Kháng sinh là những chất có khả năng tiêu diệt vi khuẩn hay kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn một cách đặc hiệu. Nó có tác dụng lên vi khuẩn ở cấp độ phân tử, thường là một vị trí quan trọng của vi khuẩn hay một phản ứng trong quá trình phát triển của vi khuẩn. Kháng sinh có nhiều nguồn gốc khác nhau, có thể tổng hợp bằng phương pháp hóa học, có thể ly trích từ động vật, thực vật hoặc vi sinh vật. Người ta phân biệt kháng sinh với chất sát khuẩn (antiseptics) và chất tẩy uế (disinfectants). Chất sát khuẩn là những chất hóa học có tác động mạnh đối với vi khuẩn, làm vi khuẩn bị phá hủy. Chất sát khuẩn khác cơ bản với thuốc kháng sinh ở chỗ tác động hóa học và tính ít đặc hiệu, thường được dùng để bôi ngoài da, chỉ có tác dụng ức chế và vậy vi khuẩn có thể hồi phục trở lại. Chất tẩy uế là những chất có khả năng tiêu diệt các vi sinh vật, chúng khác thuốc kháng sinh ở chỗ chúng rất độc hại, vì vậy chỉ được dùng để tẩy uế đồ vật.
Kháng sinh là những tác nhân kháng khuẩn có nguồn gốc từ vi sinh vật, hữu hiệu ở nồng độ thấp. Hiện nay khánh sinh được xem là những hợp chất hóa học kháng khuẩn hoặc diệt khuẩn tác động ở mức phân tử, hữu hiệu với liều lượng thấp và sử dụng để điều trị bệnh nhiễm trùng.
Một số nguyên tắc khi sử dụng kháng sinh:
1. Phát hiện và xác định nhiễm trùng: dựa vào lâm sàng (tiêu điểm tiên phát và thứ phát nhiễm khuẩn), cận lâm sàng (công thức bạch cầu), xét nghiệm vi khuẩn (nhuộm Gram, cấy máu, CRP…);
2. Tình huống lâm sàng chỉ định kháng sinh: Cấp cứu, điều trị nhiễm trùng thông thường hay điều trị dự phòng;
3. Chọn lựa loại kháng sinh: Hiểu rõ cơ chế tác dụng loại kháng sinh đang sử dụng, tìm hiểu cơ quan bị nhiễm khuẩn, loại vi khuẩn;
4. Tình trạng người bệnh (chức năng gan và thận): khi men gan > 2,5 lần nồng độ bình thường cần thận trọng các kháng sinh gây độc tính cho gan. Khi chức năng thận giảm cần giảm liều lượng kháng sinh thải qua thận.
5. Phối hợp kháng sinh hay dùng đơn độc (chú ý đề kháng thuốc)
6. Đường vào của kháng sinh: Tại chổ, uống, tiêm bắp, tĩnh mạch, truyền tĩnh mạch …
7. Theo dõi đáp ứng của kháng sinh: Dự phòng đề kháng kháng sinh và tác dụng phụ của kháng sinh, biết cách xử trí các tai biến do thuốc.
8. Thời gian sử dụng kháng sinh: Hợp lý, kinh tế nhưng phải chất lượng.
Phân loại kháng sinh:
1. Nhóm beta lactamin:
+ Phân nhóm penicillin (Penicillin G, V, M, A…).
+ Penem (Thienamici và imipenem – meropenem).
+ Cephem (cephalosporine thế hệ 1, 2 và 3). Cephamycin, oxacephem….
2. Nhóm kháng sinh có phổ rộng:
-Tetracyclin.
-Phenicole (Chloramphenicol).
-Rifamycin.
-Fosfomycin.
3. Nhóm aminosid:
-Streptomycin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin, Netylmycin, Dibekacin, Isepamicin, Aminocyclitol, Spectinomycin.
4. Nhóm kháng sinh có phổ khuẩn trung bình:
-Macrolid (erythromycin, spiramycin, josamycin, midecamycin), fusidamin.
-Glycopeptid: Vancomycin và teichoplanin.
5. Nhóm kháng sinh có phổ khuẩn hẹp:
-Lincosamid (lincomycin, clindamycin).
-Polypeptid vòng (polymycin B, E, bacitrcin, mupirocin).
6. Nhóm ức chế sinh tổng hợp vi khuẩn:
-Thuốc chống phong: Sisulon (Dapsone), clofazimine (Lamprene).
-Sulfamid (đơn thuần, phối hợp – sulfamid +trimethoprim).
-Kháng sinh đường tiểu: quinolon (thế hệ 1, 2, và 3).
-Nitrofuran.
-Kháng sinh đường ruột: 5 nitro imidazol (metronidazol, nimorozol, ornidazol, tenonitrozol, tinidazol, secnidazol…), 8 – hydroxyquinolein: Broxyquinolin (entercin), tibroquinol (intetrix).
-Kháng Lao: Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol, Pyrazinamid…).
Cơ chế tác dụng của kháng sinh:
1. Ức chế tổng hợp vách tế bào:
-Nhóm beta lactamin (penicillin, cephalosporin): Ức chế sự liên kết ngang cuối cùng của cấu trúc mucopeptid của vách tế bào làm vi khuẩn dể bị tan.
-Vancomycin, bacitracin: Ức chế hình thành mucopeptid của vách.
2. Ức chế màng nguyên tương:
-Nhóm polymycin (polymycin B), Gramicin A: Tác động lên cấu trúc hóa học đặc biệt của màng gây phá vỡ màng.
3. Ức chế tổng hợp protein:
-Nhóm Phenicol: Ức chế tác động của peptidyl transferasa làm cản trở kết hợp Aa vào chuỗi peptide mới sinh ở đơn vị 50S của riboxom.
-Nhóm cylin: Ức chế sự gắn của aminoacyl tARN vào phức hợp mARN của đơn vị 30S riboxom.
-Nhóm macrolid và lincosamid: Kết hợp với tiểu đơn vị 50S riboxom.
-Nhóm aminosid: Bằng cách gắn vào protein tiếp nhận trên đơn vị 30S của riboxom làm đọc sai thông tin của ARN.
-Nhóm mupirocin (polypeptid): Ức chế isolosin tARN synthetase.
4. Ức chế chuyển hóa tế bào:
-Bactrim: Cạnh tranh ức chế enzym liên quan 2 giai đoạn của sinh tổng hợp acid folic.
-Sulfonamid do có cấu trúc tương tự như PABA (acid para aminobenzoic) là một chất chuyển hóa cần thiết trong quá trình tổng hợp acid folic giúp tổng hợp purin và AND đi vào phản ứng thay cho PABA nhưng không có hoạt tính sinh học, kết quả ngăn cản sự phát triển vi khuẩn.
-Trimethoprim: Ức chế men dihydrofolic redutase, men này biến đổi acid dihydrofolic thành acid tetrahydrofolic, một giai đoạn trong chuổi phản ứng tổng hợp purin và AND.
5. Ức chế tổng hợp acid nhân hoặc hoạt động:
-Rifampin: Ức chế tổng hợp AND (ức chế RNA polymerase phụ thuộc DNA).
-Nhóm quinolon: Ức chế tổng hợp AND (ức chế tiểu đơn vị A của DNA gyrase).
-Nhóm imidazol: Ức chế tổng hợp AND.
-Novobiocin: Ức chế tổng hợp AND.
Các loại kháng sinh thường dùng trên lâm sàng:
1. Nhóm penicillin:
-Cơ chế tác dụng: Diệt khuẩnbằng cách liên kết với protein của vách vi khuẩn thông qua ức chế liên kết ngang của vách tế bào, làm tan vách do cơ chế thẩm thấu;
-Dạng trình bày: Benzylpenicillin, penicillin G, procain penicillin, benzathyl penicillin, phenoxypenicillin;
-Dược động học: Penicillin phân bố các tổ chức: Thấp ở mắt, tuyến tiền liệt, tổ chức xương và dịch não tủy (ngoại trừ trong viêm màng não). Thuốc thải trừ qua nước tiểu (60 – 90% trong 6 giờ). Penicillin thải qua thận (10% lọc cầu thận và 90% tiết ống thận và bị ức chế một phần bởi probenecid), thuốc qua nhau thai và có trong sữa mẹ. Thuốc nhạy cảm với liên cầu, phế cầu, lậu cầu, não mô cầu, trực khuẩn Gram dương, xoắn khuẩn (leptospira, giang mai, borrelia), vi khuẩn kỵ khí. Thuốc bị đề kháng tự nhiên với trực khuẩn Gram âm (Bacteroide, Legionella, Mycoplasma, Mycobacterium…). Đề kháng với tụ cầu (85 – 95%), lậu cầu (15%) và phế cầu. Penicillin được chỉ định trong nhiễm trùng do liên cầu, phế cầu, não mô cầu, xoắn khuẩn (treponeme), Clostridium perfingens và dự phòng nhiễm trùng hoại thư. Nhiễm trùng hô hấp, răng miệng, tai mũi họng, thận, sinh dục, da, tổ chức mềm, nội tâm mạc, nhiễm trùng máu với các vi khuẩn nói trên;
-Liều dùng:
+Penicillin G: 2 – 4 triệu ĐV/tĩnh mạch 4 giờ thường chỉ định trong giang mai thần kinh.
+Penicillin V: 250 – 500 mg/ lần/ ngày 4 lần, viêm thanh quản do liên cầu nhóm A.
+Benzathin penicillin 1,2 – 2,4 triệu ĐV/3 – 4 tuần một lần, hiện sử dụng trong dự phòng thấp tim, viêm cầu thận, viêm thanh quản do liên cầu.
+Procain penicillin: Hiện ít dùng.
+Viêm màng não hoặc viêm nội tâm mạc: 10 – 24 triệu ĐV/ ngày, dùng tĩnh mạch ngắt quãng 2 – 4 giờ /lần
2. Nhóm penicillin phổ rộng:
-Trình bày: Aminopenicillin, caeboxypenicillin, uredopenicillin.
-Dược động học: Penicillin A có khuẩn phổ rộng đối với cầu khuẩm ruột và trực khuẩn Gram âm. Thuốc phân bố khắp các tổ chức và dịch cơ thể (30% dịch não tủy), thải trừ trong nước tiểu (75% trong 6 giờ), đường mật (20%) qua nhau thai và sữa mẹ.
-Chỉ định: Penicillin A có chỉ định viêm màng não, nhiễm trùng tai, mũi, họng, phổi, thận, sinh dục, đường mật, tiêu hóa, nội tâm mạc, nhiễm khuẩn huyết, thương hàn, bệnh Pasterella, bệnh do Listeria.
-Ampicillin: 250 – 500 mg/6 giờ đường uống trong viêm xoang, viêm thanh quản, viêm tai giữa, nhiễm trùng đường tiểu.
-Liều ampicillin 2g/ tĩnh mạch 4 –6 giờ trong nhiễm trùng Gram (-) nặng.
3. Dạng kết hợp:
-Nhóm Penicillin + ức chế beta lactamase (clavulanic, sulbactam, tazobactam).
-Augmentine (amoxicillin + acid clavulanic) viêm xoang, viêm tai giữa và nhiễm trùng da.
-Unasyn (ampicillin + sulbactam): Kỵ khí, viêm đường hô hẩp trên và dưới do vi khuẩn Gram (-), viêm đường tiết niệu, nhiễm trùng ở tổ chức mềm.
-Timentin (ticarcillin + clavulanic acid) vi khuẩn kỵ khí, vi khuẩn ruột, nhiễm trùng tại tổ chức mềm.
-Zosyn (piperacillin + tazobactam) chỉ định như trên.
4. Nhóm penicillin đề kháng penicillinase:
-Trình bày: Methicillin, Oxacillin, Cloxacycillin, Dicloxacillin, Nafcillin…
-Dược động học: Penicillin M ngoài chỉ định như trên còn được chỉ định đối với tụ cầu ở các cơ quan cơ, khớp, tổ chức mềm, phổi, sinh dục, nội tâm mạc, nhiễm trùng huyết. Penicillin M hấp thu qua đường uống (ngoại trừ Methicillin) tác dụng đối với tụ cầu;
-Tác dụng phụ, độc tính của penicillin và dẫn chất:
+Choáng phản vệ, viêm thận kẽ, thiếu máu, giảm bạch cầu, viêm gan(Oxacillin và Nafcillin).
+Dị ứng: Biểu hiện ngoài da (ngứa, nổi mày đay, hồng ban), bệnh huyết thanh (sốt, viêm khớp, hạch to, lách to, giảm bạch cầu).Loạn khuẩn ruột: tiêu chảy (Amoxicillin).
+Đau tại chổ, viêm huyết khối, tăng natri, kali. Tiêm Penicillin gần thần kinh tọa củng gây tác dụng tương tự bệnh não cấp, rối loạn ý thức, co cơ, tăng phản xạ, co giật, hôn mê. Dùng liều cao Penicillin (> 20 triệu), liều cao Oxacillin, cloxacillin, ticarcillin. Xuất huyết khi dùng > 40 triệu penicillin/ ngày, carbenicillin, ticarcillin, azolocillin, pipercillin (trên 3 tuần).
+Liều cao nafcillin gây giảm bạch cầu, ticarcillin, mezlocillin và pipericillin gây giảm kali, kiềm hóa, tăng men gan và ức chế ngưng tập tiểu cầu.
5. Nhóm Cephalosporin:
- Trình bày và phân loại
+Thế hệ I: Cefazolin, Cephalothin, Cephapirin, Cephradin, Cefadroxyl.
+Thế hệ II: Cefuroxim, Cefonicid, Cefamandol, Cefoxitin, Cefotetan, Cefmetazol, Cefuroxime axetil, Ceprozyl, Cefdinir, Cefaclor, Lobracarbef.
+Thế hệ III: Cefotaxim, Ceftriaxon, Ceftizoxim, Cefoperazon.
+Thế hệ IV: Cefepim.
- Dược động học:
+Cephalosporin thế hệ I hấp thu tốt qua đường tiêu hóa (chủ yếu là Cephalexin, Cefdroxil, Cefatrizin, Cefradin), thuốc phân bổ khắp cơ thể ngoại trừ dịch não tủy, thải trừ qua nước tiểu, thuốc qua nhau thai và sữa mẹ.
+Thuốc tác động trên nhiều loại vi khuẩn ruột (Klebsiella, Escherichia coli, Proteus miabilis, Shiigella, Salmonella), Haemophilus influenzae, tụ cầu, liên cầu, bạch cầu Clostridium perfingens, xoắn khuẩn, Leptospira. Đề kháng một vài chủng của E. coli (10%), Klebsiella (10%), P.mirabilis (15%), H.influenzae.
+Cephalosporin thế hệ I và II được chỉ định bệnh nhiễm trùng các vi khuẩn nhạy cảm ở đường hô hấp, tai mũi họng, tiết niệu – sinh dục, xương khớp, da, tổ chức mềm, nhiễm trùng nặng ngoại trừ viêm màng não.
- Liều lượng:
+Cefazolin: 1 – 2 g/tĩnh mạch (TM) , tiêm bắp (TB) /8giờ.
+Cephalothin, Cephapirin, Cephradin: 1 – 2 g/TB,TM/4 giờ.
+Cefadroxyl, Cephalexin, Cephadrin: 500 – 1000 mg/6 giờ/ đường uống.
+Cephalosporin thế hệ II không hấp thu qua đường tiêu hóa (ngoại trừ Cefuroxim), tác dụng tốt hơn thế hệ I, nhưng cũng không qua màng não.
+Cefuroxim 1.5 g/ TM, TB mỗi 8 giờ, Cefonicid 1 – 2 g/ ngày, Cefamandol 1 – 2 gam TM, TB/4 – 6 giờ điều trị bệnh lý nhiễm trùng đường hô hấp, vi khuẩn kỵ khí.
+Cefoxitin 1 – 2 g/ TM mỗi 4 – 8 giờ , Cefotelan 1 – 3 gam/TM mỗi 12 giờ, Cefmetazol 2 gam TM/6 – 12 giờ.
+Cefuroxim axetyl 250 – 500 mg/uống mỗi 12 giờ, Cefdinir 300 mg/uống mỗi 12 giờ, Cefaclor 250 – 500 mg/ uống mỗi 12 giờ.
+Cephalosporin thế hệ III và IV có tác dụng tốt và có khuẩn rộng hơn so với thế hệ I và II. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy bằng 20% huyết tương, bán hủy 1 giờ, thải trong nước tiểu và mật dạng không đổi (60% trong 24 giờ).
+Cephalosporin thế hệ III: Ceftriaxon 1 – 2 g/TB, TM mỗi 12 – 24 giờ, Cefotaxim 1 – 2 gam/ TB, TM mỗi 4 – 12 giờ, Ceftizoxim 1 – 4 gam/TB, TM 8 – 12 giờ, Cefoperazon 2 – 4 gam/TM mỗi 12 giờ.
+Cephalosporin thế hệ IV: Cefepin (500mg – 2 g/TM hoặc TB mỗi 8 – 12 giờ dùng trong những trường hợp nhiễm trùng nặng, đề kháng, thường phối hợp Metronidazol điều trị nhiễm trùng tiêu hóa nặng.
- Tác dụng phụ và độc tính:
+Choáng phản vệ, viêm thận kẽ, thiếu máu, giảm bạch cầu. Cephalosporin thế hệ III có thê gây sỏi bùn và bệnh gan mật, thế hệ II gây xuất huyết.
+Dị ứng (0,05%) giống penicillin gây rối loạn tiêu hóa: tiêu chảy, buồn nôn, nôn, nhiễm nấm, giảm tiểu cầu, tăng men gan.
+Độc cho thận do Cephaloridin, dùng đường tĩnh mạch có thể gây đau, viêm huyết khối tại chỗ (chủ yếu Cephalothin), viêm não kèm rối loạn ý thức, co giật (liều cao ở bệnh nhân suy thận). Giảm prothrobin (dự phòng với vitamin K).
6. Nhóm Macrolid:
- Tên thuốc trên thị trường: Erythromycin, Dirithromycin, Propiocine, Oleandomycin, Spiramycin;
- Cơ chế tác dụng: tác động lên sự tổng hợp protein bằng cách liên kết với tiểu đơn vị 50S riboxom;
- Dược động học: Tác dụng kìm khuẩn, hấp thu đường tiêu hóa không đều. Phân bố các tổ chức (ngoại trừ não, dịch não tủy và nước tiểu), thải trừ chủ yếu qua dịch mật. Thuốc tác dụng đối với cầu khuẩn Gram âm, một vài trực khuẩn Gram âm, kỵ khí. Đề kháng tự nhiên với vi khuẩn ruột (Pseudomonas, Mycoplasma hominis). Đề kháng chéo với Heamophilus influenzae (60%), cầu khuẩn ruột (50 – 70%), tụ cầu (15 – 30%), phế cầu (22%), lậu cầu, trực khuẩn.
- Chỉ định: các bệnh lý thường được chỉ định như viêm họng, viêm xoang, viêm xương, viêm phế quản, viêm phổi, nhiễm trùng da (mụn trứng cá);
- Tác dụng phụ và độc tính: Rối loạn tiêu hóa, đau vùng thượng vị, nôn, tiêu chảy, đau bụng. Tổn thương gan miển dịch dị ứng: ứ mật, vàng da, ù tai và kích thích tĩnh mạch (truyền tĩnh mạch). Tăng tác dụng thuốc chống đông, digoxin, theophyllin, kháng histamin, cyclosporin (do ức chế cytochrom P450).
- Liều lượng:
+Erythromycin 250 – 500 mg/mỗi 6 giờ hoặc 0.5 – 1 g/TM mỗi 6 giờ, tránh liều trên 4 gam/ngày.
+Dirithromycin 250 – 500 mg/ uống mỗi 12 giờ.
+Clarithromycin 250 – 500 mg/uống mỗi 12 giờ.
+Azithromycin 500 mg uống/ ngày đầu rồi 250 mg/ngày trong 4 ngày.
7. Lincosamid:
- Tên thị trường: Lincomycin (Lincocine), Clindamycin (Dalacine).
- Cơ chế tác dụng: Ức chế tổng hợp protein bằng cách liên kết với tiểu đơn vị 50S riboxom.
- Dược động học: Tác dụng diệt khuẩn, hấp thu đường tiêu hóa hoàn toàn (Clindamycinne tốt nhất), thuốc phân bổ khắp cơ thể đặc biệt ở xương và khớp (rất kém ở dịch não tủy), chuyển hóa ở gan, thải trừ qua mật và phân, lượng ít hơn ở nước tiểu. Clindamycine có tác dụng tốt hơn. Tác dụng đối với nhóm kỵ khí, liên cầu, phế cầu, tụ cầu. Đề kháng tự nhiên đối với Heamophilus influenzae, lậu cầu, não mô cầu và vi khuẩn Gram âm. Nhạy cảm không thường xuyên đối với tụ cầu vàng đề kháng Erythromycin và Methicillin, một số Clostridium (10 – 30%) và Bacteroides (20%);
- Chỉ định: Nhiễm trùng nặng đặc biệt do tụ cầu và vi khuẩn kỵ khí (ngoại trừ viêm màng não, nhiễm trùng thận và hệ tiết niệu);
- Liều lượng: Liều clindamycin 20 – 30 mg/ kg/ ngày (chia 2 lần).
- Tác dụng phụ và độc tính: Rối loạn tiêu hóa, tiêu chảy, viêm ruột kết màng giả (tiêu chảy, co cứng thành bụng, sốt, mất nước và điện giải, xuất huyết ruột). Nôn, ngứa hậu môn, viêm miệng, viêm lưỡi, rối loạn vị giác. Viêm tĩnh mạch, hạ huyết áp, rối loạn nhịp tim, ngừng tim (khi tiêm tĩnh mạch nhanh). Thương tổn tế bào gan, cơ quan tạo máu (giảm 1 đến 3 dòng huyết cầu). Dị ứng: ngứa,nổi mày đay, phát ban, hội chứng Lyell và Stevens Johnson.
8. Nhóm Cyclin:
- Tên thị trường: Tetracyclin, Oxytetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin;
- Cơ chế tác dụng: Tác động trên sự tổng hợp protein bằng cách liên kết với tiểu đơn vị 50S riboxom.
- Dược động học: Thuốc có tác dụng kìm khuẩn, thuốc phân phối tổ chức nội và ngoại bào (ngoại trừ não, dịch não tủy và khớp), thuốc ít bị chuyển hóa (ngoại trừ Doxycyclin), thải trừ dưới dạng hoạt tính qua đường mật và trong nước tiểu. Thuốc hấp thu không đều qua đường tiêu hóa, hấp thu kém khi dùng chung nhôm hydroxid, giảm tác dụng khi dùng Ca, Fe.
- Chỉ định: Bệnh Brucella, sôt hồi quy, sốt Q, viêm phổi không điển hình, bệnh mắt hột, nhiễm trùng cơ quan sinh dục, bệnh hột xoài (Nicolas favre), dịch hạch. Sốt rét đề kháng Chloroquin, mụn trứng cá. Thuốc có phổ kháng khuẩn rộng, đề kháng tự nhiên với Seratia, vi khuẩn ruột, một vài loại Proteus, Pseudomenas aeruginosa, Mycobacterium. Đề kháng hiện nay với vi khuẩn kỵ khí (80%), trực khuẩn ruột (75%), liên cầu nhóm B(50%), liên cầu nhóm C và G(45%), liên cầu nhóm A(30%), phế cầu (16%), tụ cầu (30%), Escherichia coli (50%), Klebsialla (50%), Samonella (25%), Shigella (40%).
- Tác dụng phụ và độc tính:
+Dị ứng: Rối loạn tiêu hóa, viêm miệng – hầu họng – thực quản.
+Viêm gan, suy thận, tăng áp nội sọ. Dùng Demeclocyclin gây đái tháo nhạt (ức chế ADH), tăng ure máu nếu dùng chung với thuốc lợi tiểu.
+Gắn vào xương, răng ở trẻ em gây chậm phát triển xương, hỏng răng, vàng răng. Thuốc qua nhau thai gây tác dụng tương tự cho bào thai.
+Rối loạn nhịp tim, choáng phản vệ khi dùng đường tĩnh mạch (doxycyclin), hiện tượng cảm quang. Rối loạn tiền đình, nhiễm nấm Candida albicans tiêu hóa.
9. Nhóm Phenicol:
- Tên thị trường: Chloramphenicol, Thiamphenicol (hiện không dùng tại Mỹ).
- Cơ chế tác dụng: Tác động trên sự tổng hợp protein bằng cách liên kết với tiểu đơn vị riboxom 50S;
- Dược động học: Tác dụng kìm khuẩn, thuốc khuếch tán càc tổ chức và thể dịch (dịch não tủy 50%). Thuốc thải dưới dạng còn hoạt tính trong nước tiểu (70%) đối với thiamphenicol và 15% đối với Chloramphenicol), trong mật (5 – 6%) và trong phân (20%). Thuốc qua nhau thai và có trong sữa mẹ, đề kháng tự nhiên với Pseudomonas, Acinetobacter, Mycobacterium…
- Chỉ định: Nhiễm trùng cấp tính đường hô hấp, gan mật, màng não (Haemophilus), niệu đạo (lậu cầu), tiêu hóa do thương hàn hoặc do Samonella, vi khuẩn kỵ khí;
- Liều lượng: 12,5 – 25 mg/ kg/Tm mỗi 6 giờ, liều tối đa 1 gam/ TM mỗi 6 giờ;
- Tác dụng phụ và độc tính:
+Thiếu máu: Tùy thuốc vào liều dùng và thời gian sử dụng, đặc biệt người có suy gan và sẽ hồi phục sau vài tuần…
+Bất sản tủy: Không phụ thuộc liều dùng cũng như thời gian dùng, tiên lượng nặng. Hội chứng xám: Gặp ở trẻ em và trẻ đẻ non với biểu hiện nôn, nhịp thở nhanh, tím nhanh, phân xanh, ngủ lịm, trụy mạch và tử vong.
+Dùng kéo dài gây viêm thần kinh thị giác, viêm thần kinh ngoại biên, rối loạn tiêu hóa, gây nổi mày đay và phát ban. Tránh dùng cho phụ nữ có thai, cho con bú, trẻ sơ sinh, suy gan, thiếu máu.
10. Nhóm Aminoglycosid:
- Tên thị trường: Streptomycin, Gentamicin, Tobramycin, Amykacin, Neltimycin, Framycetin, Sisomicin, Paromomycin, Kanamycin, Dibekacin…
- Cơ chế tác dụng: Tác động trên sự tổng hợp protein bằng cách liên kết tiểu đơn vị riboxom 30S.
- Dược động học: Thời gian bán hủy tùy thuộc chức năng thận, không hấp thu bằng đường uống, thuốc khuếch tán vào phần lớn tổ chức và dịch của cơ thể, trong đó tại nhu mô thận cao hơn huyết tương. Thuốc hấp thu kém ở mắt, tuyến tiền liệt, không qua hàng rào nhau thai, sữa mẹ và hàng rào máu não, hệ thần kinh trung ương, mật. Thuốc thải qua nước tiểu siêu lọc chủ yếu (65% sau 6 giờ, 85% trong trong 24 giờ).
- Chỉ định: Nhiễm trùng vi khuẩn Gram âm tại thận và hệ tiết niệu, nhiễm khuẩn huyết và viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng da, nhiễm trùng hô hấp và khớp xương.
- Liều dùng:
+Streptomycin: 15 – 25 mg/ kg/ ngày, chia 1 – 2 lần.
+Amikacin: 15 mg/ kg/ ngày, chia 2 lần.
+Gentamicin: 5mg/ kg/ ngày, chia 1 – 3 lần ngày.
+Tobramycin: 5 – 7 mg/ kg/ ngày, chia 2 – 3 lần ngày.
+Spectinomycin: 40 mg/ kg/ ngày (dùng 1 lần).
- Tác dụng phụ và độc tính:
+Rối loạn thính giác: Tiền đình bị độc gây chóng mặt, mất điều hòa, rung giật nhãn cầu, ù tai, giảm hoặc mất thính lực, nặng gây tổn thương không hồi phục. Yếu tố thuận lợi như là dùng một số thuốc có độc tính với thính giác (Furosemid, Vincomycin), người cao tuổi, suy thận, thai nghén (ảnh hưởng tới thai nhi).
+Độc với thận: Thuốc thải trừ qua thận, tích lũy ở vỏ thận và gây bệnh ống thận cấp, thường xảy ra người lớn tuổi, có bệnh thận, bị mất nước.
+Giãn cơ vân: Gây liệt mềm, ảnh hưởng cơ quan hô hấp xảy ra ở người bị bệnh nhược cơ, gây mê có cura, tiêm thuốc nhóm aminosid vào màng bụng, màng phổi, có sử dụng calci phối hợp.
+Dị ứng: Choáng phản vệ.
11. Nhóm Quinolon:
- Trình bày:
+Thế hệ 1: Flumequin, các acid nalidixic, oxolinic, pipemidic.
+Thế hệ 2: (Fluoroquinolon) norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin.
+Thế hệ 3: Sparfloxacin (Zagam).
+Thế hệ 4: Trovofloxacin.
- Cơ chế tác dụng: Tác động trên sự tổng hợp AND bằng cách ức chế AND gyrase (tiểu đơn vị A).
- Dược động học: Thuốc kháng khuẩn, hấp thu tốt nhưng có ái lực với kim loại nặng, bị ức chế khi dùng chung với Fe, Ca và một số cation, nên dùng 1 giờ trước và 2 giờ sau ăn. Thuốc được hấp hấp thụ nhanh tốt hầu như 100%, đạt nồng độ cao sau khi uống khoảng 6 giờ, thuốc phân bố khắp các tổ chức và dịch và dịch như phổi, da, mụn nước, cổ tử cung, buồng trứng, mô và dịch tuyến tiền liệt, đờm. Thuốc thải chủ yếu qua đường thận (80%), thời gian bán hủy từ 6 – 8 giờ.
- Chỉ định: Các nhiễm khuẩn Gram dương, âm và kỵ khí (nhiễm trùng da, tiết niệu, cơ quan sinh dục, hô hấp và Lao).
- Tác dụng phụ và độc tính: Rối loạn tiêu hóa, đau vùng thượng vị, buồn nôn. Đau đầu chóng mặt, ngủ gà, ảo giác, lú lẫn, co giật. Đau khớp, đau cơ, vú to, nổi mày đay, phát ban, hiện tượng cảm quang. Tăng men gan SGOT, SGPT, và LDH, tăng bạch cầu ưa acid, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu. Zagam gây rối loạn nhịp tim trong trường hợp QT kéo dài (không được phối hợp với cordaron). Tăng tác dụng của Theophyllin.
- Chống chỉ định: Phụ nữ có thai, đang cho con bú, trẻ sơ sinh, người già trên 70 tuổi. Suy gan, suy thận, bệnh nhân bị bệnh tâm thần, thiếu men G6PD, người lái xe, làm việc trên cao, sử dụng máy móc.
12. Nhóm Nitroimidazol:
- Trình bày: Metronidazol, Ornidadazol, Tinidazol, Secnidazol.
- Cơ chế tác dụng: Tác động trên quá trình tổng hợp AND bằng cách tích lũy các chất chuyển hóa độc tích ảnh hưởng trên nhiều tiến trình sinh học.
- Dược động học:
+Thuốc kháng khuẩn, hấp thu nhanh, ít nhất 80% sau 1 giờ, nồng độ huyết tương khi sử dụng bằng đường uống và tiêm truyền gần giống nhau, thời gian bán hủy từ 8 – 10 giờ.
+Liên kết với protein khoảng 20%, thuốc khuếch tán nhanh, mạnh với nồng độ cao ở phổi, gan, thận, mật, dịch não tủy, nước bọt, tinh dịch, dịch tiết âm đạo, thuốc qua nhau thai và sữa mẹ.
+Thuốc chuyển hóa qua gan, nồng độ cao ở gan và mật, thấp ở ruột, ít bài tiết qua phân mà chủ yếu qua nước tiểu và có màu nâu.
- Chỉ định: Bệnh do amíp, Trichomonas, Giardia intestinalis, vi khuẩn kỵ khí.
- Tác dụng phụ và độc tính:
+Nổi mày đay, ngứa, chán ăn, buồn nôn, vị kim loại ở miệng, viêm miệng, niêm lưỡi, lưỡi đen, đại tiện phân lỏng.
+Đau đầu chóng mặt, có thể gây viêm não và co giật, viêm tụy. Giảm bạch cầu đa nhân, giảm bạch cầu nếu dùng kéo dài.
+Viêm đa dây thần kinh (cảm giác và vận động).
+Gây ung thư ở súc vật thí nghiệm.
+Thận trọng: Phụ nữ có thai (3 tháng đầu), đang cho con bú. Bệnh tâm thần và thiếu máu.
13. Nhóm Sulfamid:
- Trình bày: Sulfmid + Trimethoprin: Bactrim (Cotrimoxazol) và Sulfamid: Adiazin (Sulfadiazin), Sulfmid chậm (Fanasyl, Fansidar).
- Cơ chế tác dụng: Ức chế chuyển hóa acid folic bằng cách cạnh tranh ức chế các enzym trong 2 giai đoạn sinh tổng hợp acid folic.
- Dược động học:
+Bactrim có khả năng diệt khuẩn, hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn (90%), phân bố khắp các tổ chức như dịch não tủy, tuyến tiền liệt, mật, tai giữa, phổi.
+Thoái biến ở gan, thải ra trong nước tiểu, dịch mật và phân.
+Thuốc có phổ khuẩn rộng đối với vi khuẩn đường ruột (E. coli, Proteus, Citrobacter, Samonella, Shigella, Vibro chlera, Listeria, Pneumocystis carinii, Toxplasma gondii). Nhạy cảm không thường xuyên với Klebsiella, vi khuẩn ruột, liên cầu, phế cầu, tụ cầu.
+Đề kháng vi khuẩn kỵ khí, một vài loại cầu khuẩn ruột như Pseudomonas aeruginosa, Campylobacter, xoắn khuẩn, Leptospira, Mycoplasma…
+Sulfamid: Thuốc có tác dụng kìm khuẩn, dung nạp tốt bằng đường uống, phân phối khắp các tổ chức kể cả dịch não tủy, thải trừ qua nước tiểu và đường gan mật.
- Chỉ định:
+Bactrim có chỉ định trongnhiễm trùng do vi khuẩn nhạy cảm ở hệ tiết niệu, tuyến tiền liệt, hô hấp, tai giữa, tiêu hóa, thương hàn, viêm đại tràng. Nhiễm trùng do Pneumocystis carinii và do Toxoplasma gondii.
+Sulfamid (Adiazine) chỉ định trong nhiễm trùng đường tiểu cấp tính do các chủng nhạy cảm, Fansidar dùng trong điều trị sốt rét kháng thuốc.
- Tác dụng phụ và độc tính:
+Phát ban, ngứa, thương tổn niêm mạc, bong biểu bì dạng bọng nước (hội chứng Lyell, hội chứng Stevens Johnson). Sốt, giảm bạch cầu, thiếu máu, tan huyết, viêm gan.
+Rối loạn tiêu hóa: Chán ăn, buồn nôn, tiêu chảy.
+Thần kinh: Mệt, mất ngủ, đau đầu, ù tai.
+Tiết niệu: Tiểu ít, tiểu máu.
- Chống chỉ định: Dị ứng Sulfamid, thiếu G6PD, suy gan, suy thận, phụ nữ có thai, đang cho con bú, trẻ sơ sinh.
14. Nhóm Glycopeptid:
- Trình bày: Vancomycin, Teicoplanin.
- Cơ chế tác dụng: Tác động lên vách tế bào bằng cách đưa vào những tiểu đơn vị vách mới (muramyl pentapeptid).
- Dược động học:
+Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn do ức chế sinh tổng hợp vách tế bào, thay đổi tính thấm của màng tế bào.
+Thay đổi sự tổng hợp ARN của vi khuẩn, thuốc không hấp thu qua đường tiêu hóa, phân bố khắp các tổ chức ngoại trừ dịch não tủy, thải ra trong nước tiểu (90% trong 24 giờ).
+Thuốc nhạy cảm với tụ cầu vàng, cầu khuẩn ruột, Clostridium, liên cầu, phế cầu, não mô cầu, lậu cầu, bạch hầu.
+Đề kháng tự nhiên đối với các trực khuẩn Gram âm, Mycobacter và các vi nấm.
- Chỉ định:
+Nhiễm trùng do tụ cầu vàng đề kháng methicillin (ngoại trừ viêm màng não), viêm nội tâm do liên cầu, trực khuẩn ruột, tụ cầu;
+Chỉ định khi có sốt ở người bị giảm bạch cầu, viêm phúc mạc trong quá trình thẩm phân.
- Liều lượng: 20 – 30 mg/ kg/ ngày, chia 2 hoặc 3 lần, tiêm tĩnh mạch 10 mg/ kg trên 20 phút, thời gian bán hủy có thể lên đến 8 ngày.
- Tác dụng phụ và độc tính:
+Phản ứng liên quan đến tiêm truyền (giống như choáng phản vệ, nổi mày đay, ngứa), nên truyền chậm (1gam/truyền trên 60 phút), độc tính trên thận nếu dùng liều lượng cao;
+Độc cho tiền đình ốc tai, gây điếc và chóng mặt (nồng độ huyết tương quá 80μg/ml).
+Giảm bạch cầu (2%), viêm tĩnh mạch, các phản ứng khác (sốt, buồn nôn, lạnh run, hội chứng Stevens Johnson).
15. Nhóm thuốc kháng Lao:
- Isoniazid:
+Cơ chế tác dụng: Ức chế tổng hợp thành phần lipid của vách tế bào vi khuẩn.
+Dược động học: Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, phân bố khắp các tổ chức kể cả thần kinh trung ương. Thải ra trong nước tiểu.
+Liều lượng: Liều trung bình 15mg/ kg/ ngày, người lớn 300 mg/ ngày, tối đa 900 mg/ngày.
+Tác dụng phụ: Mất ngủ, bất an, đau cơ, tăng phản xạ, co giật, động kinh. Viêm gan (20%), ngừng thuốc khi men gan tăng gấp 3 lần. Viêm dây thần kinh ngoại biên (phối hợp pyridoxin 25 – 50 mg/ ngày), đặc biệt người già, có thai, đái tháo đường, suy thận, nghiện rượu, tâm thần.
- Rifampin:
+Cơ chế tác dụng: Tác động trên sự tổng hợp AND bằng cách ức chế enzym ARN polymerase phụ thuộc AND (DNA – dependent RNA polymerase).
+Dược động học: Phân bố khắp các tổ chức kể cả thần kinh trung ương (nồng độ 50% so với huyết tương), thải chủ yếu qua gan và ít hơn ở nước tiểu.
+Liều lượng:
oRifampin: 10 – 20 mg/kg (600mg/ ngày).
oRifabutin: (300 mg/ngày) dành cho bệnh nhân nhiễm HIV.
oRifapentin (600 mg/2 lần một tuần trong 2 tháng).
+Giao thoa thuốc: Thuốc làm tăng chuyển hóa thuốc chống đông, thuốc ngừa thai, thuốc làm giảm nồng độ một số thuốc methadon, keptoconazon, chloramphenicol, thuốc hạ đường huyết, thuốc chống loạn nhịp và cyclosporin.
+Tác dụng phụ như phát ban da, rối loạn tiêu hóa, viêm gan, viêm thận kẽ, tăng acid uric (rifapentin).
- Pyrazinamid:
+Cơ chế tác dụng: Diệt vi khuẩn trong đại thực bào nhưng cơ chế không rõ.
+Tác dụng diệt khuẩn: Phân bố khắp các tổ chức kể cả màng não (tương đương huyết tương).
+Liều 15 – 30 mg/ kg/ ngày, tối đa 2 gam.
+Liều 50 – 75 mg/ 2 lần tuần, tối đa 4 gam.
+Tác dụng phụ: nôn, buồn nôn, sốt, tăng acid uric, liều cao gây độc tính cho gan.
- Ethambutol:
+Cơ chế tác dụng: tác dụng kìm khuẩn nhưng chưa rõ cơ chế.
+Hấp thu qua đường tiêu hóa, thải qua thận 20% và qua phân 50%, thấm qua màng não kém.
+Liều lượng: 15 – 25 mg/ kg/ngày.
+Liều duy trì: 50 – 75 mg/ 2 lần tuần, tối đa 2,5 gam.
+Tác dụng phụ: Tăng acid uric, viêm thần kinh thị, giảm thị lực, giảm thị trường.
- Streptomycin: (xem nhóm amonoglycosid).
- Một số thuốc kháng Lao khác:
+Aminosalicylic acid (PAS).
+Clofazimin.
+Capreomycin.
+Cycloserin.
+Ethionamid.
+Fluoroquinolon (ofloxacin 750 mg/ ngày 2 lần và Ciprofloxacin 400mg/ ngày 2 lần).
Phối hợp kháng sinh:
- Mục đích:
+Giảm khả năng xuất hiện chủng đề kháng (đề kháng đột biến) trong điều trị Lao.
+Nhằm điều trị trong trường hợp nhiễm nhiều loại vi khuẩn (viêm phúc mạc, viem nội tâm mạc, phế quản phế viêm, áp xe não…).
+Tăng khả năng diệt khuẩn, nhất là trường hợp nhiễm trùng nặng.
+Người bệnh giảm sức đề kháng (suy giảm miễn dịch, đái tháo đường …).
- Kết quả:
+Tăng tác dụng phụ.
+Tác dụng đối kháng.
+Penicillin tác động giai đoạn vi khuẩn đang nhân lên, Tetracyclin ức chế phát triển tế bào, khi phối hợp dẫn đến tác dụng đối kháng.
+Phối hợp Erythromycin + Lincomycin hoặc Clindamycin + Chloramphenicol dẫn đến có tác dụngđối khángdo có cùng tác động vào một đích.
+Giảm hoạt tính do tương kỵ thuốc: Gentamicin + Penicillin hòa cùng dịch truyền (gentamicin bị mất hoạt tính bởi penicillin) giảm tác dụng.
+Tác dụng hiệp đồng:
oỨc chế các giai đoạn khác nhau trong cùng một chu trình chuyển hóa của vi khuẩn.
oBactrime (Sulfmethoxazol + Trimethoprim).
oAugmentine (amoxicillin + acid clavulanic) chất sau có tác dụng ức chế men beta lactamase (beta lactamin không bị phân hủy, phát huy tác dụng).
oMỗi loại kháng sinh tác động vào một trong những quá trình của tổng hợp vách vi khuẩn.
oKhi phối hợp làm tăng tác dụng (ampicillin + oxacillin, ampicillin + ticarcillin).
oKháng sinh tác động vào vách tạo điều kiện cho kháng sinh khác xâm nhập nội bào. Phối hợp penicillin + streptomycin.
oOxacillin + Gentamicin (Tobramycine) điều trị tụ cầu.
oCarbenicillin hoặc ticarcillin + gentamicin điều trị Pseudomonas aeruginosa.
oCephalothin + Gentamicin điều trị Klebsiella.
- Cách thức phối hợp lâm sàng:
+Nhóm Penicillin + nhóm Penicillin hoặc chất ức chế beta lactamase.
+Nhóm Penicillin + nhóm Nitroimidazol hoặc nhóm Aminoglycosid.
+Nhóm Penicillin + nhóm Aminoglycosid + Nitroimodazol hoặc Lincosamid.
+Nhóm Cephalosporin + nhóm penicillin.
+Nhóm Cephalosporin + nhóm Penicillin + Licosamid.
+Nhóm Aminoglycosid + Licosmid hoặc Nitroimodazol.
Đề kháng kháng sinh:
Một vấn đề liên quan đến việc sử dụng kháng sinh đã và đang trở thành nỗi ưu tư lớn của những người hoạt động trong lãnh vực y dược, đó là vấn đề vi khuẩn đề kháng đối với thuốc kháng sinh, gọi tắt là kháng thuốc, hay nói theo một số bà con ta là thuốc kháng sinh bị “lờn”. Theo báo cáo của Vụ Điều trị (Bộ Y tế), hầu hết các thuốc kháng sinh hiện nay đã bị kháng từ thấp đến cao (30%- trên 80%). Sự kháng kháng sinh của phế cầu S.pneumoniae ngày càng tăng, mức đề kháng với erythromycin và trimoxazol là trên 70% năm 2004, với chloramphenicol tỷ lệ đề kháng tăng 9,4% (năm 2002) lên tới 35,6% (năm 2004). Đối với vi khuẩn E.coli (thường gây bệnh tiêu chảy, viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết), tỷ lệ kháng thuốc ở ampicillin là 88%, amoxycillin là 38,9%, chloramphenicol, trimoxazol là trên 50%; gentamycin, ciprofloxacin trên 40%; cefotaxim trên 20%... Đối với vi khuẩn Klebsiella, ampicillin hầu như không còn tác dụng, tỷ lệ kháng thuốc lên tới 97% và với amoxycillin là 42%. Các kháng sinh này hiện đang được dùng phổ biến và rất dễ mua trên thị trường.
Hiện trạng của việc dùng kháng sinh bừa bãi
Vấn đề đề kháng kháng sinh không phải mới được đặt ra trong thời gian gần đây mà có thể nói khi kháng sinh đầu tiên được sử dụng thì cũng là lúc người ta phải đối đầu với hiện tượng đề kháng. Vào năm 1941, kháng sinh đầu tiên là penicillin được dùng trong điều trị thì chỉ 3 năm sau, người ta phát hiện loại vi khuẩn có tên là Staphylococcus aureus kháng lại penicillin khi ấy được xem là thuốc thần diệu. Từ đó đến nay, các nhà khoa học không ngừng nghiên cứu tìm ra các kháng sinh mới để chống lại các vi khuẩn đề kháng. Vào đầu những năm 1980, các bác sĩ điều trị có trong tay rất nhiều kháng sinh mới. Nhưng từ 20 năm nay thì lại không phát hiện thêm kháng sinh mới nào cả. Và đã bắt đầu thời điểm mà các kháng sinh có mặt không đủ để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn. Vào tháng 5 năm 1996 một đứa trẻ 4 tháng tuổi người Nhật đã bị viêm nhiễm Staphylococcus aureus mà không một kháng sinh nào có thể trị được. Chủng vi khuẩn này được cô lập và cho thấy nó đề kháng cả Vancomycine là kháng sinh được xem là loại dự trữ sau cùng có hiệu quả đối với tất cả các vi khuẩn đề kháng mạnh nhất vào thời điểm này. Sự kiện này làm các nhà chuyên môn y dược trên thế giới rất lo âu. Rõ ràng là hiện tượng vi khuẩn đề kháng sẽ tiếp tục là nỗi ám ảnh cho con người khi bước vào thế kỷ 21.
Hiện nay, nhiều người dân vẫn có thói quen khi mắc những bệnh thông thường như ho, hắt hơi, sổ mũi, đau bụng, … là đi mua thuốc tự điều trị hoặc kể bệnh để người bán kê đơn rồi sử dụng mà không cần biết đó là loại thuốc gì, ngay cả với kháng sinh cũng vậy. Trong bệnh viện, ngày càng tăng số ca dị ứng kháng sinh, thậm chí Tổ chức Y tế thế giới đã có cảnh báo về hiểm họa vi khuẩn kháng thuốc nhưng hiện trạng tự ý sử dụng kháng sinh bừa bãi và mua bán kháng sinh không cần đơn của bác sĩ vẫn đang diễn ra phổ biến. Tại trung tâm dị ứng- Bệnh viện Bạch Mai có trường hợp bệnh nhân nữ 25 tuổi, mặc dù đã từng 2 lần bị dị ứng thuốc nhưng tuần trước, khi bị ho, sốt vẫn đi mua và uống theo chỉ dẫn của người bán thuốc, thậm chí không biết thuốc mình đã uống và bị dị ứng là kháng sinh gì. Điều trị cho trường hợp này không hề đơn giản, bởi khi thấy có dấu hiệu dị ứng, bệnh nhân không đến cơ sở y tế ngay mà lại tiếp tục tự uống thuốc chữa dị ứng, đến khi tổn thương lan rộng mới vào viện. Với những ca đến muộn nguy cơ biến chứng càng cao với triệu chứng nhiễm trùng da, loét miệng, loét vùng kín, thậm chí loét giác mạc, có thể dẫn đến mù.
Hậu quả của việc lạm dụng kháng sinh nguy hiểm nhất là dẫn đến kháng kháng sinh, còn nguy cơ dị ứng dẫn đến biến chứng luôn thường trực. Theo thống kê của trung tâm Dị ứng – BV Bạch Mai, số bệnh nhân dị ứng với kháng sinh có tỷ lệ ngày càng tăng, đặc biệt là kháng sinh họ betalactam. Mặc dù vậy, việc mua kháng sinh quá dễ dàng, thậm chí chính người bán thuốc còn kiêm luôn vai trò tư vấn, kê đơn cho người mua.
Nguy hiểm của việc sử dụng bừa bãi kháng sinh:
-Quá mẫn, sốc phản vệ, nốt đỏ ngoài da, sốt, xáo trộn máu, viêm gan, ứ mật…
-Thay đổi vi khuẩn thường trú gây bội nhiễm vi khuẩn kháng thuốc.
-Che lấp tình trạng nhiễm khuẩn nặng mà không loại bỏ được vi khuẩn nên quá trình nhiễm khuẩn vẫn tiếp tục.
-Tác động trực tiếp do độc tính của thuốc, nhất là thuốc được sử dụng một thời gian dài.
-Phát triển chủng vi khuẩn kháng thuốc do loại bỏ vi khuẩn nhạy cảm
Việc sử dụng kháng sinh không hiệu quả, không hợp lý đang là vấn đề có phạm vi ảnh hưởng rộng khắp ở mọi cấp độ chăm sóc y tế, là nguyên nhân làm tăng đáng kể chi phí khám chữa bệnh. Kèm theo việc sử dụng không đúng một cách phổ biến có thể gây ra những hậu quả nghiêm trọng bao gồm cả vấn đề kháng kháng sinh. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã khuyến cáo về thực trạng kê đơn đáng lo ngại trên toàn cầu: khoảng 30-60% bệnh nhân tại các cơ sở y tế được kê đơn kháng sinh, tỷ lệ này cao gấp đôi so với nhu cầu lâm sàng; khoảng 20-90% số ca viêm đường hô hấp trên do virut được điều trị bằng kháng sinh và 60-90% bệnh nhân được kê đơn kháng sinh không phù hợp. Ngay tại Mỹ và Trung Quốc, WHO vẫn cho rằng còn 60- 90% số ca viêm đường hô hấp trên do virut được điều trị bằng kháng sinh. Tại Thái Lan, khoảng 90% bệnh nhân được đánh giá là kê đơn kháng sinh không phù hợp. Tại Việt Nam, Chương trình hợp tác y tế Việt Nam - Thụy Điển đánh giá sử dụng thuốc năm 2003 đã phát hiện các bất cập tại nhiều cơ sở y tế từ Trung ương đến địa phương, trong khi tiền mua kháng sinh luôn chiếm khoảng 50% kinh phí thuốc của các bệnh viện. Hiện tượng kháng kháng sinh xảy ra khi mầm bệnh hay vi khuẩn không bị diệt bởi thuốc kháng sinh, chúng vẩn tồn tại , sinh sản ra những thế hệ con cháu không có tính cảm ứng ( sensible) với 1 hay với nhiều loại thuốc kháng sinh nào đó .
Tại sao hiện tượng kháng kháng sinh có thể xảy ra ?
Có nhiều yếu tố gây nên tình trạng kháng kháng sinh. Trong đó, việc sử dụng không hợp lý kháng sinh là yếu tố lớn nhất. Cách sử dụng không phù hợp (dùng không đúng liều lượng và không đúng khoảng cách giữa các lần dùng), dùng kháng sinh khi không cần thiết (khi nhiễm siêu vi), chọn kháng sinh không phù hợp... Những yếu tố đó trực tiếp ảnh hưởng đến vòng xoắn kháng kháng sinh: Nhiễm khuẩn à Điều trị không thích hợp à Không tiệt trừ được vi khuẩn à Chọn lọc các vi khuẩn đề kháng à Nhiễm khuẩn lan tràn à Tăng kháng thuốc à Nhiễm khuẩn. Việc sử dụng kháng sinh không đạt được thành công về mặt vi khuẩn sẽ tạo ra nguy cơ thất bại trên lâm sàng (đáp ứng lâm sàng chậm, xuất hiện những biến chứng...) và sự đề kháng kháng sinh, tạo ra những chủng vi khuẩn đa kháng thuốc sống sót, nhân lên và lan tràn. Sử dụng kháng sinh không hiệu quả còn tạo ra sự đề kháng với những kháng sinh cùng nhóm và khác nhóm.
Cơ chế kháng thuốc kháng sinh của vi khuẩn:
Vi khuẩn có thể kháng kháng sinh bằng cách thay đổi mục tiêu (nơi kháng sinh gắn vào và thể hiện tác dụng) hoặc làm giảm sự tiếp xúc của kháng sinh với các mô mục tiêu (thay đổi sự xâm nhập hay đẩy kháng sinh khỏi tế bào nhiễm vi khuẩn), làm giảm lượng kháng sinh tiếp xúc với mô mục tiêu hay bất hoạt kháng sinh bằng enzym do vi khuẩn tiết ra. Đề kháng kháng sinh có thể là đề kháng giả (chỉ có biểu hiện đề kháng trong môi trường nhất định) hoặc đề kháng thật (vi khuẩn không chịu tác dụng của kháng sinh). Đề kháng kháng sinh có thể là đề kháng tự nhiên hoặc đề kháng thu được do đột biến di truyền: truyền dọc qua sinh sản (ông, cha, con, cháu,...); truyền ngang (từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác); lây nhiễm (người sang người, động vật sang người, môi trường...). Nhìn chung có thể phân biệt như sau :
PVi khuẩn sản xuất enzyme để phá hủy hoạt tính của thuốc: Staphyloccoci kháng penicillin G là do sản xuất được β- lactamase, một số trực khuẩn Gram (-) cũng sản xuất được enzyme này. Các vi khuẩn Gram (-) kháng được aminoglycosides là nhờ các enzyme adenylylase, phosphorylase hay acetylase, còn kháng với chloramphenicol là do vi khuẩn tiết chloramphenicol acetyltransferase.
PVi khuẩn làm thay đổi khả năng thẩm thấu của màng tế bào đối với thuốc: Tetracyclines thì tích tụ bên trong những vi khuẩn nhạy cảm, trong khi đó ở những vi khuẩn đề kháng thì thuốc không tích tụ bên trong tế bào được. Các vi khuẩn kháng polymyxins, amikacin và một số aminoglycosides khác cũng là do thiếu khả năng thẩm thấu của màng tế bào.
PĐiểm gắn của thuốc có cấu trúc bị thay đổi : Một số vi khuẩn kháng aminoglycosides do đột biến nhiễm sắc thể làm mất hoặc thay đổi một loại protein đặc biệt ở tiểu đơn vị 30S của ribosome vi khuẩn, được sử dụng như là điểm gắn của thuốc ở những vi khuẩn nhạy cảm. Những vi khuẩn kháng erythromycin cũng là do những thụ thể trên tiểu đơn vị 50S đã bị thay đổi, còn kháng penicillins là do vi khuẩn có thể mất hay đã làm thay đổi các PBPs
PVi khuẩn thay đổi đường biến dưỡng làm mất tác dụng của thuốc: Một số vi khuẩn kháng sulfonamides, không còn cần PABA ở ngoài tế bào nữa để tổng hợp folic acid, mà có thể sử dụng folic có acid có sẵn, cho quá trình biến dưỡng
PVi khuẩn có enzyme đã bị thay đổi : Enzyme bị thay đổi vẫn còn thực hiện được chức năng biến dưỡng, nhưng ít bị ảnh hưởn của thuốc so với enzyme ở vi khuẩn nhạy cảm. Ví dụ : ở vi khuẩn nhạy cảm sulfonamides, tetrahydropteroic acid synthetase có ái lực với sulfonamides cao hơn nhiều so với PABA, còn ở vi khuẩn kháng sulfonamides do đột biến thì ngược lại.
à Nói tóm lại, cơ chế kháng kháng sinh có thể tóm tắt sau đây :
1.Tăng phá hủy hoặc biến đổi cấu trúc của thuốc kháng sinh: Do men (qua trung gian của plasmid), men beta lactamase đề kháng nhóm beta lactamin, men cephalosporinase đề kháng cephalosporine, men phosphorylase, adeylase, acetylase bất hoạt aminosid, men acetylase bất hoạt Chloramphenicol.
2.Biến đổi thụ thể của thuốc: Làm biến đổi protein đặc hiệu với thuốc ở riboxom làm thay đổi sự gắn vào thụ thể củathuốc, vì thế vi khuẩn trở nên đề kháng với kháng sinh (kháng aminosid, erythromycin, rifampicin, Bactrim…);
3.Giảm tính thấm ở màng nguyên tương: Do mất (kháng sinh aminosid) hoặc làm thay đổi hệ thống vận chuyển ở màng nguyên tương (kháng beta lactamin, Chloramphenicol, Quinolon, Tetracyclin, Bactrime…) dẫn đến kháng sinh không thấm vào nội bào.
4.Tăng sự tạo thành một men mới: Một số vi khuẩn có mang plasmid kháng thuốc, có khả năng tạo nên một men mới có ái lực mạnh hơn (kháng sulfonamid).
Nguồn gốc của việc kháng thuốc
1.Nguồn gốc không do di truyền: Sự nhân lên của vi khuẩn là yếu tố cần thiết cho những tác động của thuốc kháng sinh. Khi vi khuẩn vì lý do nào đó không nhân lên được và có thể trở thành kháng thuốc, nhưng những thế hệ sau có thể nhạy cảm trở lại. Ví dụ: vi khuẩn lao sau khi nhiễm không nhân lên được do sự đề kháng của ký chủ, nhưng chúng có thể tồn tại nhiều năm trong mô cơ thể; những vi khuẩn tồn tại không đáp ứng điều trị, tuy nhiên khi chúng bắt đầu nhân lên (như sau khi dung corticoids) thì có thể nhạy cảm hoàn toàn với thuốc đã sử dụng trước đó. Nguồn gốc không di truyền còn do vi khuẩn mất điểm gắn đặc biệt dành cho thuốc. Ví dụ: vi khuẩn nhạy cảm penicillins có thể biến đổi thành dạng L trong quá trình sử dụng thuốc; vì thiếu phần lớn vách tế bào, chúng trở nên kháng các thuốc ức chế tổng hợp vách (penicillins, cephalosporins). Những vi khuẩn này tồn tai nhiều thế hệ và khi chúng tổng hợp được vách thì lài hoàn toàn nhạy cảm với penicillins.
2.Nguồn gốc di truyền: Phần lớn vi khuẩn kháng thuốc là do thay đổi về mặt di truyền và là hậu quả của quá trình chọn lọc bởi thuốc kháng sinh.
-Đề kháng do nhiễm sắc thể: do đột biến ngẫu nhiên của 1 đoạn gen kiểm soát tính nhạy cảm đối với 1 loại kháng sinh. Sự có mặt của thuốc được xem như làmột cơ chế chọn lọc, ức chế vi khuẩn nhạy cảm và tạo thuận lợi cho vi khuẩn đột biến kháng thuốc phát triển. Tần số đột biến khoảng 10-7 – 10-12. Tuy nhiên đột biến nhiễm sắc thể kháng rifamycin xảy ra với tần số cao hơn (10-5), hậu quả là điều trị nhiễm khuẩn bằng rifamycin đơn thuần thường thất bại.
-Đột biến nhiễm sắc thể thông thường nhất là do thay đổi cấu trúc thụ thể dành cho thuôc. Thật vậy, protein P12 ở tiểu đơn vị 30S ribosome của vi khuẩn, được dùng làm thụ thể gắn streptomycin. Khi đột biến gen kiểm soát P12 vi khuẩn sẽ kháng thuốc. Một đoạn ngắn nhiễm sắc thể vi khuẩn chứa những gen cấu trúc quyết định một số thụ thể để gắn vào như erythromycin, lincomycin, aminoglycosides và một số thuốc khác.
-Đề kháng ngoài nhiễm sắc thể: yếu tố R là một lớp của plasmid mang những gen kháng 1 đếnnhiều loại kháng sinh và những kim loại nặng. Các gen này kiểm soát việc sản xuất những enzyme phá hủy thuốc. Ví dụ: plasmid mang gen để tiết β- lactamase hay gen để tiết chloramphenicol acetlytransferase...
Vật liệu di truyền và plasmid có thể được truyền theo cơ chế sau :
-Chuyển thể (transformation) : mảnh DNA sau khi giải phóng từ vi khuẩn được truyền sang vi khuẩn nhận. Mảnh DNA ngoại lai này thay thế một phần bộ gen của vi khuẩn nhận, quyết định những tính chất mới và có thể di truyền
-Chuyển nạp (transduction) : DNA plasmid được gắn vào 1 phage và thông qua phage mà chuyển sang vi khuẩn khác cùng loại
-Giao phối (conjugation) : là hình thức vận chuyển vật liệu di truyền từ vi khuẩn cho sang vi khuẩn nhận khi có sự tiếp xúc giữa hai vi khuẩn. Plasmid hay một phần nhiễm sắc thể được truyền qua những ống nhỏ (tubules) từ vi khuẩn cho có yếu tố giới tính F+ sang vi khuẩn nhận có yếu tố giới tinh F-. Đây là hình thức thông thường nhất, qua đó sự kháng khuẩn lan rộng trong vi khuẩn Gram (-) cũng như trong một số cầu khuẩn Gram (+)
-Chuyển vị (transposition) : là hình thức truyền một đoạn ngắn DNA từ một plasmid này sang một plasmid khác hay từ một plasmid sang một phần nhiễm sắc thể
Sự kháng chéo
Vi khuẩn kháng một loại thuốc nào đó cũng có thể kháng với những loại thuốc khác có cùng cơ chế tác động. Mối liên hệ như vậy thường gặp ở những thuốc có thành phần hóa học gần giống nhau. Ví dụ: polymyxin B- colistin, erythromycin- oleandomycin, neomycin- kanamycin), nhưng cũng có thể thấy giữa những thuốc không liên hệ hóa học (erythromycin- lincomycin)
Giới hạn kháng thuốc: Vấn đề kháng thuốc trong những bệnh nhiễm khuẩn có thể được giảm thiểu bởi những cách sau:
-Duy trì liều lượng trong mô đủ cao để ức chế cả những vi khuẩn ban đầu lẫn những vi khuẩn đột biến bước đầu;
-Sử dụng đồng thời 2 loại thuốc không có phản ứng chéo. Mỗi loại sẽ làm giảm thiểu những chủng đột biến đối với loại thuốc kia. Ví dụ: rifampicin và isoniazid trong điều trị lao;
-Tránh không cho vi khuẩn quen với thuốc có giá trị đặc biệt bằng cách hạn chế sử dụng
Các loại đề kháng kháng sinh:
a)Đề kháng giả:
-Hệ thống miễn dịch của cơ thể suy giảm (dùng corticoid, tia xạ…).
-Vi khuẩn ngoan cố ở trong trạng thái nghỉ (không nhân lên, không phân bào do thiếu oxy, pH tổ chức bị thay đổi).
-Vật cản (do tuần hoàn ứ trệ) kháng sinh không thấm tới ổ viêm.
b)Đề kháng thật sự:
+ Đề kháng tự nhiên:
-Do một số vi khuẩn bản chất không chịu tác dụng của một số kháng sinh (E.coli đề kháng Erythromycin, Pseudomonas đề kháng Penicillin…)
-Vi khuẩn không có vách như Mycoplasma không chịu tác dụng của kháng sinh do ức chế quá trình tổng hợp vách (penicillin, cephalosporin, vancomycin).
+ Đề kháng thu được: Do biến cố di truyền, vi khuẩn từ chỗ không có trở thành có gen đề kháng . Gen đề kháng có thể nằm trên nhiễm sắc thể trên plasmid hoặc transposon.
-Plasmd là một phân tử AND tự sao chép nhỏ hiện diện trong nguyên tương của vi khuẩn, một plasmid có thể chứa một hoặc nhiều gen đề kháng gọi là R plasmid.
-Các plasmid của vi khuẩn thường mang trên nó các gen cho phép chúng gắn vào bề mặt niêm mạc, tạo ra độc tố và xâm nhập, các plasmid kháng thuốc có thể truyền cho nhau giữa các vi khuẩn làm lan nhanh sự đề kháng thuốc.
-Transposon là những gen có khả năng di chuyển, còn gọi là gen nhảy, là những đoạn DNA chứa gen đề kháng, có thể nhảy từ plasmid vào nhiễm sắc thể và ngược lại hoặc từ plasmid này sang plasmid khác.
-Đột biến gen: Xảy ra trước hoặc sau khi tiếp xúc kháng sinh (phụ thuộc vào việc có hay không tiếp xúc với kháng sinh).
+ Đột biến một bước: Mức độ đề kháng không phụ thuộc vào nồng độ kháng sinh được tiếp xúc, có thể chỉ sau một lần đột biến vi khuẩn đề kháng rất cao. Nồng độ ức chế tối thiểu có thể lên đến 100g/ml (đề kháng SM, lincomycin, INH).
+ Đột biến nhiều bước: Mức độ đề kháng liên quan tới nồng độ kháng sinh sau mỗi lần đột biến, nồng độ ức chế tối thiểu cao hơn lần trước (PNG, cephalosporin, tetracyclin, chloramphenicol, aminosid, sulfamid…). Gen đề kháng sau khi xuất hiện sẽ truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác, cùng với sự phân chia của tế bào vi khuẩn.
Nguy cơ cho việc điều trị do vi khuẩn đề kháng:
-Gây thành dịch (thương hàn).
-Bệnh mạn tính (bệnh đường tiết niệu, hô hấp), nhiễm khuẩn bệnh viện (liên quan sử dụng kháng sinh ban đầu, điều trị dự phòng, công tác vô trùng, dụng cụ y tế nhiễm khuẩn…).
Dự phòng đề kháng kháng sinh:
-Không nên lạm dụng kháng sinh, chỉ dùng kháng sinh khi chắc chắn bị nhiễm khuẩn.
-Tăng cường biện pháp vô trùng.
-Cần cân nhắc điều trị dự phòng hoặc phối hợp kháng sinh.
-Chọn loại kháng sinh theo kháng sinh đồ, đặc biệt kháng sinh có phổ hẹp và đặc hiệu.
-Chọn kháng sinh khuếch tán tốt vào ổ nhiễm khuẩn, chú ý đến dược động học của kháng sinh.
-Phối hợp kháng sinh hợp lý.
-Tôn trọng thời gian dùng thuốc, cần có cơ sở để ngừng thuốc (diễn biến tốt trên lâm sàng, sự trở lại bình thường của công thức bạch cầu, tốc độ máu lắng, CRP, X quang…).
-Theo dõi liên tục tình hình đề kháng của vi khuẩn để xử trí kịp thời.
Tài liệu tham khảo:
1.Hoàng Kim Huyền. Sử dụng kháng sinh hợp lý, an toàn. Tài liệu sau đại học, chuyên đề dược lâm sàng. Trường đại học dược Hà Nội 1993.
2.Phạm Hùng Vân và nhóm nghiên cứu MIDAS. Nghiên cứu đa trung tâm về tình hình kháng thuốc của trực khuẩn gram (-) dễ mọc kết quả trên 16 bệnh viện tại Việt Nam.
3.Nguyễn Thị Vinh. Tiệt trùng, khử trùng, kháng sinh và sự kháng kháng sinh. Vi sinh y học. Tài liệu bộ môn vi sinh y học, trường đại học Y Hà Nội. Nhà xuất bản y học 2001, trang 46- 53.
4.WHO. World Alliance for Patient Safety. Global Patient Safety Challenge Program 2005-
5.2006. Geneva Switzerland. European Center for Disease Prevention and Control. Annual Epidemiological Report on Communicable Diseases in Europe (2008). http://ecdc.europa.eu/en/files/pdf/
6.Ayesha Mirza, Haidee T Custodio (2010). Hospital-Acquired Infections. http://emedicine.medscape.com/
7.Lonneke G.M. Bode et al. Preventing Surgical-Site infections in Nasal Carriers of Staphylococcus aureus.
8.Falagans ME, et al. Secular trends of antimicrobial resistance of blood isolates in a newly founded Greek hospital . BMC 2006, 6:9.
9.Guzmán-Blanco M, et al. Bacterial resistance to antimicrobial agent in Latin America. Infect. Dis Clin North Am 2000; 14: 67-81