Hiện nay, bệnh sán lá gan lớn lưu hành trên 61 quốc gia và vùng lãnh thổ trên toàn thế giới và trở thành bệnh ký sinh trùng quan trọng trên thế giới, nhất là các quốc gia cao nguyên Andean của Bolivia, Ecuador, Peru, Nile delta của Ai Cập và phía bắc Iran. Ước tính hiện tại số người mắc bệnh là 2.4 triệu người trên toàn thế giới và gần 180 triệu người có nguy cơ nhiễm. Thuốc Triclabendazole với 2 tên thương mại thường dùng hiện nay là Fasinex (dùng trong thú y) và Egaten (dùng trong điều trị bệnh sán lá gan lớn ở người). Thuốc hiện không có sẵn thương mại ở Mỹ và Canada. Về phân loại thì đây thuốc nhóm thuốc điều trị giun sán. Thuốc được chỉ định dùng điều trị bệnh sán lá gan lớn và một số bệnh sán lá khác (sán lá phổi chẳng hạn). Thuốc có hiệu quả trên cả sán non và sán giai đoạn trưởng thành, bất cứ lứa tuổi (tuần tuổi) nào của sán cũng cho hiệu quả điều trị lên đến trên 90% về hiệu lực.
Triclabendazole (TCZ) là một hợp chất thuộc nhóm benzimidazole (BZ) được sử dụng điều trị và dự phòng thường quy từ năm 1983 trong thực hành bệnh lý thú y để điều trị bệnh sán lá gan lớn trên gia súc và vật nuôi (fascioliasis). Đến năm 1989 thuốc được sử dụng trên người để điều trị các ổ dịch sán lá gan tại vùng Caspian Sea khi chính quyền Iran chấp thuận sử dụng thuốc này theo công thức dựa trên thú y (cần lưu ý bệnh sán lá gan lớn là bệnh của động vật nhai lại như cừu, trâu, bò, dê). Người chỉ là vật chủ nhiễm tình cờ do ăn các thức ăn rau thủy sinh dính ấu trùng giai đoạn nhiễm như metacercariae trong các rau). TCZ không có hoạt tính chống lại các loài giun tròn, chúng khác với nhóm benzimidazole khác (Albendazole, Mebendazole) hiện đang sử dụng điều trị ở người và như thể là các hoạt chất lựa chọn ưu tiên trong điều trị các loài thuộc nhóm giun tròn. Gần đây, thuốc cũng được sử dụng trong điều trị bệnh sán lá phổi Paragonimus westermani.
Thuốc có liên quan đến nhóm thuốc với cấu trúc hóa học benzimidazole-2–carbamate anthelmintics, trọng lượng phân tử 359.66. Về cơ chế tác động của thuốc trên sán rằng thuốc không chỉ tác động trên sán trưởng thành và sán non trong hệ đường mật mà ngay cả giai đoạn trong nhu mô gan; cơ chế tác động hiện vẫn chưa được hiểu thấu đáo, song TCZ đi qua màng và vào thân thể sán lá gan bằng cách xuyên thám qua màng vi vỏ cấu trúc tegument (transtegumentary) và gây hấp thu thuốc vào thân sán, nên làm bất động sán, và đồng thời gây tổn thương dạng hấp thụ thuốc à sưng phồng từ chóp sán (spines) à lan tỏa phần đuôi sán à toàn bộ thân sán. Dạng thương tổn là các nốt sưng phồng, bọng nước rồi vở ra đến màng đáy của sán, phá hủy cấu trúc vi ống của sán microtubular, dẫn đến hoại tử và sán chết; Hiệu ứng gây bất động sán song song với các thay đổi trên bề mặt của màng vỏ sán khi ở trạng thái nghỉ, ức chế mạnh quá trình ly giải của các enzymephân hủy protein mà đây là tiến trình sống còn đối với sán lá gan lớn.
Thuốc hấp thu tốt bằng đường uống, TCZ hấp thu qua đường tiêu hóa, tăng hấp thu từ 2-3 lần sau khi ăn một bữa ăn nhiều chất béo và thuốc chuyển hóa với nồng độ cao trong đường mật, thông qua cơ chế bài tiết trở lại vào ruột với thời gian vài ngày sau đó và ít hơn 1% TCZ phân bổ vào sữa mẹ.
Về chuyển dạng sinh học (Biotransformation) thì TCZ được oxy hóa thành sulfoxide (chất chuyển hóa đầu tiên) và Sulfone (với lượng ít hơn) qua 24 giờ đầu sau khi uống. Thời gian đạt nồng độ đỉnh của thuốc là khoảng chừng 8 giờ. Thuốc đào thải qua phân khoảng 95% và qua thận khoảng chừng 2%.
Một số thận trọng khi chỉ định dùng Triclabendazole
-Tính gây đột biến (mutagenicity): các nghiên cứu tiến hành trên động vật thực nghiệm không thấy TCZ có gây biểu hiện đột biến;
-Trong thời gian mang thai (pregnancy): các nghiên cứu cho không được tiến hành trên người, song trên động vật thì TCZ chưa thấy gây khuyết tật hay bất thường nào, một số khác có thể gây tác phụ phụ trên phôi thai;
-Đang cho con bú (breast-feeding): TCZ được phân bố trong sữa mẹ với tỷ lệ khoảng < 1%, điều đó đã giúp trong việc kê dơn thuốc sẽ ngưng cho con bú trong vòng 48-72 giờ kể từ khi uống thuốc để tránh tác dụng phụ trên đứa trẻ đang bú mẹ; dù TCZ có đào thải qua sữa nhưng các báo cáo chưa thấy đề cập đến vấn đề gì cho trẻ đang bú mẹ;
-Trên trẻ em (pediatrics): các nghiên cứu trên mối liên quan giữa nhóm tuổi đến ảnh hưởng của thuốc TCZ chưa được thực hiện trên quần thể nghiên cứu là trẻ em. Tuy nhiên, không óc vấn đề gì đặc biệt trên nhóm trẻ em liên quan đến thuốc dựa trên các báo cáo đến thời điểm này;
-Trên người lớn tuổi (geriatrics): các nghiên cứu về mối liên quan của tuổi với tác động của thuốc TCZ chưa được đánh giá trên quần thể nghiên cứu là người già. Tuy nhiên, các vấn đề liên quan đến nhóm người lớn tuổi đến nay vẫn chưa có gì thông báo; hiện chưa có nghiên cứu nào so sánh tác động của thuốc trên nhóm tuổi người già và các nhóm tuổi khác;
-Giám sát bệnh nhân dùng thuốc (patient monitoring): điều đặc biệt quan trọng là trong khi dùng thuốc cho các bệnh nhân cần thiết phải có giám sát trong điều trị, ít nhất trong 3 ngày đầy vì có thể có tác dụng phụ và cơn đau ở hệ gan mật (có thắt đường mật), thường cho uống thuốc ban ngày và cơn đau diễn ra ban đêm đó, do vậy không nên chủ quan mà bác sĩ lại cứ cho uống thuốc song là an tâm; có trường hợp bắt buộc phải can thiệp y tế, có trường hợp phải chuyển mổ cấp cứu do bệnh nhân đến muộn và phải chờ thuốc trong một thời gian dài, ổ thương tổn quá lớn chiếm gần trọn nhu mô gan, đến khi dùng thuốc vào thì khoảng 4 -6 giờ sau đã biểu hiện khó thở và cần can thiệp cấp cứu (vì đã xảy ra tràn dịch đa màng, trong đó có dấu hiệu chèn ép tim trên lâm sàng, đe dọa bệnh nhân). Cần theo dõi sát các triệu chứng lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng kể từ khi điều trị ít nhất 72 giờ. Đối với sán lá gan lớn và sán lá phổi (xét nghiệm phân thường quy và phương pháp tập trung được dùng nhiều hơn (phương pháp này phát hiện có độ nhạy cao hơn kỹ thuật Teleman's);
-Việc điều trị cần phải xác định hiệu quả của phác đồ điều trị theo liều chuẩn như thế nào, cần xét nghiệm phân trước điều trị và sau 3 tháng kể từ khi điều trị triclabendazole, cùng với đánh giá lâm sàng cũng như các thông số cận lâm sàng để thiết lập tiêu chuẩn khỏi bệnh hay không;
-Với các thuốc khác: mặc dù một vài thuốc có thể không nên dùng đồng thời, trong trường hợp này các thuốc khác nên có thể dùng cùng, cần thiết phải có sự giám sát và đưa ra lời khuyên từ các bác sĩ. Báo cho bác sĩ biết tất cả loại thuốc bạn đang dùng, kể cả kê đơn và không kê đơn (OTC);
-Các xét nghiệm huyết thanh học (phản ứng cố định bổ thể [CF] hoặc tốt hơn là xét nghiệm miễn dịch hấp thụ men [ELISA], có độ nhạy cao trong phát hiện các trường hợp nhiễm bệnh mạn tính, có thể thực hiện trước khi điều trị và khoảng 6-12 tháng sau điều trị để giám sát đáp ứng điều trị. Chụp X-quang có thể thực hiện trước và sau khi điều trị để xác định đáp ứng điều trị trong điều trị sán lá phổi bằng TCZ này (thông qua xác định giảm các nốt mờ (nodular opacities).
Làm thế nào dùng thuốc điều trị sán lá gan lớn an toàn và hợp lý nhất?
Thuốc Triclabendazole dùng tốt nhất là vào thời điểm sau bữa ăn, đặc biệt các thức ăn nhiều chất béo để giúp chúng dễ hấp thu vào trong máu tốt hơn (điều này thường các thầy thuốc hay nhầm lẫn hoặc đưa ra lời khuyên chung chung vì nghĩ rằng bệnh gan lại kiêng ăn trứng và mỡ, song bệnh sán lá gan lớn lại cần các thức ăn đó để làm lành tổn thương sau điều trị). Uống thuốc theo hướng dẫn chi tiết của thầy thuốc. Ngược lại thấy thuốc cũng nên lưu ý một số triệu chứng sau khi bệnh nhân dùng thuốc TCZ (có thể rối loạn đại tiện, có thể nổi dị ứng, mề đay, ngứa hoặc con đau quặn mật xuất hiện trong vòng 3-5 ngày đầu sau uống thuốc)
Một liệu trình lần 2 có thể điều trị cho bệnh nhân sau khi tái khái khoảng 2-3 tháng, nếu nhận định tổn thương nhu mô không có dấu hiệu lành hay thu hồi kích thước và còn nhiều ổ trống âm, giảm âm lớn. Liều thứ 2 có thể cho liều gấp đôi (20mg/kg) uống chia làm nhiều lần. Song việc sử dugnj liều hai hiếm xảy ra vì hiệu quả của thuốc rất cao (> 95%), số ca dùng thêm liều 2 hoặc liều 3 chỉ chiếm tỷ lệ 1-2% (H.H.Quang và cs.,2007, 2008). Một số ý kiến cho rằng liều đầu tiên cho uống có thể dùng một (once only) lần chứ không chia 2 (split dose) điều này cho kết quả điều trị tương tương với cách dùng liều chia 2, song vì dùng liều cao có thể tác động rất mạnh lên sán, khiến chúng có thể gây xáo động sán và phản ứng sau uống có phần tăng hơn nhưng không có ý nghĩa thống kê.
Liều thuốc sẽ khác trên những bệnh nhân khác nhau, đừng xem trẻ em là người lớn thu nhỏ mà cứ chia theo cách giảm dần ½, ¼,là việc không nên làm, thuốc nên cho theo liều cân nặng thể trọng. Chúng ta không nên tự ý tăng liều dùng hoặc tự ý dùng theo đơn người khác mách bảo. Việc chia liều và chuẩn liều lệ thuộc vào tình trạng bệnh nhân cũng như bệnh nền trên cơ địa bệnh nhân ấy.
Việc cần lưu ý là không nên bỏ liều. Nếu bạn lỡ bỏ liều nên uống lại càng sớm càng tốt. Tuy nhiên,bỏ một liều thuốc này thời gian quá dài hay khoảng cách giữa 2 lần uống quá xa thì có thể lập lại liều hoặc tham vấn ý kiến của bác điều trị. Không nên tự ý dùng gấp đôi liều khi không có ý kiến của bác sĩ điều trị. Đặc biệt, thời gian này thuốc TCZ hiện đang có bán khắp trên thị trường và các cơ ở y dược tư nhân nên có thể bệnh nhân mua theo đơn bác sĩ về tự uống mà không cần tái khám theo dõi thì đôi khi diễn tiến bệnh khó lường.
Điều quan trọng khi điều trị là phải có lịch thăm khám và tái khám rõ ràng và đủ để phát hiện các dấu hiệu sớm trong diễn tiến của bệnh (có thể ổ abces không lành, lâu lành, xấu hơn, các tác dụng phụ nguy hiểm, các khó chịu khác, dùng thuốc khác đồng thời, …). Ngược lại, khâu tái khám theo các thời điểm thì các cơ sở điều trị nên lựa các xét nghiệm cần thiết để theo dõi điều trị và cũng không nên quá lạm dụng xét nghiệm và chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, CT scammer, MRI) mà gây tốn kém cho bệnh nhân và chi phí bảo hiểm không đáng có.
Một vấn đề nữa không kém phần quan trọng là cách dùng thuốc đi kèm trong các đơn thuốc điều trị sán lá gan lớn. Mọt cách lý thú, mặc dù diễn tiến và triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân sán lá gan tương đối rầm rộ, đôi khi triệu chứng mơ hồ, ổ abces lớn và đa ổ dạng microabces, nhưng lại đặc biệt chưa thấy ca nào suy gan hoặc có tăng men gan nghiêm trọng (ngoại trừ có bệnh lý gan khác). Qua nghiên cứu trên 10.000 ca bệnh sán lá gan lớn đến khám và điều trị tại Viện Sốt rét KST-CT Quy Nhơn chúng tôi ghi nhận rất ít trường hợp sán lá gan lớn có tăng men gan hoặc suy chức năng gan, tỷ lệ < 2%; hiếm gặp rối loạn tiêu hóa (< 2%). Nên vấn đề dùng các thuốc được hiểu là giảm men gan, bảo vệ gan hay điều trị rối loạn tiêu hóa thì không nên, nếu có chúng ta nên cho dạng thuốc bổ gan nhóm Arginine, Silymarine, hoặc thêm nhóm đa sinh tố là tốt nhất.
Trên thực tế hàng ngày, gặp hàng trăm đơn thuốc gần như giống nhau điều trị tại bệnh phòng và điều trị ngoại trú điều trị sán lá gan lớn cho các thuốc sau đây đi kèm, liệu nên chăng và cần thiết phải có chương trình bình đơn thuốc để làm rõ điều này và hạn chế các tai biến trước khi quá muộn!
1. Biphenyl Dimethyl Dicarboxylate (gồm có Fortec, RB25,…) 25mg
Thuốc này ức chế sự phân huỷ tế bào gan, ức chế quá trình peoxyl hoá mỡ nhờ hoạt động thải trừ các gốc tự do và ức chế sự gắn kết đồng hoá trị của các chất gây độc cho gan với lipid của các tiểu thể thông qua cơ chế ổn định màng. Biphenyl Dimethyl Dicarboxylate cải thiện đáng kể chức năng gan đã bị suy giảm và làm giảm các triệu chứng chính của bệnh nhân; khử độc gan với quá trình kích hoạt quá trình khử độc gan nhờ tạo ra các cytochrome P-450 trong lưới nội bào (yếu tố đóng vai trò quan trọng trong cơ chế khử độc gan); hoạt động tái tạo nhu mô gan bằng cách gia tăng trọng lượng gan và protein tiểu thể; tăng đáp ứng sinh miễn dịch do lên quá trình gây độc miễn dịch; bảo vệ gan chống lại các tác hại do thuốc, rượu, giảm nhanh men gan ALT. Thuốc này điều trị các trường hợp viêm gan do virus, do rượu, gan nhiễm mỡ, viêm gan do thuốc.
Qua các thông tin về đặc tính thuốc trên, chúng ta thấy rằng có cần thiết phải dùng chúng trong bệnh sán lá gan lớn hay không? Bên cạnh đó, các chuyên gia gan mật còn bảo thận trọng khi dùng thuốc cho các bệnh nhân bị viêm gan mạn thể hoạt động hoặc xơ gan. Vậy với vài xét nghiệm chẩn đoán sán lá gan lớn thì làm sao đủ kết luận bệnh nhân đó có xơ gan hay viêm gan mạn thể hoạt động hay không mà các đơn thuốc kê hàng loạt như vậy? Coi chừng lợi không thấy mà hại thì nhiều hơn. Đó là chúng ta chưa kể đến các tác dụng phụ do thuốc này gây ra, đặc biệt buồn nôn và nôn.
2. Clidinium Br 2.5 mg + Chlordiazepoxide 5 mg (Librax)
Thuốc này thuộc phân nhóm thuốc chỉ định khi bệnh nhân có biểu hiện lo âu kết hợp rối loạn chức năng đường tiêu hóa do co thắt. Nhưng thực tế, bệnh nhân sán lá gan lớn có phải đau do co thắt không? (xem phần giải phẩu bệnh học của gan và sinh lý bệnh sán lá gan). Vậy thuốc này có nên dùng một cách “phổ biến” không trong trường hợp bệnh nhân mắc sán lá gan lớn. Thầy thuốc kê đơn cũng không cần biết thuốc này lại có những chống chỉ định đặc biệt như bệnh tăng nhãn áp (glaucom góc đóng), bí tiểu do phì đại tuyến tiền liệt, quá mẫn với benzodiazepine, suy hô hấp nặng, trẻ dưới 6 tuổi, hội chứng ngưng thở khi ngủ, suy gan nặng, phụ nữ có thai và đang cho con bú, suy gan, thận, suy mạch vành, loạn nhịp, tăng năng tuyến giáp, viêm phế quản mạn tính, COPD, tắc ruột liệt, mất trương lực đường tiêu hóa, phình đại tràng do nhiễm độc, bệnh tâm thần, nguy cơ lệ thuộc thuốc. Phản ứng phụ đã ghi nhận là khô miệng, quánh đàm, giảm tiết nước mắt, nhịp nhanh, hồi hộp, táo bón, bí tiểu, kích động, lú lẫn, mệt mỏi, loạng choạng, nhược cơ. Đó là chúng ta chưa kể đến các cặp tương tác với thuốc này, vì thuốc này có thể tương tác thuốc hay thức uống có cồn, Cimetidine, Atropine, các thuốc ức chế thần kinh trung ương, Clozapine.
3. Albendazole
Đây là 1 loại thuốc trong 2 năm qua chúng ta thấy xuất hiện nhiều trong các đơn thuốc điều trị nội trú và ngoại trú sán lá gan lớn (phải chăng đây là một phác đồ điều trị mới nhằm nâng cao hiệu quả điều trị (?!). Chúng ta cần biết rằng bất kỳ một thuốc nào để điều trị được sán lá gan lớn điều cần thiết phải xâm nhập được vào cấu trúc vi vỏ sán (tegument). Mặc dù rất hiệu quả trên loại bệnh sán lá gan ở động vật nhưng lại có tỷ lệ thất bại điều trị cao khi áp dụng trên bệnh SLGL ở người, nhưng hiệu quả thuốc này còn tuỳ thuộc vào tuổi của sán mà thuốc tác động lên nó. Một số tác giả nhìn nhận thuốc này cũng có hiệu quả tương đối trên SLG, song liều dùng hàng ngày thường rất cao và thời gian kéo dài ít nhất 1 tuần (Boray và cs, 1986). Các nghiên cứu sau này trong và ngoài nước xác định thuốc albendazole có tỷ lệ thất bại cao. Vả lại, dù có hiệu quả như thế nào song chưa một phác đồ nào tại quốc gia nào hướng dẫn dùng để phối hợp với TCZ để điều trị bệnh sán lá gan lớn, ngay cả Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị theo quyết định của Bộ trưởng Bộ Y tế tại Việt Namcũng không đề cập đến phác đồ phối hợp này. Thực tế trong điều trị, chúng tôi thấy nhiều đơn thuốc ngoại trú (cho một bệnh nhân sán lá gan lớn) cho rất nhiều thuốc Albendazole (ít nhất 10 viên nhiều nhất 28 viên) không biết với mục đích gì? Nếu là mục đích sổ giun thì chỉ cần một viên suy nhất, còn nếu để điều trị các bệnh giun tròn khác thì liều này không đủ diệt, còn ý nghĩ làm tăng hiệu quả điều trị thì chưa được thế giới cũng như Việt Nam công nhận và chưa thông qua các Hội đồng y đức.
4. Métronidazole:
Qua những nghiên cứu gần đây thấy có hiệu quả không đáng kể với liều 750mg/ngày (3 viên/ngày) chia 3 và trong thời gian kéo dài 3 tuần và một nghiên cứu khác với liều 1,5g/ngày uống 13-28 ngày liên tục đã không điều trị khỏi thể mạn tính. Cần khẳng định lại là thuốc này không thể xâm nhập vào cơ thể sán, đặc biệt vào cấu trúc vi vỏ ngay điều trị đầu tiên. Thuốc chỉ có giá trị trong điều trị abces gan do đơn bào amip.
Đó là chúng ta chưa kể đến các tác dụng phụ của thuốc Albendazole dù hiếm xảy ra nhưng khi dùng liều cao và kéo dài như trong các đơn thuốc trên sẽ xảy ra là tất yếu, có thể buồn nôn, ói mửa, đau thượng vị, rụng tóc (khi sử dụng kéo dài), nhức đầu, chóng mặt, phản ứng dị ứng (phát ban, ngứa, nổi mề đay,…). Cần thận trọng khi bệnh nhâncó chức năng gan bất thường, phụ nữ có thai, người bệnh không được mang thai trong thời gian ít nhất 1 tháng sau khi dùng Albendazole. Nếu người bệnh đang dùng thuốc mà lỡ mang thai thì phải ngừng thuốc ngay và phải hiểu rõ là thuốc có thể gây nguy hại rất nặng cho thai. Phụ nữ cho con bú không nên dùng Albendazole
Nói tóm lại dùng thuốc để điều trị bệnh sán lá gan lớn cho gia súc hoặc cho người, điều quan trọng là chúng ta nắm bắt rõ về thuốc, càng dùng nhiều càng cần phải nắm rõ (cả về mặt chỉ định, chống chỉ định, tác dụng ngoại ý, thận trọng, bên cạnh đó chúng ta cần phải nắm về cơ chế tác dụng của thuốc); đặc biệt hơn là nắm bắt tình trạng tương tác thuốc giữa các thuốc cho trong cùng một đơn thuốc, các tác dụng có hại tiềm ẩn trên cơ địa người bệnh có bệnh nền (bệnh lý gan , thận, suy tuyến giáp, ung thư, nghiện rượu, đái tháo đường, tim mạch, …) để dùng thuốc đúng, an toàn và hợp lý nhất đồng thời mang lại hiệu quả điều trị cao nhất. Tránh tìn trạng lạm dụng thuốc (như các đơn thuốc phối hợp trên) và dùng thuốc bừa bãi trong đơn thuốc với mục đích ngoài điều trị mà khi đó không đúng phương châm chăm sóc sức nhân dân mà có thể làm ảnh hưởng đến tính mạng người bệnh.
Liên quan đến thuốc điều trị sán lá gan lớn bên thú y có sử dụng Triclabendazole, các nhà khao học cũng rất quan tâm đến vấn đề tồn lưu thuốc trong thịt của gia súc và vật nuôi. Khía cạnh này có thể tham khảo trong cuốn sách dưới đây.