Chloroquine được sử dụng rất phổ biến trong phòng và điều trị sốt rét do có hoạt tính cao với loại Plasmodium malariae và Plasmodium vivax và một số chủng Plasmodium falciparum còn nhạy với thuốc này.
Hiện nay, thuốc vẫn còn hiệu lực bền vững và chỉ định điều trị sốt rét do P.vivax. Ngoài ra, Chloroquine còn được chỉ định dùng trong điều trị bệnh lupus ban đỏ rải rác (LSE), viêm khớp dạng thấp (RA), điều trị cơn chuột rút ban đêm và gần đây nhất là ức chế sự tăng sinh virus HIV-1 trên một số nghiên cứu thực nghiệm. Một số trường hợp chloroquine bị sử dụng sai mục đích (vô tình hay cố ý) đã gây ra nhiều trường hợp ngộ độc nặng, thậm chí có thể gây tử vong. Đặc biệt có liều độc gây một tác động mạnh lên màng. Triệu chứng ngộ độc cấp đến sớm trong vòng 6 giờ đầu và rất cấp tính, với những rối loạn tim mạch có thể dẫn đến tử vong. Để xử trí ngộ độc chloroquine, người ta phải dùng nhiều biện pháp phối hợp như rửa dạ dày, thông khí hỗ trợ và thuốc, trong đó có vai trò rất quan trọng của adrenaline, diazepam trước khi đến bệnh viện có thể giúp thay đổi tiên lượng tốt cho bệnh nhân.
Chloroquine là loại thuốc thuộc nhóm 4-aminoquinolein, với nhiều tên biệt dược khác nhau. Thị trường có biệt dược (Delagyl, Malarivon, Nivaquine) khác nhau và hàm lượng thay đổi, dạng viên nén 100mg, 150mg hay 250mg. Với hàm lượng như trên sẽ giúp cho bác sĩ điều trị lựa chọn liều phù hợp với từng dạng thuốc khác nhau để điều trị các bệnh khác, hoặc tránh phải phân liều viên thuốc khi dùng cho trẻ em.
Một chất khác liên quan đến Chloroquine là Hydroxy-chloroquine. Đây là thuốc chống sốt rét đồng thời là một thuốc giảm đau, cơ chế tác động chính của thuốc đến nay chưa rõ ràng. Ngoài tác dụng điều trị sốt rét nó còn dùng để điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp và bệnh Lupus ban đỏ rải rác (SEL). Tên thương mại là Plaquenil sulfate, Quineprox. Về tương tác thuốc, trước khi dùng hydroxychloroquine ta nên thông báo với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn biết có đang dùng thuốc gì không? hoặc các hợp chất chứa vàng như aurothioglucose (Solganal) auranofil (Ridaura), thuốc gold sodium thiomalate (Aurolate, Myochrysil), Digoxin (Lanoxil, Lanoxicaps), Méthotrexate (Rheumalex, Folex). Thận trọng với các tác dụng phụ: khi vận hành máy móc nên cẩn thận với thuốc này vì những tính năng nguy hiểm như rối loạn thị giác, nhìn mờ, khó tập trung, giảm thính lực, tránh dùng thuốc khi có dị ứng, thiếu men G6PDH, tổn thương mắt, tổn thương thần kinh thị giác hoặc bệnh nhân có sốt, thay đổi màu sắc của mắt, ù tai, ngứa. Đến nay chưa biết có ảnh hưởng lên trẻ sơ sinh hay không nên khi mẹ mang thai hay đang cho con bú, tốt nhất nếu có chỉ định nên tham vấn ý kiến bác sĩ.
Dược lý học và các yếu tố dược động học thuốc Chloroquine
Thuốc hấp thu hầu hết qua đường uống, chủ yếu ở phần tá tràng và các quai ruột non; nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương sau khi uống đạt thời điểm 1-3 giờ (có báo cáo lên đến 6 giờ), hoặc sau khi tiêm, truyền 5-15 phút. Thuốc được hấp thu gần như hoàn toàn vì sinh khả dụng của thuốc dạng viên theo đường uống đạt 90%. Cùng đạt nồng độ cao ở cả hồng cầu và huyết tương người bệnh. Thuốc chuyển hoá chậm ở gan song thải chậm theo phân và nước tiểu: 10% qua phân và 50-60% qua nước tiểu, 70% dưới dạng chloroquine và 30% dưới dạng déséthylchloroquine. Thời gian bán huỷ qua huyết tương từ 2.5-7 ngày có khi đến 10 ngày. Về tương tác thuốc, các thuốc kháng acid có thể làm giảm tác dụng thuốc Chloroquine, do đó chỉ dùng thuốc Chloroquine sau khi đã dùng các thuốc này 4 giờ. Thời gian bán hủy chung trung bình là 25 giờ, nếu liều uống dài ngày thì thời gian bán hủy rất dài, có thể lên đến 30-60 ngày. Sự có mặt kéo dài của nồng độ chloroquine tăng cao trong máu ngược với sự tiến triển nhanh các triệu chứng ngộ độc trên lâm sàng. Trong nghiên cứu của một số tác giả thì nồng độ chloroquine vẫn tiếp tục tăng sau khi vào viện (bị ngộ độ hoặc tự độc), con số này chiếm khoảng 20%
Về cơ chế tác động của thuốc lên ký sinh trùng và liên đới đến thành phần trong hồng cầu:
Do sự nhạy cảm của ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) với chloroquine và một số thuốc diệt thể phân liệt trong máu có liên quan chặt chẽ với sự tiêu hoá hem trong Hb khi KSTSR nằm trong hồng cầu. KSTSR trong hồng cầu dùng bào khẩu (cytostome) để ăn Hb, một số KSTSR ở loài gặm nhấm nuốt được Hb bằng đường ẩm bào. Cùng với sự tạo thành không bào thức ăn cũng là không bào chứa KSTSR thì lỗ của bào khẩu cũng khép lại. Hiện tượng này lặp laị tạo không bào mới. Khi tiêu hoá, màng trong không bào sẽ biến mất và Hb bị phân giải, sau đó trong không bào thức ăn sẽ sản sinh ra sắc tố sốt rét gọi là hemozoin (chứa thành phần chính ferriprotophorphyrine IX (FPIX), đồng thời với sự tiêu hoá Hb, chloroquine có tác dụng diệt các thể vô tính trong hồng cầu của các loại KSTSR nhưng không diệt được giao bào của P.falciparum.
KSTSR thiếu hệ men hemooxygenase để chuyển FPIX (có độc tính) sang biliverdine (mất độc tính) - đó là sự khác biệt cơ bản chuyển hoá giữa KSTSR và vật chủ có vú. Thay vào đó, KSTSR có chứa một proteine tên là Hemin Binding Proteine (HBP). Chức năng của HBP là giam hãm được FPIX ở màng đã bị phân giải và cho phức hợp trơ (mất độc tính), tránh cho màng KST khỏi bị thương tổn. Dung dịch Hb 30% trong hồng cầu sẽ phân ly cho globin-là kho dự trữ lớn về acid amin để nuôi sống KSTSR. FPIX đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong dược lý học sốt rét. P. bergei đề kháng Chloroquine, mặc dù không sản xuất hemozoin đặc hiệu, nhưng vẫn tiếp tục tiêu hoá Hb giống như ở chủng kháng P.falciparum sản sinh đựơc hemozoin. ở P. berghei kháng Chloroquin thì FPIX sản sinh ra nhờ sự tiêu hoá Hb sẽ tỏ ra dễ gần với hệ hemooxygenase của vật chủ, nhưng ở P. berghei nhạy với chloroquin thì FPIX tạo phức được 75% với thuốc (dưới dạng hemozoin). Như vậy có sự quan hệ chặt chẽ giữa tạo hemozoin với sự gắn Chloroquin và Chloroquin không gắn với hemozoin còn nguyên vẹn mà chỉ gắn với FPIX.
Từ năm 1984, hai nhà khoa học Marchiafa và Bignami đã đưa ra giả thuyết là Quinin chỉ chữa được sốt rét một khi Quinin có khả năng giáng hoá được Hb và tạo được sắc tố sốt rét; giả thuyết này được áp dụng cho cả Quinacrin, Chloroquin và những thuốc trong nhóm liên quan. Peters (1970) cũng cho biết ký sinh trùng nhạy cảm sẽ tạo sắc tố liên tục, còn ký sinh trùng nào không tạo sắc tố sẽ kháng với Quinin, Quinacrin, Chloroquin. Hơn nữa khi kháng Chloroquin thì ký sinh trùng vốn không có sắc tố, sẽ trở lại tạo được sắc tố và có thể nhạy cảm với Chloroquin.
Mười năm gần đây, các nhà khoa học đã thấy rõ chính FPIX là thụ thể của Chloroquine ở ký sinh trùng; FPIX sẽ tạo phức có độc tính với màng hồng cầu và màng của các KSTSR Plasmodium spp. FPIX gắn đựơc các base nitơ, trong đó có Chloroquin; hồng cầu chứa ký sinh trùng và gặp Chloroquin sẽ tích luỹ lượng lớn Chloroquin.
FPIX với nồng độ 10mM có thể phân giải hồng cầu bình thường, hồng cầu nhạy hoặc hồng cầu kháng với chloroquin ở P.berghei và phân giải đựoc cả hồng cầu nhạy hoặc kháng với P.falciparum. Nếu tạo được phức hợp “Chloroquin- FPIX” thì làm tăng độc tính FPIX với hồng cầu. Phức hợp này làm thay đổi bậc thang cation hoá ở màng, chẳng hạn nồng độ 5mM FPIX làm tăng xuất 90% K+ ra ngoại bào, từ đó hồng cầu biến dạng, không bào thức ăn bị dính vào các không bào bên cạnh và dưới kính hiển vi điện tử, sự dính này biểu hiện dưới dạng kết tụ sắc tố.
Biểu hiện lâm sàng của nhiễm độc cấp Chloroquine
Phần lớn các triệu chứng có thể giải thích do sự xuất hiện một cơ chế tác động mạnh trên màng ở liều cao Chloroquine. Triệu chứng thần kinh là những dấu hiệu đầu tiên, song các dấu hiệu tim mạch mới là biểu hiện mức độ nặng tương ứngnhiễm độc mức độ nào. Trên thực tế lâm sàng, thường gặp một khoảng trống giả tạo - đó là khoảng trống giữa tình trạng nhiễm độc đến giờ thứ 6 chưa có triệu chứng vè tim mạch thì không phân loại là nhiễm độc nặng. Thường gặp 30% số bệnh nhân vào viện vì nhiễm độc cấp do Chloroquine đã nôn trước khi được đưa đến cấp cứu. Do đó đã giảm đi một hàm lượng hấp thu thuốc vào máu.
Những triệu chứng về thần kinh:
!important;Những dấu hiện về thần kinh xuất hiện khá sớm, trước cả những dấu hiệu về tim mạch; sự có mặt của những dấu hiệu này là một trong những chỉ điểm tốt để định hướng phát hiện và chẩn đoán. /tổn thương các dây thần kinh sọ não gây nhìn mờ, nếu nạn nhân đã dùng thuốc Chloroquine liều cao và kéo dài sẽ ảnh hưởng nặng lên thị lực, có thể tạm thời hoặc vĩnh viễn. Hoặc giảm thị lực rồi dẫn đến mù. Đau đầu, choáng váng, rối loạn thị lực, buồn nôn hay nôn rát hay gặp trong những giừo đầu tiên.
!important;Ngược lại với nhiễm độc do Quinine, nhiễm độc do Chloroquine dường như không để lại di chứng. Tổn thương dây thần kinh sọ số 8, gây ù tai, giảm thính lực, chóng mặt;
!important; |
Sự có mặt chứng mất ngủ liên quan trực tiếp đến nhiễm độc Chloroquine, cơ chế này hiện vẫn chưa giải thích rõ; Chloroquine có thể gây co giật, gián tiếp do tán huyết và thiếu oxy não, những tình trạng này tạo nên và tăng nặng triệu chứng về tim mạch. Giai đoạn bệnh nhân co giật nếu không được thông khí bằng đặt nội khí quản thì có khả năng dẫn đến suy tuần hoàn là điều khó tránh khỏi.
Những triệu chứng về tim mạch:
!important;Liều cao nhiễm độc Chloroquine tác động như một thuốc chống loạn nhịp loại Vaughan-William và kéo theo một lực mạnh tác động trên màng, gây những dấu hiệu trên điện tâm đồ và các thông huyết động. Sự chống đỡ về mặt điện sinh lý đối với tác động trên màng của Chlorquine là giảm tính thấm qua tế bào các cation (Na-K-Ca), gây tắc các vi mạch ở màng. Việc tắc các vi mạch do natri và canxi làm chậm lại tốc độ phát tán luồng thần kinh và làm kéo dài giai đoạn tâm trương của tim-nguyên nhân của những dấu hiệu tim mạch điển hình;
!important;Giảm lượng muối natri kéo theo giảm canxi ở giai đoạn 2 là nguyên nhân khiến cơ không co được. Canxi không đến các sợi cơ trơn của tính mạch, kéo theo dãn động mạch. Rối loạn nhịp tim chủ yếu do sự kết hợp của những dao động điện thế ở màng và tính không đồng nhất ở thời kỳ tâm trương;
!important;Những biểu hiện trên điện tâm đồ và huyết động: sóng T dẹt, khoảng QT kéo dài, phức hợp QRS rộng ra, chứng tỏ có block trong thất. Những thay đổi đó tiến triển nhanh ở giai đoạn sớm của nhiễm độc. Do đó, thường xuyên làm đi làm lại điện tâm đồ để theo dõi bênh nhân sát;
!important;Những dấu hiệu bất thường đó có giá trị quan trọng trong cấp cứu; trong các nghiên cứu của tác giả răng mỗi bệnh nhân có biến chứng về mặt huyết động hay loạn nhịp đều có một hình ảnh điện tâm đồ bình thường trước đó;
!important;Dẫn truyền nhĩ-thất và trong nút nói chung vẫn có nhưng sóng P bị kéo dài, tạo thuận lợi cho xuất hiện Block nhĩ thất ở mức độ I. Ngoại tâm thu thất đa dạng thường có ở những bệnh nhân nhiễm độc nặng;
!important;Nhiễm độc cấp do Chloroquine thường hạ huyết áp không lệ thuộc vào lượng Chloroquine dã uống, kèm theo nhịp chậm, có thể à trụy tim mạch. Những nghiên cứu qua thông tim thực hiện trên bệnh nhân đã dùng cathecholamine, cho thấy hình ảnh lâm sàng của một sốc tăng động (choc hyperkinétique) với sự chống đỡ của hệ động mạch đã bị suy nặng;
!important;Những thể nhiễm độc rất nặng, tiến triển các triệu chứng tim mạch thường giảm lưu lượng ở thì tâm trương do yếu tố co cơ. Tiến triển này thường kết hợp với nhịp chậm không đều, với QRS dãn rộng (# 0.4 giây), dấu hiệu tiên báo có thể ngừng tim;
!important;Suy tuần hoàn xảy ra đột ngột trong trường hợp có loạn nhịp, nhịp nhanh với các phức bộ rộng, rung thất hoặc có xoắn đỉnh (tạo thuận lợi cho nhịp chậm). Nhịp nhanh với các phức hợp dãn rộng thường gặp, nhất là nhịp nhanh có nguyên nhân ở trên thất với phức bộ QRS dãn rộng do chịu tác động mạnh trên màng; không phải lúc nào chúng ta cũng có thể dễ dàng phân biệt với nguyên nhân nhịp nhanh thất. Trong trường hợp nhịp nhanh trên thất thì tần số nhịp tim trên dưới 150lần/ phút và khi đọc trên điẹn tâm đồ thì có thể tách được sóng P (nếu chú ý đọc); trong khi đó nhịp nhanh thất có tần số nhịp tim trên 150 lần/ phút, song P không phát hiện trên điện tâm đồ;
!important;Thời gian rối loạn tim mạch nói chung là < 72 giờ, ở những bệnh nhân được điều trị, những rối loạn tim mạch có thể đến chậm vào 48 giờ sau khi uống Chloroquine.
Những triệu chứng về hô hấp:
!important;Những bằng chứng qua nghiên cứu trên thực nghiệm và trên lâm sàng về tổn thương hô hấp trong thời gian nhiễm độc Chloroquine. Khi nhiễm độc nặng thì các triệu chứng hô hấp biểu hiện trên lâm sàng là thở nhanh. Thiếu Oxy, không tăng CO2, tương ứng với tăng các mạch rẽ trong phổi do làm dãn mạch của Chloroquine đã được báo cáo;
!important;Vì cải thiện được tiên lượng của những ca nhiẽm độc nặng nên phù phổi do áp lực động mạch phổi bít hạ thấp đôi khi cũng gặp;
!important;Cơ chế sinh lý bệnh không rõ ràng nhưng do đặc tính làm mất co cơ của Chloroquine nên người ta đã nhận ra một cơ chế hỗ hợp về nguyên nhân do tim và nguyên nhân không do tim. Cuối cùng, vai trò của adrenaline cũng cần chú ý vì trong một số ca phù phổi cấp diễn ra ngay sau khi tiêm adrenaline.
Những triệu chứng về chuyển hóa:
!important;Giảm kali máu: nhiễm độc Chloroquine là nguyên nhân gây giảm kali máu nặng, kali có thể hạ xuống đến 0.8mmol/L và kéo theo liệt tứ chi.Giảm kali máu không liên quan đến lượng kali đưa vào nhưng liên quan đến việc kali thâm nhập tế bào. Nồng độ kali máu liên quan đến mức độ nặng của nhiễm độc Chloroquine;
!important;Lượng kali thay đổi ngược với lượng Chloroquine trong máu, với thời gian của phức bộ QRS và khoảng QT trên điện tâm đồ. Kali máu thay đổi theo chiều thuận với huyết áp. Khi không thấy Chloroquine trong máu nhưng phát hiện giảm kali ở một bệnh nhân nhiễm độc nên hướng mạnh về chẩn đoán nhiễm độc Chloroquine;
!important;Những ca hạ huyết áp thường gặp creatinine máu tăng vừa phải, tạm thời. Suy thận cấp có thiểu niệu-vô niệu là một tiên lượng xấu và có biểu hiện thứ phát tăng kali máu. Tăng lactate trong máu cũng thường thấy ở tất cả ca có hạ huyết áp;
!important;Trong những trường hợp nhiễm độc nặng, lactate trong máu có thể tăng lên 20mmol/L;
Những triệu chứng khác:
!important;Song song với các biểu hiện trên thần kinh, tim mạch, hô hấp, chuyển hóa, huyết động,..chúng ta có thể gặp thay đổi thân nhiệt, phát ban, dát đỏ dạng sần, thay đổi sắc tố;
!important;Nếu thời gian dùng dài có thể độc với thính giác (chóng mặt), rối loạn vận động cơ (mất phản xạ gân xương, vận động chi dưới).
Nhiễm độc dẫn đến tử vong- tiên lượng tùy thuộc yếu tố nào?
!important;Các nhà khoa học nhận ra rằng liều Chloroquine uống liên quan chặt chẽ với mức độ nhiễm độc. Bệnh nhân được điều trị thì tử vong không phụ thuộc vào liều uống như trong một nghiên cứu hồi cứu trên 167 bênh nhân (bảng 1). Mối tương quan giữa liều uống và nồng độ Chloroquine trong máu có ý nghĩa thống kê (p = 0.001) nhưng là một liên quan nhỏ (r2 = 0.31)-mối tương quan giữa liều uống và nồng độ Chloroquine trong máu khác biệt từ 1-10.
Bảng 1: Tỷ lệ tử vong theo liều uống và nồng độ Chloroquine trong máu ở 167 ca nhiễm độc cấp do Chloroquine.
Các thông số | Số B. nhân | Số tử vong | Tỷ lệ (%) | P-value | DSI < 2g | 14 | 0 | 0 | a | 2g ≤ DSI < 4g | 60 | 3 | 5 | a | DSI ≥ 4g | 91 | 10 | 11 | a | DSI ≤ 5g | 122 | 9 | 7.4 | b | DSI > 5g | 43 | 4 | 9.3 | b | CHL < 12mmol/L | 44 | 0 | 0 | c | 12 mmol/L ≤ CHL < 25mmol/L | 62 | 1 | 1.6 | c | CHL ≥ 25 mmol/L | 61 | 13 | 21.3 | c |
* DSI (Dose Supposée Ingérée): liều giả định uống chloroquine ; CHL: Nồng độ chloroquine trong máu toàn phần (nồng độ của liều thường điều trị là < 6mmol/L); ap: không có ý nghĩa với tất cả các nhóm so sánh nhau; bp: 0.74 đối bới liều DSI > 5g so với liều ≤ 5g; cp:không có ý nghĩa đối với nồng độ CHL < 12 mmol/L so với 12 mmol/L ≤ CHL < !important; 25mmol/L !important; p<0.001 đối với CHL ≥ 25 mmol/L so với < !important; 25mmol/L. |
!important;Tiên lượng liên quan trực tiếp đến nồng độ Chloroquine trong máu (bảng 1). Đối với nồng độ Chloroquine trong máu < 12 mmol/L không có tử vong trên những bệnh nhân được điều trị. Tử vong 1.6% trên bệnh nhân có nồng độ Chloroquine trong khoảng 12-25mmol/L; tử vong 21.3% trên những bênh nhân có nồng độ Chloroquine trong máu từ 25mmol/L trở lên (có giá trị ý nghĩa vì tử vong luôn xảy ra ngay cả khi đã điều trị đặc hiệu).
!important;Liều gây chết là 4g (người lớn) hoặc 1g (trẻ em). Với liều cao hơn từ 2.5-3.0g/ lần có thể gây hạ huyết áp, loạn nhịp, co giật, tử vong nếu không xử trí kịp thời.
Thái độ xử trí nhiễm độc Chloroquine
Bảng 2: Chỉ định điều trị đặc hiệu trong nhiễm độc Chloroquine
Hiệu quả của Diazepam trong điều trị nhiễm độc cấp Chloroquine
Một khi nghi ngờ hoăc phát hiện nạn nhân ngộ độc hoặc tự độc Chloroquine, xuất hiện các triệu chứng kể trên, chúng ta cần gây nôn, rửa dạ dày, càng nhanh càng tốt, sau đó đưa ngay bệnh nhân đến bệnh viện. Có thể dùng than hoạt tính (charbon activatus) hoặc than thảo mộc (charbon végetal) liều cao gấp 5 lần liều Chloroquine để giúp hấp thu độc chất càng sớm càng có ích;
!important;Vai trò của diazepam đến nay vẫn còn nhiều tranh luận, không thể xem nó như một thuốc giải độc (detoxication) và nó cũng không phải là thuốc đối kháng (antidote) theo ý nghĩa của chống độc theo nguyên tắc dược học Chloroquine. Diazepam có tác dụng không thể phủ nhận qua nhiều nghiên cứu xử lý trong nhiễm độc thực nghiệm Chloroquine. Trên chuột nó nâng liều gây chết 50% (DL50) và làm giảm tần số cơ co giật. Trên lợn, diazepam nâng huyết áp, tăng nhịp tim, tăng bài niệu và cải thiện phức hợp QRS. Hình thức tác động của Diazepam trong nhiễm độc cấp Chloroquine vẫn chưa hiểu thấu đáo. Trong khi những bằng chứng trên thực nghiệm còn chưa rõ thì trong nhiều nghiên cứu liên quan đến Diazepam tỏ ra có hiệu quả trên lâm sàng;
!important;Một nghiên cứu hồi cứu gần đây trên 309 ca nhiễm độc nằm điều trị ở bệnh viện Dakar, qua theo dõi không thấy sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ tử vong giữa những bệnh nhân không được điều trị diazepam và điều trị diazepam và một nghiên cứu hồi cứu khác mới đây thực hiện tại Paris và Dakar đã thử nghiệm Diazepam có nhóm đối chứng cho dùng placebo trên những bệnh nhân nhiễm độc mức độ trung bình nặng, không cho thấy tác động của Diazepam trên thời gian của QRS và QT trên điện tâm đồ cũng như ảnh hưởng lên huyết áp, nhưng trong nghiên cứu này bệnh nhân không được nhận một điều trị đặc hiệu nào khác, đặc biệt không có thông khí hỗ trợ cũng như can thiepẹ của adrenaline. Nghiên cứu cũng không cho thấy tác dụng phụ thứ phát rõ rệt của Diazepam (0.5mg/kg/24 giờ sau đó cho liều tăng 1mg/kg/24 giờ) và nghiên cứu này là sử dụng Diazepam trên nhóm bênh nhân tự thở được, không có biểu hiện suy hô hấp. Như vậy, phải có sự theo dõi trong suốt quá trình điều trị dùng Diazepam
!important;Theo G. Altrock và cộng sự qua theo dõi thực tế lâm sàng, điều quan trọng nhất sau khi chẩn đoán ngộ độc Chloroquine là đặt ống nội khí quản và thiết lập một đường truyền qua catheter ngay lập tức để có thể cho Diazepam tĩnh mạch. Diazepam được xem như là chất chống độc đặc trưng không nguy hiểm khi suy hô hấp nghiêm trọng;
!important;Theo tác giả J.L.Clemessy và cộng sự báo cáo kinh nghiệm 5 năm điều trị cấp cứu ngộ độc Chloroquin do uống quá liều (> 5g) trên 167 bệnh nhân cho thấy rằng việc sử dụng sớm diazepam, epinéphrine và thông khí cơ học có thể đã hạn chế được tỷ lệ tử vong xuống dưới 10%. Khi điều trị bệnh nhân bị ngộ độc các chất gây block nhĩ thất cấp I và Chloroquine (bệnh nhân thường xuất hiện triệu chứng liên quan đến hiệu lực ổn định màng của các chất này như rối loạn tim mạch, ngừng tuần hoàn, sốc tim, cơ tim dẫn điện bất thường);
!important;Tác giả A. Jaeger và cộng sự đã sử dụng thông khí cơ học, chất tăng trương lực cơ, Epinéphrine, dung dịch muối ưu trương và Diazepam cho kết quả tốt.
!important;D.O.Semb và cộng sự có báo cáo một trường hợp nữ 16 tuổi ngộ độc Chloroquine do uống một liều tương đương 1,95g Chloroquine base đã được xử trí bằng thông khí cơ học và diazepam liều cao cũng mang lại hiệu quả tuyệt vời.
!important;A.G. McKenzie khi điều trị 29 trường hợp ngộ độc chloroquinebằng các biện pháp rửa dạ dày, truyền diazepam, thông khí cơ học và có trường hợp truyền dung dịch pha thêm chất gây tăng trương lực co cơ đạt tỷ lệ khỏi trên 80%, đưa giảm tỷ lệ tử vong xuống dưới 10%.
!important;B.Riou và cộng sự đã nghiên cứu đánh giá hiệu quả của Diazepam (liều 2mg/kg) và sau đó cách một giờ dùng liều 1mg/kg trên lợn đã tiêm chloroquin (liều 50mg/kg). Tác giả đã đi đến kết luận rằng Diazepam làm mất tác dụng thay đổi huyết động và ECG, tăng bài tiết chloroquine qua nước tiểu trong ngộ độc Chloroquine cấp tính thực nghiệm.
!important;B. Riou và cộng sự trong nghiên cứu khác trên chuột về cơ chế tác dụng, Diazepam làm giảm độc tính của chloroquine trên tim, hiệu quả bảo vệ tim mạch Diazepam khi ngộ độc chloroquine không liên quan đến việc thay đổi tính chất cơ học nội tại của tim; do vậy việc sử dụng các chất làm tăng trương lực co cơ là cần thiết khi phối hợp với Diazepam để điều trị ngộ độc chloroquine.
!important;Clemessy và cộng sự khi thử nghiệm lâm sàng diazepam so với placebo trong các trường hợp ngộ độc chloroquine ở mức độ trung bình cho thấy, ở liều nghiên cứu, diazepam không xuất hiện hiệu quả ngăn cản sự ổn định màng do chloroquine gây ra; do vậy, khi điều trị cấp cứu ngộ dộc có thể sử dụng tất cả các biện pháp cần thiết.
!important;G. Amabeoku đã nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất tạo ra men gamma aminobutyrique acide (GABA) khi lên cơ co cứng do Chloroquine trên chuột và kết luận rằng tăng cường hay kìm hãm sự dẫn truyền thần kinh bởi men GABA sẽ làm giảm hay tăng cơn co giật do chloroquine trên chuột.
!important;R.U. Ostrovskaia và cộng sự nghiên cứu điều trị cơn co giật tạo ra bởi thiosemicarbazide nhận thấy rằng có sự liên quan đến sự thiếu men GABA và diazepam có khả năng làm tăng hàm lượng GABA trong não bằng sự ngăn chặn hoạt tính của men chuyển vận GABA trong ty lạp thể của tế bào não.
!important;S.M. Paul và cộng sự khi nghiên cứu mối quan hệ giữa sự chiếm giữ thụ thể benzodiazepin và hiệu quả chống co giật của Diazepam đã cho thấy rằng Diazepam chiếm thụ thể của bezodiazepine nên nó chống lại cơn co giật, và chỉ cần một phần nhỏ thụ thể benzodiazepine bị cạnh tranh cũng tạo được hiệu quả ngăn chặn hoàn toàn cơn co giật.
!important;W.Rabee và cộng sự cũng nghiên cứu và kết luận Diazepam tăng sự ngăn chặn tiềm tàng tác động lên cơn bằng sự kìm hãm hậu synape của các tế bào bó tháp.
!important;Janet Leigh nêu một số ý kiến cho rằng Chloroquine có tác động kìm hãm Dopamin beta-hydroxylase và tác giả quan sát một số ít chứng cuồng loạn-tâm thần có thể do Chloroquine gây ra nhưng những phản ứng như thế rất hiếm.
Vai trò của Adrenaline:
Thuốc điều trị triệu chứng chống giảm co cơ, điều trị dãn động mạch và nhịp tim chậm; những rối loạn này không chỉ định điều trị bằng Diazepam. Hơn nữa, chúng có tác dụng đặc hiệu đối với các dấu hiệu phức bộ QRS dãn rộng và loạn nhịp do Quinidine.
Thông khí hỗ trợ:
Thông khí hỗ trợ là một công cụ cấp cứu điều trị đặc hiệu, lợi điểm của nó không chỉ cho phép đièu trị liều cao Diazepam mà còn có ích trong điều trị ngưng tim-ngưng hô hấp hoặc suy hô hấp cấp, ở bệnh nhân hôn mê, đặt nội khí quản còn được sửu dụng để qua đó hút dịch dạ dày trào vào phổi.
Những chỉ định điều trị đặc hiệu:
Các xét nghiệm đơn giản cần làm: đánh giá Chloroquine đã uống, theo dõi các thông số chức năng sống như mạch, nhiệt, huyết áp, đánh giá và theo dõi thường xuyên điện tâm đồ, đặc biệt xem phức bộ QRS,...các dấu hiệu đó cho phép xác định mức độ nhiễm độc (Bảng 3). Chỉ một tiêu chuẩn cũng đủ xác định nhiễm độc nặng có khả năng gây tử vong nhưng trong thực tế những rối loạn về tim mạch hiếm khi xuất hiện đơn lẻ. Đánh giá về tim mạch phải được làm đi làm lại để phát hiện, theo dõi tiến triển của điều trị vì tình trạng nặng có thể xảy ra. Những chỉ định điều trị phải tính đến khả năng nhiễm độc, mức độ nặng hiện tại, thời gian kể từ khi uống.
Với kinh nghiệm ghi nhận được qua nghiên cứu gần 200 bệnh nhân, trên cơ sở những chỉ định được đưa ra trong Hội nghị đã có những sử đổi, bổ sung. Phác đồ điều trị áp dụng đầy đủ nội dung hoặc chỉ áp dụng một phần, điều này cần được xác định ngay lúc khởi đầu. Trường hợp nhiễm độc không triệu chứng mà đã sau 6 giờ thì có thể không chắc là một nhiễm độc nặng. Khi đó dù nhiễm độc nặng đến giờ thứ 6 cũng phải có hành động, phản ứng điều trị, cần nhớ rằng nếu đánh giá thấp một nhiễm độc nặng hoặc không điều trị, hoặc xử lý muộn. hoặc điều trị quá mức cho một nhiêm độc nhẹ. Trong những trường hợp đó, cần thiết xét nghiệm ngay hàm lượng Chloroquine trong máu-như một dấu hiệu hỗ trợ và tiên lượng bệnh.
Bảng 3: Phân loại những nhiễm độc cấp do ChloroquineTình trạng nhiễm độc | Lượng DSI (gam) | Huyết áp tâm thu (mmHg) | Chiều dài QRS (giây) | Nặng | ≥ 4g | < 100 | > 0.1 | Trung bình | 2g ≤ DSI< 4g | ≥ 100 | ≤ 0.1 | Nhẹ | < 2g | > 100 | ≤ 0.1 |
DSI: lượng Chloroquine uống giả định Bảng 4: Những chỉ định điều trị đặc hiệu nhiễm độc cấp Chloroquine có triệu chứng trước giờ thứ 6 [1] Nhiễm độc nặng | [2] Liều DSI ≥ 4g hoặc huyết áp < 100mmHg và/ hoặc QRS > 0.1giây | !important;Truyền dịch bổ sung Adrenaline !important;Nội khí quản, thông khí hỗ trợ: FiO2 50% !important;Diazepam | !important;0.25mg/kg/ph để nâng HATT ≥ 100mmHg. !important;Liều điều trị: 2mg/ kg trong 30 phút !important;Liều điều trị: 2-4mg/kg/24 giờ | !important;Nhiễm độc trung bình | !important;Liều DSI ≥ 2g và < 4g !important;Huyết áp ≥ 100mmHg; !important;Phức bộ QRS ≤ 0.10 giây. | !important;Không điều trị đặc hiệu !important;Duy trì tự thở !important;Adrenaline chuẩn bị sẵn trong ca nặng lên | | !important;Nhiễm độc nhẹ | !important;Liều DSI < 2g và huyết áp ≥ 100mmHg và phức bộ QRS ≤ 0.10 giây | !important;Không điều trị đặc hiệu | |
* DSI: liều Chloroquine giả định uống FiO2: Fraction inspirée en oxygène: phân áp oxy |
Những biện pháp điều trị khác:
!important;Điều trị thải thuốc và thanh lọc: tién hành rửa dạ dày một cách bài bản, không được chậm trễ điều trị đặc hiệu. Rửa dạ dày chỉ thực hiện sau khi kiểm tra huyết động. Không rửa dạ dày cho bệnh nhân có cơn ngưng tim. Điều trị thêm than hoạttỏ ra có lợi nhưng chưa được đánh giá. Chạy thận nhân tạo và truyền máu không có hiệu quả;
!important;Bổ sung dịch truyền: điều trị hạ huyết áp bằng bổ sung dịch truyền cho hệ tuần hoàn, cho giới hạn 1000ml dung dịch keo khi ngộ độc Chloroquine làm mất hoat động co cơ và có nguy cơ phù phổi cấp đến chậm. Tiếp tục theo dõi sát huyết áp trong khi bổ sung dịch truyền. Thừơng kết hợp ngay với Adrenaline nếu huyết áp tâm thu dưới 100mmHg. Ổn định huyết động trước khi đặt nội khí quản cho bệnh nhân hạ huyết áp nhưng còn tri giác;
!important;Gây mê: những bệnh nhân và chọn thuốc gây mê luôn đặt ra khó khăn, thuốc mê phải vừa có tác dụng nhanh (dạ dày đầy và vì nhiễm độc nên dễ bị nôn và trào ngược) vừa có ít tác động trên hệ huyết động. Thiopental (5mg/kg) được đưa ra trước đây, hiện nay thường đường thay thế bằng Étomidate. Tuy nhiên, thiopental có tác động xấu trên tuần hoàn đã được thông báo trong phần lớn các ca này thiopental đã được tiêm trước khi ổn định huyết động bằng adrenaline. Chỉ định Adrenaline không phải lúc nào cũng làm trước khi đặt nội khí quản cho những bệnh nhân huyết áp còn được duy trì, nhưng việc tiêm Adrenaline phải được chuẩn bị sẵn sàng;
!important;Điều trị loạn nhịp và rối laọn dẫn truyền: sốc điện thực hiện ngoài cơ thể được chỉ định trong trường hợp nhịp tim nhanh hoặc rung thất. Muối natri được chỉ định trong các trường hợp trụy tim mạch không đáp ứng với Adrenaline, bloc trong thất và phức bộ QRS ≥ 0.12 giây, hoặc nghi ngờ nhịp nhanh với QRS dãn rộng. Điều trị bằng đường uống 250ml dung dịch bicarbonate hoặc lactate natri; trong trường hợp thất bại có thể điều trị lại một liều tương đương. Nếu phức hợp QRS không thay đổi, dựa vào tần số nhịp tim xem có nhịp nhanh thất hay bloc nhĩ thất có sẵn từ trước;
!important;Điều trị giảm kali máu đang được tranh luận, việc bù kali máu cũng không óc ý nghĩa trong điều chỉnh loạn nhịp thất nặng. Ngoài ra, giảm kali máu chỉ là tạm thời, một sự bù thêm với lượng lớn sẽ gây tăng kali máu thứ phát, đặc biệt trong trường hợp bệnh tiến triển đến suy thận cấp vô niệu. Bù kali ở mức độ trung bình là hợp lý, có thể từ 4-6g/ ngày.
Bảng 5: Hành động thực thi khi đứng trước một ca nhiễm độc Chloroquine
(Nghiên cứu đa trung tâm tại cộng hòa Pháp)
Phân công trách nhiệm các tuyến trong xử trí nhiễm độc chloroquine
Thái độ xử trí tuyến trước trước khi vào bệnh viện đối với các trường hợp nhiễm độc cấp năng Chloroquine là việc rất quan trọng. Điều đó có ý nghĩa lớn trong thay đổi tiên lượng, nhóm y tế lưu động có trách nhiệm cấp cứu vì điều trị quá muộn có thể dẫn đến tử vong. Do vậy, khi nghi ngờ nhiễm độc do Chloroquine phải chuyển bệnh nhân đến bệnh viện để hồi sức và được theo dõi tối thiểu 12 giờ hoặc đến khi có kết quả định lượng Chloroquine trong máu.
Bảng 6: Một số “phác đồ” điều trị hồi sức cấp cứu nhiễm độc Chloroquine tại Pháp và một số bệnh viện tại châu Phi
 |
Nói chung, nhiễm độc Chloroquine vẫn còn là một trong những nhiẽm độc thuốc nặng nhất. Khi tiên lượng được cải thiện do điều trị kết hợp với Adrenaline, thông khí hỗ trợ và sử dụng Diazepam thù tỷ lệ tử vong giữ ở mức 10%. Nhiễm độc cấp do Chloroquine gây giảm kali máu, mức độ giảm liên quan đến mức độ nặng của tình trạng nhiễm độc và lượng kali giảm cho phép đặt ra chẩn đoán trong kih chưa có kết quả xét nghiệm nồng độ chloroquine trong máu. Do xuất hiện sớm các hình ảnh rối laọn tim mạch nên điều quan trọng là không nên đánh giá thoáng qua mức độ nặng của tình trạng nhiễm độc bởi vì điều trị quá muộn dẫn đến tử vong.
Tài liệu tham khảo
1.Stephanie Lebergue et al., (2004). Propositionde prise en charge des intoxication à la chloroquine chezl’enfant(fulltext/ PDF).
2.Bruno Megabane et al., (2003). Intoxication aigue par les toxique avec effetstabilisant des membrane.
3.Epuration digestive lors des intoxications aiguës. http://www.urgences-serveur.fr/
4.La toxicité aiguë de la chloroquine (2005).
5.http://www-sante.ujf grenoble.fr/sante/pharma/site.fac/siteFSP/antipaludef/monog/chloroquine
6.Traitement de l'intoxication aigue a la chloroquine. 1ère Conférence de consensus en réanimation et médecine d'urgence. 13
7.Frederic Baud (2006). reanimation des intoxications aigues. Commentaire sur le livre http://www.alapage.com