Hai thuốc phối hợp Artemisinine + Piperaquine phosphate (Artequick) và Artequick cải tiến (Artemisinine + Piperaquine phosphate + Primaquine phosphate)
Artequick®, ngoài Trung Quốc, thuốc được chứng nhận đăng ký Artequick tại Campuchia, Myanmar, Comoros, Madagascar, Tanzania, Kenya, Congo-Kinshasa, Congo-Brazzaville, Nigeria, Sierra Leone và 10 quốc gia khác có SRLH. Trong số đó, công ty dược Artepharm cũng đã thiết lập thị trường và các trung tâm hòa hợp dựa trên các phân bố địa lý vùng, bao gồm Camphuchia, Kenya và Comoros. Tại các quốc gia khác, công ty đã thành lập các đơn vị bán hàng với các nhà phân phối.
Tại Nigeria, Artepharm đã thiết lập một công ty liên doanh với các đối tác địa phương để kết nối thị trường thuốc Artequick và thúc đẩy chương trình FEMSE thông qua các văn phòng và tập đoàn Artepharm Global sẽ mở rộng cung ứng sản phẩm Artequick đến cả vùng độ thị và nông thôn. Artepharm Global đã đạt chứng nhận bảo hộ độc quyền và trí tuệ cho thuốc Artequick® trên toàn cầu, đây là một thuốc phối hợp chống SR dựa trên gốc artemisinin tự nhiên, được phát triển bởi công ty Artepharm. Từ khi WHO hoan nghênh các ACTs như là TSR có hiệu quả nhất, Artepharm đã cho ra sản phẩm có đặc tính nổi bật là tác động nhanh, độc tính thấp, hiệu quả cao có tên bản quyền là Artequick® và đến nay đã nằm trong danh mục hàng đầu của TSR tại các vùng SRLH của Đông Nam Á, Nam Á, châu Phi, Trung Mỹ, Nam Mỹ.
Artequick, một phối hợp TSR gồm artemisinin và piperaquine, Thuốc được đóng gói trong vỉ nhôm gồm 4 viên trong mỗi hộp, chứa trong một hộp màu trắng bằng plastic lớn có 100 viên/hộp. Gần đây, phối hợp thuốc này xem là lý tưởng trong điều trị SR, đặc biệt chống kháng với trường hợp P. falciparum đa kháng. Để đạt được một thuốc lý tưởng như vậy, thuốc đó phải hội đủ các tiêu điểm: tác động và làm sạch KSTSR nhanh, hiệu lực và ngăn ngừa kháng thuốc cao, độc tính thấp, liệu trình ngắn ngày và đặc biệt giúp giảm lan truyền bệnh.
Về đặc điểm tác động lên ký sinh trùng sốt rét nhanh: qua nhiều kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tại Trung Quốc, Việt Nam, Campuchia, Indonesia và Thái Lan cho thấy Artequick kiểm soát hay nói đúng hơn là khống chế triệu chứng và dấu chứng sốt rét do P.falciparum và P.vivax nhanh chóng. Thời gian cắt sốt trung bình (FCT) chỉ từ 16 -30 giờ và thời gian sạch KSTSR trung bình (PCT) từ 36 - 60 giờ. Artequick làm ngừng sự phát triển ký sinh trùng trong vòng 2 giờ và hơn 95% lượng KSTSR bị tiêu diệt trong vòng 24 giờ. Từ ưu điểm tác động nhanh như thế, thuốc Artequick giảm tỷ lệ mắc bệnh và đặc biệt là giảm tỷ lệ tử vong do P.falciparum đáng kể;
Hiệu lực cao và ngăn ngừa kháng thuốc: hoặc làm chậm quá trình kháng thuốc diễn ra:nhiều nghiên cứu lâm sàng cho thấy thuốc Artequick cho tỷ lệ chữa khỏi cao trong những vùng sốt rét do P.falciparum đa kháng thuốc. Thử nghiệm in vivo theo dõi 28 ngày cho biết tỷ lệ chữa khỏi lên đến 97% và tỷ lệ tái phát sớm chỉ 3%. Sự phối hợp artemisinin với PPQ làm trì hoãn quá trình phát triển kháng thuốc, nhất là của ký sinh trùng P.falciparum. Phối hợp này cũng có hiệu lực cao trong sốt rét do P. vivax, nhiều kết quả thử nghiệm lâm sàng đối với sốt rét do P. vivax này cho biết tỷ lệ tái phát (relapse) chỉ 2% sau một tháng theo dõi;
Độc tính thấp: Vốn dĩ artemisinine và dẫn suất từ lâu được biết đến là thuốc điều trị SR có hiệu lực cao và an toàn, ngay cả PNMT và trẻ em nhỏ[[10]. Hiện nay, các thuốc phối hợp dựa trên nền tảng ART hoặc DHA một lần nữa khẳng định thuốc rất an toàn trong điều trị: tác tác dụng ngoại ý trên lâm sàng chỉ một số trường hợp như buồn nôn, nôn, chóng mặt, đau bụng nhẹ, tiêu phân lỏng xảy ra 0-3% trường hợp. Không thấy bất thường nào về kết quả cận lâm sàng huyết học và sinh hóa hoặc điện tâm đồ khi theo dõi điều trị ở liều cho phép[88];
Liệu trình điều trị ngắn ngày: thuốc Artequick dùng chỉ có 2 liều, liều đầu vào thời điểm 0 giờ và liều thứ 2 thời điểm 24 giờ sau đó;
Ngăn lan truyền bệnh: đây chỉ là tác động gián tiếp chứ bản thân thuốc không thể diệt giao bào. Trong viên thuốc Artequick với thành phần artemisinin, có tác dụng ức chế phát triển hình thành giao bào P. falciparum. Một phối hợp gồm artemisinin và piperaquine liều thấp cho một hiệu ứng cộng lực (“synergistic effect”) nhằm làm giảm tính nhiễm (“infectivity”) của giao bào và làm sạch giao bào rất sớm; do vậy, nó gián tiếp tác động làm giảm sự lan truyền bệnh.
Nếu tất cả bệnh nhân SR đều được điều trị bằng thuốc này sớm sẽ giúp phá hủy và giảm đáng kể lượng KSTSR như ý kiến đề suất của Li Guoqiao và cộng sự (2009, 2011) khi đề cập tại các vùng sốt rét lưu hành ở Trung Quốc, tỷ lệ bệnh cũng như tỷ lệ người mang giao bào sẽ giảm đi có ý nghĩa, giúp đẩy lùi và loại trừ SR nhanh trong một thời gian ngắn[22],[65].
Thận trọng khi dùng thuốc vì artemisinin được biết gây độc cho phôi thai giai đoạn sớm ở các nghiên cứu thực nghiệm động vật nhưng hiện chưa có dữ liệu nào đề cập liên đới đến PNMT 3 tháng đầu. Dữ liệu lâm sàng sau 3 tháng đầu cho biết không có tác dụng ngoại ý. Một số tác dụng ngoại ý có thể xảy ra trong quá trình dùng thuốc như buồn nôn, nôn mửa được phát hiện trong khi bệnh nhân dùng thuốc bụng đói, nhưng nếu có tỷ lệ rất thấp chỉ thấp hơn 3%.
Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đối chứng giữa artemisinin-piperaquine (Artequick) với DHA+PPQ (Artekine) trong điều trị SR do P. falciparum chưa biến chứng[55],[61],[62]. Tổng số 103 bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum được lựa chọn đưa vào nghiên cứu và phân thành 2 nhóm ngẫu nhiên: 52 ca dùng Artequick và 51 ca dùng Artekin. Bệnh nhân dùng Artequick 2 lần trong 24 giờ và bệnh nhân dùng Artekin 4 lần trong 2 ngày. Thời gian sạch KSTSR (PCT) và thời gian cắt sốt trung bình (FCT), tỷ lệ chữa khỏi sau 28 ngày theo dõi và tỷ lệ tái phát sớm giữa 2 nhóm được so sánh với nhau. Kết quả cho thấy PCT và FCT lần lượt 43.2+/-13.9 giờ và 24.7+/-9.9 giờ trong nhóm bệnh nhân dùng Artequick và36.5+/-17.1 giờ và 22.7+/-11.2 giờ trong nhóm bệnh nhân dùng Artekin. Trong cả 2 nhóm với tỷ lệ chữa khỏi sau 28 ngày là 100% và tỷ lệ tái phát là 0. Nghĩa là cả hai thuốc đều cho tỷ lệ chữa khỏi cao, tái phát sớm thấp và không có phản ứng phụ nghiêm trọng. Tuy nhiên, việc chỉ định thuốc Artequick tiện lợi hơn, tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa thấp hơn thuốc Artekin (Trung TN và cs., 2009) [22],[65].
Một nghiên cứu khác tổng hợp quy mô lớn toàn bộ dữ liệu nhằm đánh giá liệu pháp thuốc phối hợp có artemisinin (ACTs), vì WHO khuyến cáo các trường hợp SR chưa biến chứng doP. falciparum bằng liệu pháp thuốc phối hợp ACTs. Nghiên cứu này nhằm mục đích hỗ trợ đưa ra cho CTQGPCSR quyết định để mang lại nhiều lợi điểm khi lựa chọn giải pháp điều trị. Để so sánh hiệu quả các ACTs với các ACT sẵn có và các phối hợp không phải ACTs (non-ACT combination) trong điều trị SR do P. falciparum không biến chứng. Nhóm nghiên cứu Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register và Cochrane Central Register of Controlled Trials cùng tiến hành nghiên cứu này. Các tiêu chuẩn lựa chọn theo các thử nghiệm lâm sàng với các ACTs trên sốt rét do P. falciparum, tập trung vào các phối hợp DHA+PPQ, artesunate + mefloquine, artemether + lumefantrine (Coartem), artesunate + amodiaquine (Coarsucam), artesunate + SP và amodiaquine + SP.
Các nghiên cứu này tiến hành độc lập để tránh các nguy cơ sai số và dữ liệu thừa. Nghiên cứu vừa đánh giá hiệu lực của phác đồ và so sánh theo nguy cơ với độ tin cậy 95% cũng như đánh giá các tác động của thuốc lên giao bào, thông số hemoglobine và các tác dụng ngoại ý.
Kết quả qua 50 nghiên cứu hội đủ tiêu chuẩn chọn bệnh[47]. Tất cả 5 phác đồ ACTs đều được hiệu chỉnh PCR với tỷ lệ thất bại < 10%, theo đề cương và quy định của WHO tại hầu hết các điểm nghiên cứu. DHA+PPQ là phác đồ ACT tốt nhất so với các phác đồ còn lại (PCR hiệu chỉnh tỷ lệ thất bại AS+MEF tại châu Á; RR 0.39, 95% CI 0.19 so với 0.79; 3 thử nghiệm với 1.062 bệnh nhân; so với phối hợp artemether-lumefantrine (AL) tại châu Phi; RR 0.39, CI: 95% cho 0.24 so với 0.64; 3 thử nghiệm, 1.136 bệnh nhân).
ACTs ưu thế hơn Amodiaquine + SP tại Đông Phi(hiệu chỉnh PCR thất bại điều trị so với AL; RR 0.12, 95% CI 0.06 so với 0.24; 2 thử nghiệm, 618 bệnh nhân; so với phác đồ AS+AQ; RR 0.44, 95% CI 0.22 so với 0.89; 3 thử nghiệm, 1.515 bệnh nhân). DHA+PPQ (RR 0.32, 95% CI 0.24 so với 0.43; 4 thử nghiệm, 1.442 bệnh nhân) và artesunate + mefloquine (RR 0.30, 95% CI 0.21 so với 0.41; 4 thử nghiệm, 1.003 bệnh nhân) là hiệu quả hơn artemether-lumefantrine ở tỷ lệ giảm P. vivax qua 42 ngày theo dõi.
Các tác giả kết luận rằng DHA+PPQ là một loại ACTs hiệu quả trong chỉ định lựa chọn ưu tiên điều trị sốt rét do P. falciparum. Riêng phối hợp non-ACT (Amodiaquine + SP) dưới ngưỡng khuyến cáo của WHO khi đóng vai trò liệu pháp ưu tiên tại một số quốc gia châu Phi.
Trong các vùng nơi mà primaquine không được dùng để điều trị tiệt căn cho P. vivax, thì ACTs có thời gian bán hủy dài có thể cho một số lợi điểm nhất định (Sinclair D và cs., 2009).
Một nghiên cứu khác đánh giá so sánh hiệu lực thuốc Artequick cải tiến so với phối hợp Artesunate-mefloquine trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng tại Thái Lan. Để xác định hiệu lực, tính an toàn và tinh dung nạp của một liệu trình thuốc thay thế ngắn ngày, ACT trong điều trị SR chưa biến chứng do P. falciparum, nhóm nghiên cứu đã so sánh Artequick cải tiến là thuốc phối hợp liều artemisinin (80 mg) + piperaquine (400 mg) + primaquine (4 mg)/ mỗi viên với một loại phối hợp chuẩn AS+MEF. Tổng số 130 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên điều trị bằng đường uống, một lần một ngày, liệu trình 3 ngày, hoặc là Artequick (nhóm A: artemisinin 3.2 mg/kg/ngày + piperaquine 16 mg/kg/ngày + primaquine 0.16 mg/kg/ngày hoặc artesunate+mefloquine (nhóm B: Artesunate 4 mg/kg/ngày + mefloquine 8 mg/kg/ngày). Mỗi bệnh nhân nhận liều điều trị có đáp ứng về mặt lâm sàng và ký sinh trùng nhanh. Tất cả bệnh nhân dung nạp thuốc tốt và không thấy xuất hiện tác dụng ngoại ý. Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê ở FCT và PCT trung bình ở cả hai nhóm. Tỷ lệ chữa khỏi sau 28 ngày theo dõi lần lượt nhóm A và B là 98.5% và 100%. Kết quả cho thấy Artequick có hiệu quả và dung nạp tốt như Artesunate+mefloquine và có thể dùng thay thế như điều trị P. falciparum đa kháng thuốc ở Đông Nam Á (Li Guquiao và cs., 2008).
Một nghiên cứu định liều cho phối hợp thuốc artemisinine-piperaquine so với liều chuẩn của các ACTs có gốc artemisinine trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng. Để xác định liều tối ưu, nhóm nghiên cứu tiến hành kiểm định 7 phác đồ khác nhau trên 411 bệnh nhân nhập viện vào khoa bệnh nhiệt đới, bệnh viện Bangkok, Thái Lan. So sánh liệu trình 3 ngày phối hợp thuốc AS+MEF, AL và DHA+PPQ (Artekin) như một liệu pháp đối chiếu với liều của liệu trình 2 hoặc 3 ngày của artemisinine + piperaquine (Artequick).
Ban đầu, các bệnh nhân nhận mỗi liều điều trị biểu hiện đáp ứng nhanh về mặt lâm sàng và KST, tất cả đều dung nạp thuốc tốt và không có biểu hiện tác dụng ngoại ý. Tỷ lệ chữa khỏi theo dõi qua 28 ngày của liệu trình 2 ngày chỉ < 80% của thuốc Artequick (2.4mg/kg artemisinine + 14.4 mg/kg piperaquine), tiếp đó liệu trình 3 ngày với liều Artequick (3.2mg/kg artemisinine + 16.0 mg/kg piperaquine) lại có hiệu lực chữa khỏi > 98%. Kết quả này cho thấy liệu trình 3 ngày của Artequick đạt tỷ lệ chữa khỏi rất cao và có thể là ứng cử viên trong thuốc chống lại P. falciparum đa kháng thuốc (Srivicha Krudsood và cs., 2007).