Các thuốc điều trị sốt rét tổng hợp ngoài việc điều trị và dự phòng sốt rét, nó còn được dùng nhiều và dùng trong một thời gian dài trong một số bệnh khác như các bệnh khớp và bệnh tự miễn. Tại các nước phát triển, việc dùng các thuốc này trong dự phòng và điều trị sốt rét không nhiều, nhưng dùng rất phổ biến cho nhiều mục đích khác nhau. Tại Pháp khoảng 30.000 người dùng thuốc này trong một thời gian dài (nhiều tháng đến nhiều năm). Thuốc có tính dung nạp tốt trong đa số các trường hợp, song có khoảng 3-5% bệnh nhân có tác dụng phụ trên giác mạc và trên các tế bào mang sắc tố ở võng mạc, và phần lớn các trường hợp là phục hồi khi giảm liều đang sử dụng hoặc ngừng thuốc một thời gian. Một số nhỏ bệnh nhân có tổn thương ở điểm vàng, dạng “mắt bò” không hồi phục, thậm chí có thể gây mù. Ngoài việc cần thiết phải cảnh báo cho bệnh nhân nguy cơ này, còn phải khám nhãn khoa đều đặn để phát hiện sớm triệu chứng để có hướng xử trí kịp thời. Các thầy thuốc và các dược sĩ cần phải biết và thông báo nguy cơ này, các biện pháp theo dõi, các dấu hiệu đầu tiên của tổn thương điểm vàng.
Các thuốc điều trị sốt rét tổng hợp như chloroquine có ái lực mạnh với các tế bào biểu mô mang sắc tố võng mạc. Nó liên kết với melanin và có thể tích tụ trong nhiều năm ở võng mạc sau khi bệnh nhân đã ngừng điều trị. Và chính sự tích lũy một lượng lớn như vậy sẽ dễ dàng gây mù mắt. Chloroquine làm giảm sự chuyển hóa của các tế bào mang sắc tố của biểu mô võng mạc, dẫn đến rối loạn chức năng của biểu mô trong việc loại bỏ các phần thừa bên ngoài các tế bào cảm quan. Hai thuốc điều trị sốt rét tổng hợp chloroquin (Nivaquin) và hydroxychloroquin (Plaquenil) là những thuốc chính được dùng trong liệu pháp dài hạn điều trị các bệnh về khớp và tự miễn (viêm đa khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, bệnh sarcoides, Hội chứng Sharp, hội chứng Gougerot- Sjogren). Trong những liệu trình đIều trị dài hạn này, thuốc có thể tích lũy ở mắt, cụ thể là ở giác mạc, biểu mô chứa sắc tố của võng mạc, gây bệnh ở điểm vàng. Những trường hợp nhẹ và vừa có khả năng hồi phục và khỏi hoàn toàn khi chúng ta giảm liều thuốc hoặc ngưng thuốc điều trị. Tuy nhiên, có những ca bệnh do thuốc tích lũy tại điểm vàng quá nặng thì không hồi phục, vẫn tồn tại ngay cả khi ngừng sử dụng thuốc, thị lực giảm dần và dẫn đến mù lòa.
 |
Bệnh nhân dùng thuốc chống sốt rét sẽ
được tiếp tục được theo dõi khả năng
tác dụng ngược lại của thuốc. |
Hiện tại, ở Pháp có khoảng 30.000 người dùng liệu pháp điều trị này trong một thời gian dài. Do có sự theo dõi đều đặn và chặt chẽ của các thầy thuốc nội khoa và nhãn khoa nên bệnh tại điểm vàng này hạn hữu mới xảy ra. Điều này có nghĩa cần phải thực hiện các thăm khám bổ sung nhiều chuyên khoa để phát hiện dấu hiệu nhiễm độc thuốc ở giai đoạn tiền lâm sàng (trước khi bệnh nhân tự phát hiện ra mình giảm thị lực). Có sự khác nhau ở mỗi cá thể, nên không biết một tiêu chuẩn nào chung cho việc tiên đoán bệnh về võng mạc này.
1. Từ những vết cặn thuốc lắng đọng ở giác mạc đến thoái hóa võng mạc.
Khi dùng thuốc sốt rét tổng hợp điều trị, thường kéo theo các hiện tượng sau:
Lắng đọng thuốc ở giác mạc: thường không có gì đáng chú tâm và sẽ giảm dần sau khi ngừng thuốc (thường làm mắt có màu của thuốc).
Rối loạn vận động mắt: xuất hiện trong những tháng đầu tiên dùng thuốc như song thị, sụp mi, mắt khó điều tiết. Các triệu chứng này cũng hết nhanh sau khi ngừng thuốc.
Tổn thương võng mạc: có thể vẫn tồn tại sau khi ngừng thuốc và dẫn đến mù, quá trình này xảy ra theo 2 giai đoạn:
+ Võng mạc nhiễm độc thuốc ở giai đoạn tiền lâm sàng: các kết quả thăm khám bổ sung xấu đi (khám thị trường, khả năng nhìn màu, điện võng mạc đồ và điện thị kính đồ), nhưng bệnh nhân không cảm thấy chức năng thị giác giảm đi, thị lực khi nhìn xa và khi nhìn gần vẫn bình thường. Tổn thương này có thể hồi phục khi giảm liều hoặc ngừng thuốc. Tỷ lệ thường gặp là 3-5%, khi phát hiện được tình trạng này, thường ngừng thuốc một thời gian, sau đó tiếp tục dùng với liều giảm đi
+ Võng mạc nhiễm độc giai đoạn lâm sàng hay bệnh võng msạc do thuốc sốt rét tổng hợp: có rối loạn chức năng thị giác hoặc giảm thị lực hai bên mắt nặng, không hồi phục kèm theo các kết quả thăm khám bổ sung không tốt về tiến triển rõ rệt: đáy mắt thay đổi, mất sắc tố ở võng mạc, một vùng hình khuyên xung quanh hốc trung tâm của võng mạc (dạng mắt bò).
Điều này chỉ nhận thấy khi chụp hình mạch võng mạch. Khi phát hiện trạng thái bệnh lý này, điều cần thiết là phải ngừng thuốc ngay vì đó là sự thoái hóa vĩnh viễn biểu mô mang sắc tố võng mạc. Tỷ lệ những trường hợp này thấp và thường không có dấu hiệu gì báo trước tình trạng này. Qua nghiên cứu, người ta nhận thấy chloroquin gây độc cho võng mạc nhiều hơn là hydroxychloroquin. Tình trạng bệnh lý này hay gặp ở những người dùng thuốc để dự phòng sốt rét hay điều trị lupus ban đỏ hệ thống, nhưng ít gặp trong những trường hợp điều trị bệnh khác (do lượng thuốc tích lũy trong các trường hợp lupus và dự phòng sốt rét là liều cao và dài ngày hơn).
 |
Việc theo dõi tác dụng ngược lại của
thuốc điều trị sốt rét tổng hợp là
vấn đề cấp bách đặt ra cho các
nhà nguyên cứu |
2. Độc tính với võng mạc tăng theo liều và theo thời gian dùng thuốc
Việc khám chuyên khoa mắt một bệnh nhân đang dùng thuốc điều trị sốt rét tổng hợp có mục đích là phát hiện tổn thương võng mạc nhằm tránh.chuyển từ trạng thái bệnh có thể hồi phục sang trạng thái nhiễm độc không hồi phục được. Từ năm 1957-lần đầu tiên trạng thái nhiễm độc võng mạc được mô tả, đã có nhiều công trình nghiên cứu các yếu tố gây nguy cơ và những yếu tố cần tránh. Một công trình năm 1983 đã xác định rằng với nivaquin thì giới hạn liều 4mg/kg/ 24 giờ và plaquenil là 6,5mg/kg/ 24 giờ; ở các liều như vậy thì độc tính của thuốc đối với võng mạc là không đáng kể hoặc gần như không có. Ngưỡng liều dùng đó đã được nhiều tác giả nghiên cứu tiếp và thống nhất liều đó. Với những người dùng thuốc trong thời gian dài trên 10 năm hoặc với những bệnh nhân như suy gan, suy thận thì ở mức liều trên vẫn có thể gây độc và trong y văn cũng đã có những ca được mô tả nhiễm độc võng mạc chỉ với liều plaquenil thấp hơn 6,5mg/kg/24 giờ hoặc khi dùng thuốc một thời gian không đủ dài (7 tháng- <10 năm). Điều đó nói lên là mỗi một cá thể có một độ nhạy riêng với thuốc sốt rét tổng hợp. Hiện nay, một số công trình nghiên cứu về di truyền đang được tiến hành, nhằm phát hiện xem có yếu tố di truyền nào có thể gây nhạy cảm với thuốc không?
Như vậy, một số vấn đề đặt ra: nếu liều dùng plaquenil là nhỏ hơn hay bằng 6,5mg/kg/24 giờ phải kiểm tra toàn diện, tối thiểu là phải có theo dõi sau 6 tháng điều trị thuốc sốt rét tổng hợp, sau đó mỗi năm phải kiểm tra một lần. Quy trình theo dõi (thị trường của xét nghiệm điện sinh lý) có thể tùy thuộc vào thói quen của các chuyên gia về nhãn khoa. Vấn đề là phải tìm ra một quy trình hữu hiệu nhất trong việc theo dõi để đánh giá chức năng thị giác của các bệnh nhân đang dùng thuốc. Điều này dễ được bênh nhân chấp nhận, vả lại khả thi và chi phí cho cuộc khám thấp. Quy trình bao gồm:
- Kiểm tra ban đầu: một số thầy thuốc cho rằng, việc theo dõi về mặt nhãn khoa, đặc biệt là không cần thiết đối với các bệnh nhân đang dùng thuốc sốt rét tổng hợp nhưng thời gian dưới 1 năm; nhưng trên thực tế thì thời gian dự kiến điều trị là ngắn có thể được kéo dài. Việc điều trị bằng thuốc sốt rét tổng hợp ít khi có thể dự báo trước được thời gian đIều trị, nếu không được thì trong mấy tháng đầu tiên..
- Chu kỳ kiểm tra: các thầy thuốc cho rằng không cần kiểm tra toàn diện trong 5 năm đầu, vì rằng với thời hạn đó, liều tích lũy chưa gây độc cho võng mạc ở những thời gian sớm hơn. Vì vậy, trong tình hình hiểu biết hiện nay, tốt nhất là nên kiểm tra toàn diện định kỳ hàng năm.
- Kiểm tra toàn diện: gồm đo khúc xạ, đo thị lực ở xa và ở gần, khám mắt với đèn có khe sáng, đo nhãn áp và khám xét chi tiết võng mạc, đặc biệt là vùng điểm vàng.
- Kiểm tra bổ sung: chủ yếu làm các xét nghiệm về kiểm tra thị trường, kiểm tra khả năm nhìn màu, đo điểm võng mạc đồ (ERG), đo điểm kính đồ (EOG). Bốn xét nghiệm này có mục đích là phát hiện bệnh võng mạc sớm. Chụp mạch võng mạc dành cho những ca nghi ngờ đã có bệnh. ERG và EOG là những xét nghiệm điểm sinh lý, không cần sự nhận định của bệnh nhân, nên mang tính khách quan và cho các giá trị định lượng, dùng để so sánh kết quả 2 lần kiểm tra theo thời gian (hai lần kiểm tra phải tiến hành cùng một phòng xét nghiệm). Các test thử về thị trường, về khả năng nhìn màu cần có sự tham gia thực hiện của bệnh nhân nên là những test tâm lý-vật lý. Các xét nghiệm trên, nếu để riêng không thể là tiêu chuẩn để kết luận về bệnh võng mạc
3. Phát hiện và phòng ngừa sự nhiễm độc võng mạc theo một kế hoạch chặt chẽ
3.1. Thông báo cho bệnh nhân nguy cơ mắt trước khi dùng thuốc sốt rét tổng hợp.
Bệnh nhân cần được thông báo về nguy cơ cho mắt và về tính cần thiết phải theo dõi nhãn khoa. Việc thông báo này phải được ghi vào hồ sơ bệnh án. Trước khi dùng thuốc cần tiến hành:
- Kiểm tra toàn diện về nhãn khoa, nhất là về điểm vàng để phát hiện bất kỳ bệnh nào của điểm vàng có sẵn khi bắt đầu dùng thuốc chống sốt rét tổng hợp.
- Kiểm tra bổ sung với các chuyên khoa khác: đánh giá nhìn màu, về thị trường và đo ERG và EOG.
3.2. Suốt thời gian dùng thuốc sốt rét tổng hợp, phảI kiểm tra toàn diện hàng năm
+ Nếu liều dùng plaquenil thấp hơn hay bằng 6,5mg/kg/24 giờ: kiểm tra lâm sàng và cận lâm sàng nhãn khoa một lần, một năm, kèm một test thử khả năng nhìn màu, về thị trường và đo ERG, EOG.
+ Nếu liều dùng plaquenil cao hơn 6,5mg/kg/24 giờ hoặc có tiền sử bệnh mắt: như giảm thị lực, cận thị nặng,... việc kiểm tra phải tuân theo chu kỳ ngắn hơn, đối với một số bệnh nhân thì 6 tháng một lần và các thầy thuốc đang điều trị, khi đó nên hạ liều điều trị nếu có thể được hiệu quả điều trị.
3.3. Phân tích kết quả, có 3 khả năng:
+ Nếu các thông số ổn định so với lần kiểm tra trước, bệnh nhân có thể tiếp tục liệu trình đIều trị.
+ Nếu các thông số xấu đi so với lần kiểm tra trước, tùy thuộc vào tình trạng chung của bệnh nhân và có thể giải quyết theo 2 hướng.
+ Nếu trạng thái chung bệnh nhân cho phép thì ngừng tạm thời dùng các thuốc điều trị sốt rét và trước khi dùng lại thì phải kiểm tra toàn bộ xét nghiệm (thường các thông só sẽ trở về bình thường sau khi ngừng thuốc).
+ Nếu việc dùng thuốc, dù chỉ tạm thời là không thể thực hiện được, thì nên giảm liều và làm lại một đợt kiểm tra toàn diện sau một thời gian ngắn hơn.
+ Nếu các thông số xấu hơn rõ rệt thì ngừng thuốc ngay, kiểm tra toàn diện và chỉ định chụp hình võng mạc.
+ Ngoài ra, bệnh nhân đã được cảnh báo là nếu nhận thấy có giảm thị lực trước khi có đợt kiểm tra thì phải báo ngay cho bác sĩ đang điều trị và bác sĩ nhãn khoa.
4. Kết luận:
Mặc dù việc theo dõi dùng các thuốc điều trị sốt rét tổng hợp có vẻ đơn giản, song cần chú ý là mỗi bệnh nhân là một trường hợp đơn lẻ và có những đặc tính “ tiếp nhận thuốc” riêng. Một hoàn cảnh hay gặp là trong quá trình dùng thuốc đIều trị sốt rét tổng hợp, xuất hiện bệnh đục tinh thể do cortisone hoặc tuổi tác, làm cho việc theo dõi bệnh nhân thêm phức tạp. Khi kiểm tra, xét nghiệm EOG là thích hợp nhất, còn việc đo ERG và đánh giá thị trường có thể bị nhiễu loạn do sự có mặt của bệnh đục thủy tinh thể. Do đó, việc theo dõi bệnh nhân phải được thực hiện một cách thích ứng cho từng bệnh nhân. Trách nhiệm của việc chăm sóc y tế là có cho bệnh nhân tiếp tục dùng thuốc chống sốt rét nữa hay không và để tránh một trạng thái bệnh lý do quá trình dùng thuốc đưa đến.
Khi chưa có những hiểu biết sâu sắc về những yếu tố cơ địa dễ nhiễm độc, thì tất cả các bệnh nhân được điều trị dài hạn với thuốc điều trị sốt rét tổng hợp phải được kiểm tra nhãn khoa và khám xét nghiệm định kỳ, bất kể tuổi tác và chế độ điều trị. Việc theo dõi nghiêm ngặt này là cần thiết để tránh bệnh về điểm vàng không hồi phục được. Việc theo dõi cho phép phát hiện sự thấm nhiễm thuốc điều trị sốt rét tổng hợp ở võng mạc có thể phát triển nhanh và khó đoán được trước.