30333, Mỹ) và phân tích dữ liệu bằng phần mềm SPSS, version 11.0 (SPSS Inc, Chicago, IL 60606, Mỹ). Thử nghiệm Student's t test và log rank test là các công cụ hỗ trợ để xác định ý nghĩa của các khá biệt về các giá trị trung bình giữa 2 nhóm điều trị về các biến liên tục, và thử nghiệm 2 cùng với Fisher's exact tests cho các biến phân loại, với P < 0.05 sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Kết quả
Từ tháng 7/2002 đến tháng 2/2003, 103 ca sốt rét thể não được phân nhóm theo ngẫu nhiên cho điều trị bằng quinine tiêm hoặch viên đặt artemether (hình 1). Các bệnh nhân ở 2 nhóm được so sánh dựa trên các đặc điểm về xã hội, dân tộc, lâm sàng và xét nghiệm.
Sự phân bố về các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân và các chỉ số so sánh giữa 2 nhóm điều trị ngay khi nhập viện (bảng 1 & 2).
Các chỉ số kết quả được so sánh giữa 2 nhóm bệnh nhân (bảng 3). Đường biểu diễn Kaplan-Meier (hình 2) và thử nghiệm log để tính thời gian sạch KST cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa nào giữa 2 nhóm. Thời gian phục hồi hôn mê và cắt sốt không khác biệt lớn giữa 2 nhóm (P = 0,01 và P = 0,08).
J-Các tác dụng phụ
Chúng tôi không theo dõi các tác dụng phụ như các phản ứng da, hạ huyết áp, vàng da và đi ngoài giữa 2 nhóm bệnh nhân. Có 5 trẻ có dấu hiệu buồn nôn ở giai đoạn phục hồi: 3 trẻ (chiếm 7,1%) trong nhóm điều trị bằng quinine và 2 trẻ (4,4%) trong nhóm đi artemether (P = 0,235, Fisher's exact test). Triệu chứng này kéo dài không quá 24 giờ. Không có trẻ nào có biểu hiện dị ứng với loại thuốc nào, hay có triệu chứng liên quan tới bài tiết, hoặc xuất huyết trực tràng. Các xét nghiệm chức năng gan thận so với lúc nhập viện đều có biểu hiện bình thường. (table 4).
Nghiên cứu cũng cho thấy tỷ lệ tử vong ở nhóm trẻ điều trị quinine tiêm cao hơn ở nhóm trẻ điều trị bằng artemether (10/52 so với 6/51, tỷ suất nguy cơ = 1,29, ước khoảng tin cậy 95% từ 0,84 tới 2,01). Kết quả sinh thiết ở 8 trẻ tử vong cho thấy xuất hiện những đốm xuất huyết trên bề mặt của não; các tế bào hồng cầu bị nhiễm KSTSR; sắc tố KSTSR trong mô não; và hồng cầu ở gan cũng bị nhiễm KSTSR.
Bàn luận
Viên đặt artemether có hiệu lực và đáp ứng tốt, do đó có thể được sử dụng để điều trị SRAT thể não. Đáp ứng về lâm sàng và ký sinh trùng học của viên đặt artemether và quinine tiêm tĩnh mạch là như nhau.
K-Thời gian sạch KSTSR
Thời gian sạch KSTSR trung bình ở nhóm điều trị bằng viên đặt artemether ngắn hơn so với nhóm điều trị bằng quinine tiêm, mặc dù sự khác biệt này không có ý nghĩa. Điều này cũng phù hợp với các nghiên cứu về so sánh hiệu lực của viên đặt artemether với quinine tiêm,4-6 tuy thời gian sạch KSTSR trung bình ở viên đặt artemether trong nghiên cứu của chúng tôi có cao hơn một ít. Điều này có thể là do cách lấy lam giọt dày để đếm KSTSR thể vô tính (được lấy 2 lần/ngày so với 6, sau đó đến 4 và 2 lần/ngày trong các nghiên cứu khác). Mức độ chính xác của thời gian sạch KST đã được cải thiện hơn với tần suất đếm KST cao hơn (từ 4 lần đên 6 lần/ngày).11-13 Thời gian sạch KSTSR đối với artemether uống, tiêm bắp hoặc viên đặt hậu môn ở những bệnh nhân SR không biến chứng đều ngắn hơn so với BNSR có biến chứng.14
L-Thời gian cắt sốt
Thời gian cắt sốt ở nhóm trẻ được điều trị bằng quinine tiêm tĩnh mạch thấp hơn so với nhóm trẻ điều trị bằng viên đặt artemether, nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa, điều này cũng trùng hợp với các kết quả nghiên cứu ở Kenya.6 Thời gian cắt sốt của artemether lâu hơn có thể là do phải mất một khoảng thời gian để đạt được độ tập trung huyết tương có tác dụng điều trị sau khi đặt thuốc.15 Một lý do khác nữa là do khả năng phân huỷ các tế bào chết của artemether kém hơn so với quinine, đã được minh chứng trong nghiên cứu in vitro.16 Thời gian cắt sốt có khác nhau giữa các nghiên cứu, một số cho thấy ở artemether thì nhanh hơn so với quinine,4 5 còn những nghiên cứu khác thì không có sự khác biệt nào.6 17-18
Nghiên cứu đã cho ta biết được Viên đặt artemether có thời gian sạch KSTSR nhanh hơn quinine tiêm So với những bệnh nhân có mật độ KST thấp hơn, những bệnh nhân có mật độ KST cao mất nhiều thời gian làm sạch KST hơn Quinine tiêm vẫn được coi là cách điều trị lựa chọn cho SRAT thể não Nghiên cứu đã bổ sung được Viên đặt artemether có thể được sử dụng để điều trị SRAT thể não trong những trường hợp thiếu cán bộ y tế chuyên môn cao và các trang bị tiêm truyền tại y tế cơ sở. Viên đặt artemether dễ áp dụng |
|
M-Thời gian bệnh nhân bắt đầu tự uống thuốc và có thể tự ngồi dậy
Không có gì khác biệt ở 2 nhóm về đáp ứng lâm sàng đối với thời gian bệnh nhân bắt đầu tự uống thuốc, cũng như thời gian bệnh nhân có thể tự ngồi dậy. Hầu hết các nghiên cứu so sánh viên đặt artemether với quinine tiêm ở người lớn đều không cung cấp dẫn liệu nào, 4 5 do đó không thể so sánh được với kết quả của nghiên cứu này.
N-Các tác dụng phụ
Ca3 2 loại thuốc đều có một số tác dụng phụ nhất định. Nôn là triệu chứng thường gặp ở nhóm điều trị bằng quinine, nhưng sự khác biệt nào có ý nghĩa (P = 0,24). Có một trường hợp hạ đường huyết thường xuyên ở trẻ điều trị bằng quinine. Bệnh nhân này có chức năng gan kém trước khi bắt đầu tham gia điều trị và chết trong vòng 12 giờ từ khi nhập viện mặc dù được truyền hỗ trợ dung dịch 25% dextrose, 6 lần/ngày. Ở những trường hợp khác, do tuân thủ nghiêm ngặt về cung cấp dinh dưỡng (2giờ/lần) nên tỷ lệ hạ đường huyết là rất thấp. Các thử nghiệm chức năng gan thận và các chỉ số huyết học so với thời điểm nhập viện đều cho kết quả khả quan. Điều này cũng trùng hợp với các nghiên cứu trước đây5 6 17 18 và tái khẳng định rằng cả 2 loại thuốc trên không gây tác dụng phụ nào trên các chức năng của gan và thận.
Chúng tôi không quan sát các tác dụng phụ không mong muốn ở viên nang đặt artemether, như buồn đi ngoài do rối loạn tiêu hoá. Điều này không xảy ra trong 1 nghiên cứu về viên đặt artemether ở người lớn ở Ethiopia,4 có thể là do người lớn không muốn kể về các chức năng cơ thể của mình.
Tỷ lệ tử vong ở nhóm trẻ điều trị bằng quinine tiêm cao hơn ở nhóm trẻ điều trị bằng artemether (10/52 so với 6/51; tỷ suất nguy cơ là 1,29, khoảng tin cậy 95% từ 0,84 đến 2,01). Lý do về tỷ lệ tử vong ở nhóm trẻ điều trị bằng artemether thì không rõ ràng. Một vài thử nghiệm trên người lớn mắc SRAT ở khu vực Đông Nam Á cho thấy điều trị bằng các dẫn chất của artemesinin giảm đi 1/2 tỷ lệ tử vong do SR.12 13
Tỷ lệ tử vong chung (15,5%) so với các nghiên cứu SRAT thể não khác: 17% ở Kenya6 và 15% ở Malawi.19