Home TRANG CHỦ Thứ 4, ngày 11/12/2019
    Hỏi đáp   Diễn đàn   Sơ đồ site     Liên hệ     English
IMPE-QN
Web Sites & Commerce Giới thiệu
Finance & Retail Tin tức - Sự kiện
Trong nước
Quốc tế
Tin hoạt động của Viện
Tin vắn đáng chú ý
Điểm tin y tế
Ngày Sốt rét thế giới 25 tháng 4 (World Malaria Day)
Web Sites & Commerce Hoạt động hợp tác
Web Sites & Commerce Hoạt động đào tạo
Web Sites & Commerce Chuyên đề
Web Sites & Commerce Tư vấn sức khỏe
Web Sites & Commerce Tạp chí-Ấn phẩm
Web Sites & Commerce Thư viện điện tử
Web Sites & Commerce Hoạt động Đảng & Đoàn thể
Web Sites & Commerce Bạn trẻ
Web Sites & Commerce Văn bản pháp quy
Số liệu thống kê
Web Sites & Commerce An toàn thực phẩm & hóa chất
Web Sites & Commerce Thầy thuốc và Danh nhân
Web Sites & Commerce Ngành Y-Vinh dự và trách nhiệm
Web Sites & Commerce Trung tâm dịch vụ
Web Sites & Commerce Góc thư giản

Tìm kiếm

Đăng nhập
Tên truy cập
Mật khẩu

WEBLINKS
Website liên kết khác
 
 
Số lượt truy cập:
3 9 5 4 8 8 1 7
Số người đang truy cập
2 0 6
 Tin tức - Sự kiện Trong nước
Diễn biến tình hình kháng thuốc sốt rét nghiêm trọng: thay đổi phác đồ các thuốc sốt rét là cần thiết!

Ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc là một mối đe dọa quan trọng trong xây dựng Chiến lược Phòng chống và Loại trừ sốt rét trên thế giới và Việt Nam. Hiện nay, diễn tiến kháng thuốc do loài P. falciparum này đã lan rộng đến nhiều quốc gia và vũng lãnh thổ, đặc biệt tại các quốc gia trong khu vực Tiểu vùng Sông Mê Kong (GMS), trong đó Việt Nam là một trong 5 quốc gia có biểu hiện kháng thuốc phức tạp với các bằng chứng rõ ràng về sự làm sạch ký sinh trùng thể vô tính ngày D3 hay sau 72 giờ điều trị tăng trên 10%, thời gian làm sạch trên 50% dung khối ký sinh trùng thể vô tính trên 5,2 giờ theo từng năm tăng dần, có sự xuất hiện các chỉ điểm phân tử kháng thuốc như đột biến gen K13, Tăng số bản sao copy Plasmepsine 2/3 và đột biến gen ExoE415G trên quần thể khiến cho kháng thuốc cả hai thành phần trong viên thuốc phối hợp dihydroartemisinine-piperaquine (DHA-PPQ), điều này cho thấy thành quả PCSR đạt được đã bị đe dọa nghiêm trọng.

Hiệu lực điều trị, tính dung nạp và độ an toàn phối hợp ACTs

Thuốc phối hợp ACTs loại dihydroartemisinine-piperaquine (DHA-PPQ)là một trong năm loại thuốc ACTs đã và đang được Tổ chức Y tế thế giới và Bộ Y tế Việt Nam khuyến cáo sử dụng (2016) như một lựa chọn ưu tiên trong điều trị sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum.

Thuốc đã được thử nghiệm lâm sàng pha III tiến hành theo nghiên cứu vệ tinh của TCYTTG trên các bệnh nhân sốt rét (BNSR) do P. falciparum. Thử nghiệm thứ nhất tiến hành bởi Sigma Tau (2010) trên trẻ em và BNSR châu Á và nghiên cứu thứ hai trên các trẻ em châu Phi (≥ 6 tháng, ≤ 5 tuổi). Thử nghiệm pha III tại châu Á là một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng đánh giá hiệu lực và tính an toàn DHA-PPQ so với phác đồ artesunate-mefloquine (ASMQ) trên bệnh nhân trẻ em và người lớn sốt rét do P. falciparum. Tổng số 769 ca bệnh điều trị DHA-PPQ và 381 ca dùng ASMQ.


Phân tích chỉ ra tỷ lệ chữa khỏi vào ngày D63 sau hiệu chỉnh PCR ở hai thử nghiệm lần lượt là 97,0% (với DHA-PPQ) và 95,3% (với artesunate + mefloquine) và 98,7% (với DHA-PPQ) và 97,0% (với ASMQ). Ngoài ra, phân tích hiệu lực theo dõi D63 cho thấy giảm nguy cơ nhiễm mới qua ước tính Kaplan-meier về tỷ lệ nhiễm mới ngày D63 là 22,7% (với DHA-PPQ) và 30,3% (với ASMQ). Thử nghiệm pha III tại châu Phi trên trẻ em nhiễm P. falciparum với thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để đánh giá hiệu lực và tính an toàn DHA-PPQ so với artemether-lumefantrine (A/L).

Quần thể nghiên cứu chọn ngẫu nhiên gồm 1.039 trẻ em điều trị DHA-PPQvà 514 trẻ em với phác đồ A/L. Kết quả cho thấy tỷ lệ chữa khỏi có hiệu chỉnh PCR vào D28 là 92,7% (với DHA-PPQ)và 94,8% (với phác đồ AL) và 95,7% đối với cả 2 phác đồ DHA-PPQvà AL. Kết quả cho thấy cả hai phác đồ ACTs đều cho hiệu lực tương tự về chữa khỏi P. falciparum, thêm vào đó, phân tích theo dõi 42 ngày cho thấy phác đồ DHA-PPQ giảm nguy cơ nhiễm mới đáng kể so với A/L (Kaplan-meier ước tính tỷ lệ bệnh nhân nhiễm mới vào ngày D42 là 13.6% đối với phác đồ DHA-PPQ và 24% đối với A/L). Hiệu quả này góp phần do thời gian bán hủy của PPQ và xem như đó là một tác động quan trọng tại các vùng sốt rét lưu hành (SRLH).

Dữ liệu về hiệu lực cũng đã được đánh giá trên 2 nghiên cứu dược động học với bệnh nhân sốt rét do P. falciparum không biến chứng. Một thử nghiệm tiến hành ở Burkina Faso, nơi có 32 trẻ em (≥ 1 tuổi, ≤ 5 tuổi) chỉ định điều trị bằng DHA-PPQ. Tỷ lệ chữa khỏi sau khi hiệu chỉnh PCR là 87,5% và 93,3% trên nhóm chưa hiệu chỉnh. Một thử nghiệm tương tự về dược động học tại Thái Lan với 25 ca người lớn có sốt rét P. falciparum điều trị bằng DHA-PPQ, tỷ lệ chữa khỏi sau vào D90 là 100%.

Trong thử nghiệm pha III tại châu Á, tỷ lệ xuất hiện ít nhất 1 tác dụng ngoại ý là thấp hơn trên nhóm dùng DHA-PPQ so với nhóm ASMQ; 69,4% (với DHA-PPQ) so với 72,4% (với ASMQ). Hồ sơ về tác dụng ngoại ý của DHA-PPQ và AS là tương tự về các triệu chứng và tần suất xuất hiện. Vào thời điểm đưa BNSR vào nghiên cứu có giảm nhẹ tiểu cầu, tan máu. Trong suốt nghiên cứu, các thay đổi về xét nghiệm đều hằng định cho đến khi hồi phục. Khoảng QTc trên điện tâm đồ kéo dài đã được báo cáo như một tác dụng ngoại ý trong 5,4% số ca (DHA-PPQ) so với 4,2% (ASMQ).

Liệu pháp thuốc hiện tại đang dùng đồng thời sử dụng hai hay nhiều thuốc diệt thể phân liệt trong máu theo các cơ chế tác động riêng biệt. Điều này cải thiện hiệu lực điều trị và cũng làm trị hoãn phát triển kháng với từng thành phần của thuốc phối hợp. Để chống lại sự phát triển kháng, TCYTTG khuyến cáo các liệu pháp đơn trị liệu phải được loại bỏ và các trường hợp SR nên điều trị với thuốc phối hợp có dẫn xuất ART và một thuốc kháccó cơ chế tác động khác, nên ACTs ra đời là vậy.

Các dẫn xuất ART làm giảm nhanh dung khối KST, trong khi có sự hiện diện của thuốc thứ hai với cơ chế tác động khác sẽ làm giảm đi khả năng xuất hiện chủng kháng thuốc. TCYTTG khích lệ phát triển các phiên bản thuốc phối hợp ACTs, hơn là chế phẩm cùng vỉ vì có thể dẫn đến sử dụng nhầm lẫn dùng để hỗ trợ cho các đơn trị liệu của ART. Điều đáng chú ý là trong phiên bản số 2 của Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị sốt rét của TCYTTG đã đề cập DHA-PPQ vào như 1 liệu pháp ACTs ưu tiên trong điều trị SR do P. falciparum trên toàn cầu. Việc bổ sung này xem như là một khuyến cáo mạnh dựa trên bằng chứng có giá trị.


Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng (TNLS) ngẫu nhiên mở so sánh ASMQ với DHA-PPQ từ 2003-2005, tổng số 522 ca P. falciparum chưa biến chứng (260 ca dùng ASMQ và 262 ca dùng DHA-PPQ, điều trị và theo dõi đến 63 ngày). Đáp ứng ACPR cả 2 phác đồ lần lượt 99,6% (ASMQ) và 98,4% (DHA-PPQ). Tất cả ca tái phát đều là thất bại KST muộn. Toàn bộ giao bào đều sạch nhanh ở nhóm DHA-PPQ hơn so với ASMQ (28 so với 35 ngày) và các giao bào mới có xu hướng xuất hiện thường gặp hơn trong nhóm DHA-PPQ. Về hiệu lực, DHA-PPQ tương đương ASMQ trong điều trị P. falciparum nhưng dung nạp tốt thuốc hơn và dễ chấp nhận hơn ASMQ về mặt giá thành, nên xem DHA-PPQ như thuốc tiềm năng điều trị P. falciparum tại Peru. Song song với thử nghiệm tại Peru, một thử nghiệm khác đánh giá hiệu lực DHA-PPQ trong điều trị SR chưa biến chứng do P. falciparum ở trẻ em Tanzania mắc SR đưa vào điều trị hoặc AL hoặc DHA-PPQ, kết quả cho thuốc vẫn còn có hiệu lực cao. DHA-PPQ, với dữ liệu từ nhiều TNLS liên quan đến 2.700 ca tại châu Phi và châu Á, trong số đó có 1.600 trẻ em dưới 5 tuổi cũng cho kết quả về hiệu lực cao.

             Một nghiên cứu đánh giá và giám sát P. falciparum kháng thuốc ART và AS tại tỉnh Bình Phước, Việt Nam từ 1998-2009. Công trình nghiên cứu phối hợp giữa ĐH Melbourne, BV Royal Melbourne, Victoria, Úc và Viện Sốt rét-KST-CT TƯ tiến hành. Các dẫn chất của ART đã được dùng tại Việt Nam từ 1989, đã làm giảm số ca SR và từ vong SR đáng kể từ năm 1991-2006. Hướng dẫn cũng như chính sách hiện tại của quốc gia đang khuyến cáo dùng các liệu pháp thuốc sốt rét (TSR) phối hợp ACTs, dù AS vẫn đang còn có sẵn tại hệ thống y tế tư nhân (YTTN).


Nghiên cứu này nhằm đánh giá mô hình kháng do P. falciparum qua 10 năm tại một tỷnh phía nam Việt Nam với BNSR được điều trị bằng các thuốc phối hợp có ART. Nghiên cứu tiến hành tại Phước Long, tỉnh Bình Phước, cách biên giới Campuchia về phía tây khoảng 100km, nên khả năng xảy ra SR kháng thuốc trên nhóm dân di biến động Thái Lan và Myanmar như đã từng xảy ra với các vùng khác trên thế giới.

Lựa chọn này như một vùng có khả năng xuất hiện kháng artemisinine vì tỷ lệ SR do P. falciparum cao ở đây, thời gian dùng thuốc artemisinine và dẫn xuất tại đây cũng rất lâu. Các giám sát dựa vào kỹ thuật in vivoin vitro đối với tính nhạy của P. falciparum với các TSR qua thời gian năm 1998, 2001, 2004, 2005, 2008, 2009. Các bệnh nhân xác định có nhiễm P. falciparum được đưa vào điều trị liệu pháp artemisinine đơn trị liệu 5 ngày (lần lượt 1998 và 2001) hoặc 7 ngày artesunate (AS). Trong 4 điều tra, 270 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu và điều trị. Thời gian làm sạch KST khác nhau giữa các năm 1998, 2001 và 2004, 2005 (1,8; 2,3 và 2,1 ngày). Thời gian làm sạch KSTSR trung bình có có liên quan đến mật độ KSTSR ngày D0 (r = 0,4; p < 0,001). Tỷ lệ thất bại điều trị sau khi hiệu chỉnh PCR lần lượt là 13,8%, 2,9%, 1,2%, và 0%. Độ nhạy của P. falciparum với ART trên in vitro ổn định trong thời gian theo dõi, ngoại trừ có tăng EC90 và EC99 vào năm 2001.

Nghiên cứu này chỉ ra mức độ nhạy của P. falciparum ổn định đối với hợp chất ART tại 2 vùng nghiên cứu qua thời gian theo dõi là 10 năm. Việc triển khai và áp dụng các ACTs trong vùng năm 2003 có thể bảo vệ chống lại hình thành và phát sinh kháng ART. Sự phối kết hợp giữa hướng dẫn của Việt Nam và phiên bản mới nhất của TCYTTG khuyến cáo ACTs như liệu pháp đầu tay tại tất cả các vùng SRLH và giám sát liên tục dọc theo biên giới Việt Nam-Campuchia là cần thiết để ngăn ngừa lan tràn kháng thuốc ART tại Việt Nam. Nhìn chung, DHA-PPQ là thuốc hiệu lực cao đa chống kháng. Tuy nhiên, DHA không thể là một dẫn xuất phù hợp nhất của dẫn xuất artemisinin trong các phối hợp ACTs vì tính ổn định với nhiệt kém khi công thức phối hợp.

Phối hợp artesunate-piperaquin có thể là một thay thế tốt hơn do lợi điểm tăng ổn định với nhiệt độ hơn DHA. Phối hợp nên có hiệu lực tương đương vì AS là chuyển hóa nhanh thành DHA sau uống. Điểm tồn tại trong nghiên cứu về cung cấp thông tin mới đặc tính dược động học PPQ, bao gồm cả các nghiên cứu in vivo lâm sàng và phi lâm sàng và cung cấp thêm cho vấn đề sử dụng PPQ như một thuốc đi cùng trong ACTs tại các vùng SRLH. Có thể nói rằng liệu pháp phối hợp DHA-PPQ như 1 công cụ sống còn trong nổ lực loại trừ SR. Các ACTs làm tăng tỷ lệ chữa khỏi lâm sàng và sạch KSTSR cũng như giúp giảm quá trình lựa chọn áp lực thuốc để xuất hiện kháng.


Tỷ lệ D3 thay đổi ở tỷnh Gia Lai này cũng phù hợp với một số nghiên cứu đa trung tâm ở Việt Nam trong thời gian 5 năm gần đây, chẳng hạn ở Bình Phước nghiên cứu đánh giá hiệu lực và tính an toàn của thuốc DHA-PPQ tại nhiều điểm theo dõi liên tục về diễn tiến về hiệu lực sau thời gian sử dụng rộng rãiđã cho thấy thuốc có xu hướng giảm hiệu lực và dần dần xác định kháng thuốc thật sự biểu hiện qua tỷ lệ thất bại đơn phần dihydroartemisinin (DHA) hay cả thành phần thuốc đi kèm piperaquinphosphate (PPQ) tại một số điểm thuộc huyện Bù Gia Mập, Bù Đăng, tỉnh Bình Phước thấy rằng năm 2007, số ca theo dõi nghiên cứu là 25 ca, hiệu lực đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR) là 100% và tỷ lệký sinh trùng ngày D3 là 4% (n = 25; 100% và D3 = 4%), sau đó hai năm thì hiệu lực thuốc bắt đầu thay đổi ở năm 2009 (n = 46; 97,8 và D3 = 15,3%), tiếp đó năm 2010 (n = 55; 100% và D3 = 22%), năm 2012 (n = 53; 100% và D3 = 30,6%), năm 2013 (n = 50; 100% và D3 = 36%) và đến năm 2015 thì hiệu lực giảm rõ ràng với tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ chỉ là 68,2%, kèm theo tỷ lệ thất bại điều trị cao gần 50%, kèm theo 90% số ca có đột biến gen K13propeller xác định C580Y và có cả đột biến Plasmepsin 2/3 có liên quan đến kháng thuốc đi kèm piperaquin phosphate (n = 44; 68,2% và D3 (+) 50%).

Tuy nhiên, đến năm 2016, sau khi phác đồ điều trị bằng DHA-PPQ mới ra có điều chỉnh liều dùng cao hơn so với phác đồ năm 2013 thì nghiên cứu cũng cho thấy kết cục không khả quan khi hiệu lực chỉ còn 37% nhưng tỷ lệ KST thể vô tính ngày D3 giảm từ 36% còn 19,4% (n = 48; 37,0% và D3 = 19,4%), hay như nghiên cứu ở xã Ma Nới, huyện Ninh Sơn, tỉnh Ninh Thuận từ năm 2015 có tỷ lệ KST thể vô tính ngày D3 là 10,9% thì năm 2017 chỉ còn D3 (+) là 3%, hay nghiên cứu ở tỉnh Đăk Nông cũng vậy, nghiên cứu tại huyện Tuy Đức năm 2014 có 60 ca, đáp ứng lâm sàng và KSTSR đầy đủ là 100% và tỷ lệ KSTSR ngày D3 là 26,7% nhưng đến năm 2016 với số cs nghiên cứu là 13, đáp ứng ACPR là 84,6% và tỷ lệ D3 dương tính cũng chỉ còn 23,1%.


Với hiệu lực phác đồ DHA-PPQ trong nghiên cứu này trình bày ở trên cho thấy với phác đồ mới DHA-PPQ theo hướng dẫn mới của Bộ Y tế (2016) với tổng liều 9 viên hoặc 12 viên tùy theo cân nặng của bệnh nhân như hiện nay, có thể hiệu lực cao hơn so với nhóm bệnh nhân thử nghiệm in vivo với thuốc DHA-PPQ liệu trình tổng liều 8 viên của Hướng dẫn phác đồ chẩn đoán và điều trị của Bộ Y tế (2013) vì nghiên cứu năm 2014 đó có tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR) là 100% và tỷ lệ tồn tại KSTSR thể vô tính ngày D3 hay sau 72 giờ là 11,5% nhưng nghiên cứu năm nay lại không thấy tồn tại D3.

Số liệu này tương tự như nghiên cứu in vivo đánh giá hiệu lực thuốc artesunate hay DHA-PPQ tại huyện Thuận Bắc, Ninh Sơn tỉnh Ninh Thuận từ năm 2008, 2009, 2010, 2011 cho tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KSTSR đầy đủ là 100%, chưa có ca nào D3 dương tính, song đến năm 2013 cho tỷ lệ chữa khỏi dưới 100% và D3 (+) là 8% (n = 51; ACPR = 100% và D3 là 8%) và đến năm 2015 cho tỷ lệ chữa khỏi cũng là 100% nhưng tỷ lệ làm sạch ký sinh trùng có tăng lên thông qua tỷ lệ D3 (n = 40; ACPR = 100% và D3 là 11%).

Tuy nhiên, ở điểm Ninh Thuận cũng cho thấy có tỷ lệ đột biến gen đa hình K13 propeller với tỷ lệ dao động 20%, trên nhóm bệnh nhân người Răglay, đặc biệt có đột biến C580Y khá phổ biến ở khu vực tiểu vùng sông Mê Kông (Nguyễn Thanh Thùy Nhiên và cs., 2016; Nguyễn Thanh Thùy Nhiên và cs., 2017). Tất cả dẫn liệu trên cho thấy rằng với các số liệu dựa trên bằng chứng, đặc biệt là đột biến gen K13 và thay đổi tỷ lệ dao động K13 đóng vai trò như chỉ điểm cảnh báo kháng thuốc phù hợp với định nghĩa của TCYTTG (WHO, 2017), cần tiếp tục theo dõi và giám sát hiệu lực phác đồ thêm để thay đổi kịp thời chính sách thuốc quốc gia.


So sánh với một số nghiên cứu khác gần đây thực hiện tại khu vực miền Trung-Tây Nguyên, chẳng hạn nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc DHA-PPQ đối với P. falciparum tại huyện Cư Jut, tỉnh Đăk Nông cho thấy dù tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ là 100%, hiệu lực rất cao trong điều trị, song đáng chú ý sự tồn tại ký sinh trùng P. falciparum thể vô tính được đánh giá sau mỗi 12 giờ sau khi dùng thuốc DHA-PPQ, cho thấy tỷ lệ tồn tại ngày D3 là 15,5% và sau D3 còn là 7,04%- như một chỉ điểm lâm sàng nghi ngờ kháng thuốc tại vùng này, trước khi khẳng định có kháng thuốc thì cần có phân tích thêm về mặt gen học, phát hiện đột biến đơn điểm K13 propeller theo quy định và định nghĩa kháng thuốc của TCYTTG (WHO, 2015).

So sánh và đối chiếu với các nghiên cứu invivo gần đây, như ở Phú Yên cho hiệu lực phác đồ DHA-PPQ trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng cho thấp đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR) là 100%, không có trường hợp thất bại điều trị sớm hoặc muộn, tổng số ca mất theo dõi do nhiều lý do là 3 (8,11%) và đặc biệt chưa có ca nào còn tồn tại KSTSR ngày D3 sau điều trị. Một số nghiên cứu khác thực hiện tại khu vực miền Trung-Tây Nguyên, chẳng hạn nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc DHA-PPQ đối với P. falciparum tại huyện Cư Jut, tỉnh Đăk Nông cho thấy dù tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ là 100%, hiệu lực rất cao trong điều trị, song đáng chú ý sự tồn tại ký sinh trùng P. falciparum thể vô tính được đánh giá sau mỗi 12 giờ sau khi dùng thuốc DHA-PPQ, cho thấy tỷ lệ tồn tại ngày D3 là 15,5% và sau D3 còn là 7,04%- như một chỉ điểm lâm sàng nghi ngờ kháng thuốc tại vùng này, trước khi khẳng định có kháng thuốc thì cần có phân tích thêm về mặt gen học, phát hiện đột biến đơn điểm K13 propeller theo quy định và định nghĩa kháng thuốc của TCYTTG năm 2014.

Theo dõi đầy đủ trong 7 ngày đầu với 71 ca sốt rét do P. falciaprum cho thấy có 11 ca (15,5%) còn tồn tại thể vô tính trong máu với tốc độ giảm KSTSR khác nhau trên từng ca bệnh. Song, tính trung bình mật độ KST của toàn bộ 11 ca này từ ngày D0, D1, …đến D5 cho thấy mật độ đã giảm đi đáng kể từ D0 sang D1 (bằng chứng góc alpha-slope) và từD1 sang D­2, D3 giảm chậm hơn và từ D3 sang D5 giảm dần tương ứng với thời gian bán hủy thuốc DHA-PPQ. Phân tích tổng số 71 ca sốt rét do P. falciparum, với mật độ ký sinh trùng ban đầu 35.295/ml vào ngày D0, sau khi dùng DHA-PPQ cho thấy thời gian làm sạch ký sinh trùng thể vô tính trong máu trung bình khoảng 60 giờ và thời gian cắt sốt trung bình là 18 giờ. Số liệu này cho thấy tương tự như một số nghiên cứu trước đây tại Bình Phước, Gia Lai, Đăk Nông, Quảng Nam.


Nghiên cứu này cũng đã chỉ ra rằng với mật độ ký sinh trùng trung bình ngày D0 khoảng 37.326/ ml, thời gian sạch KSTSR thể vô tính trung bình chưa đến 2 ngày, dao động chỉ 37 giờ sau khi dùng liệu trình 3 ngày thuốc DHA-PPQ, chưa thấy có ca nào còn tồn tại KSTSR ở thời điểm 72 giờ hoặc sau đó đối với thể vô tính. Thời gian cắt sốt, cải thiện lâm sàng nhanh trung bình 17 giờ hay chưa đến 2 ngày.

Số liệu trên cũng tương tự như nghiên cứu của Huỳnh Hồng Quang và cộng sự tiến hành tại các điểm xã Hàm Cần, huyện Thuận Nam, tỉnh Bình Thuận hay huyện Buôn Đôn, tỉnh Đăk Lăk từ năm 2014-2016 đều cho tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ là 100% và chưa có tình trạng chậm làm sạch KST hay D3 dương tính. Tuy nhiên, trên thực hành lâm sàng tại Bệnh viện đa khoa Buôn Đôn cho thấy nhiều ca bệnh biểu hiện còn tồn tại KSTSR ngày D3 dương tính và các lam máu được kiểm định lại bởi Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn thẩm định lại là đúng, số liệu này như một cảnh báo là một cảnh báo sớm như một chỉ điểm lâm sàng nghi ngờ kháng thuốc xảy ra tại vùng huyện Buôn Đôn này, để làm rõ điều đó vẫn còn chờ kết quả nghiên cứu in vivo và phân tích đột biến K13 và Plasmepsin 2/3 tại đây trước khi đưa ra kết luận chắc chắn vì nghiên cứu còn đang tiếp tục thu nhận mẫu đủ lớn để phân tích (Huỳnh Hồng Quang-số liệu chưa công bố).


Nhiều nghiên cứu của tác giả Tạ Thị Tĩnh và cộng sự (2011) hay của Bùi Quang Phúc và cộng sự (2014) và Trần Tịnh Hiền và cộng sự (2014) tại Bù Đăng (Bình Phước) và Huỳnh Hồng Quang và cộng sự (2014) Tuy Đức (Đăk Nông), Phú Thiện (Gia Lai), Nam Trà My (Quảng Nam) với hiệu lực đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ từ 91,2-100%, song tỷ lệ tồn tại KST thể vô tính ngày D3 dao động 14,7-44% qua các nghiên cứu hiệu lực trên in vivo in vivo cải tiến, rút ngắn ngày theo dõi, đánh giá giám sát chỉ điểm (marker) K13 có liên quan đến kháng thuốc.

Song song, các nghiên cứu tại các điểm ở Gia Lai cũng cho diễn tiến tương tự như hai tỷnh Bình Phướcvà Đăk Nông nhưng tại các vùng khôngcóđường biên giới và nhóm bệnh nhân không có giao lưu biên giới Campuchia, có xu hướng đáp ứng lâm sàng và KSTSR đầy đủ giảm và tỷ lệ KSTSR ngày D3 dương tính tăng dần như năm 2007-2008 cho thấy tỷ lệ đáp ứng ACPR là 100%, không có D3 dương tính, sang năm 2010 tại các điểm Phú Thiện cho tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KST giảm còn 94,8% và D3 (+) là 11,7%, năm 2010 với 34 ca tại điểm Konch’ro (gia Lai) cho đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ là 100% và D3 (+) là 3%. Đặc biệt, từ 2012-2016 tại huyện Phú Thiện và Krông Pa (Gia Lai) cho tỷ lệ đáp ứng ACPR giảm và tỷ lệ D3 tăng lần lượt 23%; 26,4%, 44,2% và 29,4% (Bùi Quang Phúc và cs., 2009; Huỳnh Hồng Quang và cs., 2015; Tạ Thị Tĩnh và cs., 2016).

Một số nghiên cứu trong các tỉnh khác dọc theo ven biển miền Trung Việt Nam như tại huyện Nam Trà My, Quảng Nam với 89 ca nhiễm đơn thuần P. falciparum chưa biến chứng theo dõi liên tục cũng cho thấy đáp ứng ACPR là 97,7% và tỷ lệ D3 (+) là 29,2% (Nguyễn Vĩnh Thanh và cs., 2015) hay tại huyện Khánh Vĩnh, tỉnh Khánh Hòa từ năm 2011 trên 30 ca cho thấy đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ là 100% và không có D3, đến năm 2014 nghiên cứu trên 46 ca cho tỷ lệ ACPR là 100% nhưng có tỷ lệ D3 là 17,4% và đến năm 2016, nghiên cứu trên 29 ca, cho tỷ lệ ACPR là 96,5% và tỷ lệ D3 dương tính là 6,8% (Bùi Quang Phúc và cs., 2016).


Tình hình nghiên cứu hiệu lực thuốc ACTs loại artesunate-mefloquine (ASMQ)

Liệu pháp thuốc phối hợp có thành phần artemisinin (ACTs) được khuyến cáo điều trị ưu tiên đối với sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng tại hầu hết quốc gia và vũng lãnh thổ trên toàn cầu và kết hợp liều cố định được Tổ chức Y tế thế giới đưa ra từ năm 2010 đến nay vẫn còn áp dụng ưu tiên với năm loại thuốc phối hợp ACTs (WHO, 2010).

Trong một thử nghiệmngẫu nhiên, nhãn mở tại các phòng khám ở Myanmar nhằm so sánh hiệu quả của bốn loại ACTs liều cố định được TCYTTG khuyến cáo gồm mefloquin-artesunat (n=169), artesunat-amodiaquin (n=155), dihydroartemisinin-piperaquin (n=161), artemether-lumefantrin (n=162) và artesunat-mefloquin liều rời (n=161) ở người lớn và trẻ em. Theo dõi liệu trình 63 ngày cho thấy tỉ lệ tái phát lần lượt là 0%, 1,3%, 1,3%, 1,4% và 9,4% lần lượt ở các nhóm điều trị với mefloquin-artesunat (viên phối hợp), artesunat-mefloquin (liều viên rời), dihydroartemisinin-piperaquin (DHA-PPQ), artemether-lumefantrin và artesunat-amodiaquin.


            Nghiên cứu cũng cho thấy artesunat-mefloquin có hiệu lực cao nhất trong điều trị bệnh nhân sốt rét do P. falciparum. Một nghiên cứu so sánh liều cố định mefloquin-artesunat (n=25) và liều viên rời (n=25) trên bệnh nhân nhiễm P.falciparum chưa biến chứng ở người lớn tại Thái Lan theo dõi 28 ngày cho thấy cả hai phác đồ đều được dung nạp tốt. Không có tác dụng ngoại ý nào liên quan đến thuốc và không có thay đổi đáng kể về các thông số huyết học, sinh hóa, hoặc khoảng PR và khoảng thời gian phức bộ QRS trên điện tâm đồ.

Phác đồ ASMQ liệu trình 3 ngày hiện đang được sử dụng ở Campuchia tại những vùng có thất bại điều trị với thuốc DHA-PPQ và cho tỷ lệ chữa khỏi trên 99% (Chanaki và cs., 2013). Một thử nghiệm lâm sàng được thực hiện để đánh giá hiệu quả, tính an toàn và dược động học của liều kết hợp cố định ASMQ trong điều trị bệnh nhân nhiễm P. falciparum tại Ấn Độ cho thấy thuốc có hiệu quả và được dung nạp tốt đường uống trong điều trị sốt rét P. falciparum không biến chứng ở những vùng có kháng chloroquin.

Nghiên cứuso sánh các thuốc phối hợp liều cố định artesunat-mefloquin và artemether- lumefantrin để điều trị sốt rét P. falciparum không biến chứng ở trẻ dưới 5 tuổi trong vùng cận sa mạc Sahara, châu Phi. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ điều trị khỏi (ACPR) sau hiệu chỉnh PCR ở ngày 63 là 90,9% (370 bệnh nhân) trong nhóm ASMQ và 89,7% (365 bệnh nhân) trong nhóm artemether-lumefantrin. Các tác giả cho rằng ASMQ hiệu quả và an toàn và là lựa chọn điều trị quan trọng đối với trẻ em dưới 5 tuổi bị sốt rét do P. falciparum không biến chứng ở châu Phi.


Thuốc phối hợp ASMQ đã chứng minh có hiệu quả, an toàn trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng được khuyến cáo của TCYTTG (WHO, 2010) và được đánh giá công nhận lại (DNDi, 2012). Một nghiên cứu so sánh 4 loại thuốc do TCYTTG khuyến cáo chỉ ra ASMQ ức chế và làm giảm gánh nặng sốt rét tốt nhất. Hiệu lực lâm sàng của ASMQ đã được chứng minh tại nhiều quốc gia khác nhau, bao gồm cả Ấn Độ với trên 18.000 bệnh nhân trưởng thành điều trị loại thuốc này. Việc công nhận như thế đã cho thấy thuốc ASMQ đã hội đủ các tiêu chuẩn của TCYTTG về chất lượng, an toàn và hiệu lực và điều trị rộng rãi tại châu Á như một trong 5 loại thuốc ACTs ưu tiên khuyến cáo dùng của TCYTTG.


Vào năm 2009, một nghiên cứu tại Myanmar so sánh hiệu quả 4 loại thuốc ACTs do TCYTTG khuyến cáo thấy rằng ASMQ có tỷ lệ chữa khỏi cao nhất và tỷ lệ người mang giao bào thấp nhất, cung cấp bằng chứng giảm thiểu tối đa sự tái xuất hiện ký sinh trùng P. falciparum sau điều trị và ức chế hiệu quả nhất trên giai đoạn thể vô tính trong máu của P. vivax (DNDi, 2012).

Thuốc phối hợp liều ASMQđã chứng minh hiệu quả và tính an toàn trong điều trị sốt rét chưa biến chứng trên trẻ em nhỏ tại các quốc gia châu Phi với các kết quả thử nghiệm lâm sàng sốt rét cung cấp bằng chứng rằng chế phẩm ACTs này đã giúp cứu sống nhiều trẻ em châu Phi (DNDi, 2014) thông qua tại Hội nghị Y học Nhiệt đới và vệ sinh (American Society of Tropical Medicine and Hygiene- ASTMH, 2014 tại New Orland, Mỹ). Đây là một kết quả nghiên cứu đa trung tâm ở châu Phi bắt đầu từ năm 2008 để đánh giá hiệu lực và tính dung nạp thuốc ASMQ trên các trẻ em dưới 5 tuổi bị sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum, kết quả chỉ ra rằng ASMQ an toàn và hiệu quả như thuốc artemether-lumefantrine (AL) đã từng được sử dụng tại châu Phi.


Một nghiên cứu pha IV, nhãn mở, ngẫu nhiên, có đối chứn trên 945 trẻ em dưới 5 tuổi và theo dõi liệu trình 63 ngày. Liệu pháp ASMQ chỉ định dùng một lần mỗi ngày trong 3 ngày liên tiếp tại các quốc gia Burkina Faso, Kenya, Tanzania. Kết quả về hiệu lực dựa trên phân tích các chỉ số theo hướng dẫn của Tổ chức Y tế thế giới có hiệu chỉnh PCR của thuốc ASMQ là không hơn so với thuốc AL tại thời điểm ngày 28 với ASMQ là 97,5%/ AL là 94,6% và vào ngày D42 thì hiệu lực của ASMQ là 93,6%/ AL là 92.1% và vào ngày D6 thì hiệu lực ASMQ là 90,9%/AL là 89,7%. Không quan tâm đến tính dung nạp thuốc ASMQ hay AL, song có rất ít ca có biểu hiện buồn nôn, đặc biệt buồn nôn sớm, dẫn đến gián đoạn dùng thuốctrên cả hai phác đồ , không có tác dụng ngoại ý nào đáng kể được ghi nhận.


Đồng thời, các dữ liệu về thuốc ASMQ (dạng không phối hợp liều) tại châu Phi trước đó đã cho thấy thuốc có hiệu lực cao, tính an toàn chấp nhận. Các dữ liệu lâm sàng nghiên cứu này bổ sung thêm vào hồ sơ về thuốc ASMQ dùng trên trẻ em được khuyến cáo của TCYTTG và được công nhận bởi tổ chức này.

Thuốc phối hợp liều ASMQ là một trong những thuốc ACT được khuyến cáo nhằm trì hoãn sự xuất hiện kháng thuốc đối với các thành phần thuốc trong phối hợp này. Liệu trình điều trị dễ chỉ định vì hai thuốc phối hợp trong một viên và chỉ đòi hỏi dùng liều 1 lần/ ngày trong 3 ngày (khi so sánh với thuốc AL dùng 2 lần mỗi ngày trong 3 ngày).


Thuốc ASMQ đã chứng tỏ là một công cụ quan trọng và khuyến cáo bởi TCYTTG và giờ đây sẵn có loại thuốc dùng cho trẻ em tại châu Phi mắc sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng. ASMQ dạng phối hợp liều giờ đây đã được đăng ký tại nhiều quốc gia như Brazil, Ấn Độ, Myanmar, Malaysia, Việt Nam, Tanzania và Niger và hiên đang làm thủ tục dăng ký tiếp tục tại 17 quốc gia châu Phi và châu Á (DNDi, 2014).


Một số vấn đề liên quan đến kháng và yếu tố phát triển kháng thuốc

Các chuyên gia của Tổ chức Y tế thế giới thông tin về tình hình kháng thuốc artemisinine và hiệu lực thuốc ACTs trên toàn cầu (WHO, 2019) cho thấy một số câu hỏi đặt ra về kháng thuốc artemisinin để làm rõ về các khía cạnh kháng thuốc hiện nay:

(1) Artemisinin được phân lập tử cây Thanh hao hoa vàng có tiềm năng giảm nhanh dung khối KSTSR Plasmodium spp. trong máu bệnh nhân và ACTs cũng có vai trò tương tự trong ba ngày đầu điều trị và thành phần thuốc còn lại sẽ giúp loại bỏ lượng ký sinh trùng còn tồn lưu (chữa khỏi), giúp giảm gánh nặng bệnh sốt rét 15 năm qua. Tại các vùng đang có thất bại với thuốc ACTs thì khuyến cáo loại artesunate-pyronaridine như một thuốc thay thế bởi Cơ quan thuốc châu Âu (EMA-European Medicines Agency).

Hai loại thuốc có thể dùng đường tiêm artesunate hay artemether được khuyến cáo trong điều trị sốt rét nặng và sốt rét ác tính, sau đó đến khi bệnh nhân ổn định và dung nạp đương uống tốt thì dùng tiếp đường uống ACT. Ước tính đến nay đã có 2,74 tỷ liều ACTs điều trị ở các quốc gia từ năm 2010-2017 và 62% trong số đó là ở cơ sở y tế công lập;

(2) Định nghĩa như thế nào là kháng thuốc artemisinin? Kháng artemisinin là sự chậm làm sạch KSTSR trong máu sau khi điều trị thuốc ACT. Vì thành phần artemisinin ít có hiệu quả làm sạch chủng KST kháng. Các nghiên cứu gần đây chỉ ra cơ chế phát triển kháng artemisinin chỉ liên quan đến một giai đoạn thể nhẫn. Do vậy, thường dùng thuật ngữ kháng từng phần cho hiện tượng chậm làm sạch KST này (“partial resistance”) và có ý nghĩa đặc hiệu cho chu kỳ trong một thời gian ngắn.

Các nhà khoa học không biết kháng một artemisinin phần có thể phát triển thểm hay không để ảnh hưởng lên các giai đoạn khác của KSTSR rồi cuối cùng dẫn đến kháng hoàn toàn (complete resistance). Hiện nay, ngay cả nếu các bệnh nhân nhiễm chủng kháng artemisinin thì gần như các bệnh nhân đều được điều trị bằng ACT đã chữa khỏi hoàn toàn vì thuốc đi kèm (piperaquine hay mefloquine hay pyronaridin) có hiệu lực cao tại các vùng địa lý khác nhau. Nếu không có kháng thuốc đi kèm (partner drug) thì kháng một phần artemisinin hiếm khi dẫn đến thất bại điều trị. Hơn nữa, chưa có bằng chứng nếu chỉ kháng một phần artemisinin mà dẫn đến tăng tỷ lệ mắc và tử vong sốt rét tại GMS. Tuy nhiên, tỷ lệ thất bại điều trị tăng khi kháng cả hai thành phần artemisinin và thuốc đi kèm trong ACT hơn là khi chỉ có thuốc đi kèm bị kháng mà thôi.

(3) Tình trạng kháng từng phần artemisinin trên thế giới hiện nay ra sao? Kháng một phần artemisinin xuất hiện từ trước năm 2001 và trước khi đưa thuốc ACTs vào sử dụng rộng rãi tại các quốc gia trong GMS. Đến nay đã xác định kháng thuốc ở 5 quốc gia trong khu vực GMS là Campuchia, Lào, Myanmar, Thái Lan và Việt Nam. Cuối năm 2013, các nhà nghiên cứu xác định một chỉ điểm phân tử mới là vùng Kelch 13 (K13) propeller có liên quan đến sự chậm làm sạch KST trên thử nghiệm in vitroin vivo. Chỉ điểm phân tử cho phép xây dựng bản đồ và giám sát các vùng địa lý có kháng thuốc chính xác hơn và cũng có thể là cơ chế để vẽ bản đồ hồi cứu dữ liệu phân tử kháng trên nhiều vùng hơn. Chủng KSTSR mang đột biến gen kháng K13 propeller đã được báo cáo ghi nhận tại tất cả 5 nước trong tiểu vùng GMS cũng nhưGuyana (một quốc gia Nam Mỹ), các nghiên cứu ở đó đang tiến hành đánh giá tác động của loại đột biến này lên sự chậm làm sạch KST sau điều trị ACT và tiềm năng lan rộng kháng thuốc trong và ngoài khu vực Nam Mỹ.

Các nghiên cứu phân tử chỉ ra kháng artemisinin một phần đã xuất hiện độc lập tại một số vùng trong tiểu vùng GMS và lan rộng. Đột biến K13 được xác định tại Nam Mỹ cũng xuất hiện độc lậ như thế và kháng artemisinin từng phần chưa được xác định ở châu Phi. Kháng thuốc artemisinin từng phần đã xảy ra do hậu quả nhiều yếu tố: thực hành kê đơn chưa hợp lý, bệnh nhân dùng thuốc không đủ liều và sử dụng rộng rãi chế phẩm artemisinin đường uống artemisinine đơn trị liệu và thuốc kém chất lượng.

(4) Tình trạng hiện tại về thất bại điều trị với thuốc ACT trên toàn cầu? Kháng artemisinin một mình hiếm khi dẫn đến thất bại điều trị. Tuy nhiên, ký sinh trùng kháng với thành phần thuốc đi kèm trong viên ACT có thể dẫn đến thất bại điều trị (bất luận sự có mặt kháng artemisinin một phần hay không?).

Như một hậu quả, một số ACTs đang bị thất bại ở khu vực GMS - nơi mà hiện tượng kháng cả artemisinin và thuốc đi kèm trong ACT đã được xác định. Phạm vi địa lý của vấn đề có thể dẫn đến lan rộng nhanh chóng như một hậu quả của vấn đề nghiêm trọng trong y tế công cộng. Sự lan rộng hoặc xuất hiện độc lập của kháng thuốc đi kèm hay đa kháng có thể đặt ra mối đe dọa sức khỏe toàn cầu vì hiện tại chưa có thuốc nào thay thế sẵn có mà có cùng hiệu lực và tình dung nạp thuốc như các ACT này. Hiệu lực của các thuốc ACT mà TCYTTG khuyến cáo đã được đánh giá thông qua nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc (TES-Therapeutic Efficacy Studies). Các nghiên cứu như thế đã được thực hiện tương đối thường xuyên cho phép phát hiện sớm hiện tượng giảm hiệu lức thuốc có bằng chứng rõ ràng để hướng dẫn xây dựng chính sách thuốc quốc gia.

(5) TCYTTG đã hỗ trợ những gì để ngăn chặn tình trạng đa kháng thuốc, bao gồm kháng thuốc artemisinin từng phần và thuốc đi kèm trong viên ACT? Hiện tại TCYTTG đang làm việc với các Chương trình PCSR Quốc gia, các viện nghiên cứu và các đối tác khác trong và ngoài khu vực GMS để xây dựng bản đồ kháng artemisinin và thuốc đi kèm để đánh giá tổng thể thực trạng kháng và thất bại điều trị ACT. Nghiên cứu TES vẫn là công cụ đầu tiên để giám sát hiệu lực các thuốc quốc gia đang khuyến cáo dùng. Các chỉ điểm phân tử đóng vai trò như một công cụ mang tín hiệu cảnh báo sớm (early warning signals), hay để điều tra có hay không thất bại thuốc ACT dẫn đến kháng. Để cải thiện đáp ứng với tình trạng đa kháng thuốc tại khu vực GMS, với sự hỗ trợ của TCYTTG sẽ tiếp tục thu thập và phân tích dữ liệu có chất lượng tại các điểm theo dõi liên tục trong khu vực.

Giảm tỷ lệ mắc sốt rét trong khu vực GMS là mục tiêu cuối cùng để loại trừ sốt rét, sẽ làm giảm nhẹ bớt nguy cơ lan rộng chủng ký sinh trùng kháng thuốc ra ngoài khu vực GMS. Phối hợp với các Chương trình PCSR quốc gia các nước, TCYTTG sẽ đề ra lộ trình phát triển Chiến lược loại trừ sốt rét trong khu vực GMS giai đoạn 2015-2030. Hành động cấp thiết hiện nay là chiến lược cần kêu gọi loại trừ các chủng ký sinh trùng Plasmodium spp. trong khu vực GMS vào năm 2030 với các hành dộng ưu tiên nhắm đến các vùng có kháng thuốc xác định.

Với sự hướng dẫn kỹ thuật từ TCYTTG, tất cả quốc gia tiểu vùng GMS đã thực hiện kế hoạch loại trừ sốt rét. TCYTTG cũng đã cung cấp hỗ trợ thông qua các van phòng WHO tại các nước và khu vực tại New Delhi và Manila cũng như các trụ sở chính tại Thụy Sỹ. Năm 2017, TCYTTG khởi động LTSR khu vực Mê Kông (Mekong Malaria Elimination-MME).


Nhóm hành động MME tại Phnom Penh, Campuchia cũng đã hỗ trợ Chiến lược LTSR thông qua các nhà tài trợ và đối tác và sáng kiến xuyên biên giới. Hành động khẩn cấp giờ đây sẽ làm thế nào cải thiện tính bền vững trong PCSR và cải thiện các tác động của các biện pháp can thiệp sốt rét trên toàn cầu.

(6) Vấn đề ngăn chặn sốt rét kháng thuốc lồng ghép trong các hoạt động chung ứng phó với tình trạng kháng artemisinin tưng phần tại GMS, với trang bị màn tẩm hóa chất tồn lưu lâu (LLINS-long-lasting insecticidal nets), test chẩn đoán nhanh (RDTs-rapid diagnostic tests) và các thuốc có chất lượng (QADs-quality-assured drugs).

Việt Nam đã sử dụng mefloquin như một đơn trị liệu cũng như trong liệu pháp phối hợp ACTs (artesunat-mefloquin dạng non-FDCs) từ những năm 1990 với nguồn kinh phí từ Dự án PCSR Việt Úc. Với liệu trình điều trị thuốc phối hợp artesunate-mefloquine viên rời trong điều trị sốt rét do P. falciparum trên bệnh nhân Việt Nam Trung TN và cs., 2001), một nghiên cứu thử nghiệm in vivo với thuốc mefloquine và artesunate trong điều trị bệnh nhân sốt rét do P. falciparum tại vùng SRLH ở xã Ia Ke, huyện Chư Sê, Gia Lai. Tổng số 41 trẻ em và 21 người lớn mắc sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào dùng artesunate (4 mg/kg vào ngày D0 và 2 mg/kg vào các ngày từ ngày D1-4) hoặc mefloquine (10 mg/kg và theo sau đó là 5mg/kg ở giờ thứ 6).


Đánh giá tiến hành qua 28 ngày. Trong số 31 bệnh nhân dùngartesunate, có 9 (29%) ca xuất hiện lại ký sinh trùng trong suốt thời gian theo dõi so với 23% (7/30) trong nhóm dùng mefloquine. Trong số 41 trẻ em, có 15 (37%) tái phát/tái nhiễm so với chỉ 5% (1/20 ca người lớn) (p < 0,001). Nhóm trẻ em dùng thuốc mefloquine thất bại cao hơn người lớn (37% so với 0%; p = 0,021) và một ca biểu hiện kháng RIII (theo phân loại trước TCYTTG năm 2007). Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm khi dùng artesunate. Phân tích hồi quy cho thấy mật độ KSTSR trong máu là một yếu tố tiên đoán độc lập với tái phát sớm/tái nhiễm sau khi dùng mefloquine (p = 0,02). Các dữ liệu này hỗ trợ cho việc dùng artesunate + mefloquine để điều trị sốt rét do P. falciparum tại vùng SRLH nặng của Việt Nam.


            Đến năm 2005, do hỗ trợ tài chính nước ngoài chấm dứt nên Chương trình PCSR Quốc gia của Việt Nam đã chuyển sang dùng DHA-PPQ sản xuất trong nước như là chọn lựa đầu tiên trong điều trị bệnh sốt rét do P.falciparum. Trong giai đoạn 2002-2003, phác đồ DHA-mefloquin 2 ngày (300 mg DHA lúc 0 giờ, sau đó 300 mg DHA và 750 mg mefloquin vào giờ 24) được đánh giá ở các tỉnh Bình Thuận và Bình Phước với hiệu quả 88,6% sau theo dõi 42 ngày. Tuy nhiên, hạn chế của nghiên cứu thời điểm đó là kết quả PCR không được hiệu chỉnh để phân biệt sự tái phát và tái nhiễm. Ngoài ra, có khả năng là tổng liều artesunat (12 mg/kg) phối hợp với mefloquin (25 mg/kg) điều trị 3 ngày sẽ có hiệu quả hơn. Một nghiên cứu đa trung tâm bao gồm Thái Lan, Campuchia, Việt Nam, Burkina Faso, Bờ Biển Ngà, Tanzania và Ấn Độ cho thấy hiệu lực điều trị khỏi của nhóm phối hợp artesunat-mefloquin là 97,8%.

           Nghiên cứu gần đây đã xác định được hiệu quả, độ an toàn và khả năng dung nạp các thuốc phối hợp triple-ACT phối hợp 3 thuốc cùng lúc khác nhau như DHA-PPQ + mefloquine và artemether-lumefantrine + amodiaquine. Kết quả sơ bộ của nghiên cứu này cho thấy hiệu quả của DHA-PPQ + mefloquine ở Campuchia, Thái Lan và Việt Nam và phối hợp DHA-PPQ -mefloquine đã được chứng minh là phác đồ hiệu quả và an toàn nhất cho đến nay, tỉ lệ điều trị khỏi là 98% (OUCRU, Số liệu chưa công bố).


          Tại tỉnh Bình Phước, các nghiên cứu từ năm 2010-2017 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có ký sinh trùng vẫn còn tồn tại vào ngày thứ 3 hay D3(+) sau khi bắt đầu điều trị DHA-PPQ tăng dần từ 22% lên đến 73% theo từng năm, với tỷ lệ thất bại điều trị tương ứng từ 0% lên đến 58% (sau khi hiệu chỉnh PCR theo đề cương nghiên cứu). Các nghiên cứu đã cung cấp bằng chứng rõ ràng về sự kháng artemisinin và điều này cũng cho thấy liên quan đến sự suy giảm nhanh chóng về hiệu lực của DHA-PPQ gần đây.

Hiện nay, phác đồ điều trị cứu cánh (rescure treatment) hay lựa chọn thứ hai (second-line treatment) được Bộ Y tế (2016) cũng như Tổ chức Y tế thế giới (WHO, 2015) khuyến cáo là dùng phối hợp giữa quinin + doxycyclin/clindamycine hoặc artesunat + mefloquin ở những vùng có kháng/ thất bại điều trị với DHA-PPQ trên 10%. Tuy nhiên, phác đồ quinin + doxycyclin không được dung nạp tốt, nhiều tác dụng ngoại ý (ù tai, chóng mặt, buồn nôn) và sự tuân thủ của bệnh nhân yêu cầu theo phác đồ 7 ngày khó thực thi. Do vậy, phối hợp thuốc artesunat với mefloquin có thể là một thuốc thay thế DHA-PPQ trong điều trị sốt rét do P. falciparum kháng thuốc.

           Tại tỉnh Đăk Nông, các nghiên cứu trước 2013 của sốt rét do P. falciparum dùng với DHA-PPQ cho thấy hiệu lực điều trịtừ 94-100%, song đến năm 2016, tỷ lệ ACPR của DHA-PPQ sau hiệu chỉnh PCR chỉ đạt 73% và tỷ lệ ký sinh trùng còn tồn tại ngày D3 tại các điểm nghiên cứu ở Đăk Nông luôn trên 20%, ngay cả với phác đồ artesunate-pyronaridin (Pyramax®).

             Nhìn chung, hiện nay các dữ liệu từ Tổ chức Y tế thế giới (WHO, 2018) thông qua các cuộc họp tổng kết về tình hình sốt rét kháng thuốc ở các nước tiểu vùng sông Mê Kông đã cho thấy hiệu lực thuốc ACT loại DHA-PPQ đang bị đe dọa bởi quần thể P. falciparum đang có xu hướng kháng cả hai thành phần artemisinin và dẫn suất cũng như thuốc đi kèm piperaquine phosphate với các bằng chứng về (i) Sự tồn tại ký sinh trùng ngày D3 sau điều trị trên 10/%; (ii) Thời gian làm sạch 50% dung khối ký sinh trùng trên 5,2 giờ; (iii) các chỉ điểm phân tử có đột biến gen kháng K13 propeller và/ hoặc tăng số bản sao Plasmepsine 2/3 hay có đột biến ExoE415G trong các thử nghiệm lâm sàng tại các nước Campuchia, Lào, Thái Lan, Myanmar và Việt Nam và đến nay lan sang các quốc gia Bangladesh, Ấn Độ, nếu không ngăn chặn thì vấn đề dân di biến động giữa các nước, đặc biệt sang châu Phi thì sẽ ảnh hưởng nghiêm trọng đến Chiến lược Loại trừ sốt rét trên phạm vi toàn cầu và Kế hoạch ngăn chặn sốt rét kháng thuốc artemisinine (Strategy for malaria elimination in the Greater Mekong Subregion (2015-2030 và GPARC-Global plan for artemisinin resistance containment, 2015).


Các nghiên cứu TES đánh giá về hiệu lực các phác đồ ACTs tại miền Trung-Tây Nguyên và Nam Bộ của Việt Nam từ 2007-2019 cho thấy các thuốc giảm hiệu lực và xuất hiện kháng lan rộng nhiều tỉnh thành như Bình Phước, Đăk Nông, Gia Lai, Quảng Nam, Khánh Hòa và nay đã đủ cơ sở kết luận Đăk Lăk đã xuất hiện kháng thuốc rõ ràng, đặc biệt các vùng này không có giao lưu biên giới với Lào hay Campuchia, bệnh nhân sốt rét chỉ duy nhất đi rừng, ngủ rẫy tại Khu vực khu Bảo tồn thiên nhiên Ea So - khu rừng đặc dụng có lãnh địa giáp ranh ba tỉnh Đăk Lăk, Phú Yên và Gia Lai (Huỳnh Hồng Quang, 2019 số liệu chưa công bố). Hiện tại, Đăk Lắk giáp biên với nhiều huyện có LHSR của các tỉnh Phú Yên, trong khi Phú Yên vẫn chưa có xuất hiện chủng kháng thuốc DHA-PPQ, nên nếu điều này xảy ra thì sẽ lan rộng đến các tỉnh lân cận khó tránh khỏi.

Thuốc phối hợp liều (FDC) loại artesunate-mefloquine (ASMQ) gồm có hai thành phần đã từng sử dụng trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng và chứng mính có hiệu lực 20 năm sau khi sử dụng trên lâm sàng. Tuy nhiên, loại phối hợp thuốc đơn lẻ đã cho thấy có nhiều vấn đề về sự tuân thủ dùng thuốc của bệnh nhân và tiềm năng phát triển kháng. Vì lý do đó, loại thuốc phối hợp liều ASMQ ra đời theo một chương trình nghiên cứu đặc biệt Fixed-Dose Artesunate-Based Combination Therapies (FACT) của TDR/WHO (Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases) vào năm 2002. Cipla đã thỏa thuận vớiFarmanguinhos/Fiocruz và sẽ sản xuất ASMQ dạng FDC với dạng trên và giá cả hợp lý và lần đầu tiên ASMQđã được đăng ký ở Brazil vào năm 2008, ở Ấn Độ năm 2011 và Malaysia năm 2012. Thuốc dễ sử dụng với liệu trình một lần mỗi ngày trong 3 ngày liên tiếp cho bệnh nhân ở mọi lứa tuổi từ 6 tháng tuổi trở lên và có thời gian hạn dùng 2 năm trong điều kiện nhiệt đới.

           Do vậy, theo dõi tính nhạy cảm in vivo của quần thể P. falciparum đối với phác đồ thuốc phối hợp artesunat-mefloquin như một thuốc ACT mới được đề xuất từ ​​Chương trình PCSR Quốc gia, là một yêu cầu cấp thiết để quản lý hiệu quả các trường hợp bệnh và phát hiện sớm kháng thuốc, đặc biệt ở các khu vực có bệnh sốt rét P.falciparum kháng thuốc cao như tỉnh Bình Phước, Đăk Nông, Gia Lai, Khánh Hòa, Quảng Nam và Đăk Lăk là cần thiết để tìm ra các ứng viên chống kháng thuốc thay thế. Đặc biệt các vùng sốt rét có sự giao lưu rộn nhiều tỉnh thành như “tam giác khu bảo tồn Ea So” có diện giáp ranh giữa Đăk Lăk-Phú Yên và Gia Lai và bọc quanh khu vực Bảo tồn Thiên nhiên quốc gia Easo, nên nếu sự lan rộng kháng thuốc giữa các tỉnh này với nhau sẽ là vấn đề nghiêm trọng, khó khăn về mặt kỹ thuật trong việc lựa chọn phác đồ thuốc điều trị tốt nhất, giảm gánh nặng bệnh tật cho bệnh nhân hoặc các vùng giao lưu biên giới khác cũng óc nguy cơ lan rộng kháng thuốc.


Thuốc nghiên cứu là thuốc phối hợp liều artesunate/mefloquine (as hydrochloride), mỗi viên có hàm lượng 100mg/200mg (trong đó 100 mg artesunate Ph.Int và 220 mg mefloquine hydrochloride Ph.Eur tương đương 200 mg mefloquine base, đóng hộp 6 viên màu xanh da trời,kỳ hiệu M.L.KD-620, do công ty dược phẩm Cipla Ltd (Ấn Độ) sản xuất và cung cấp.Uống thuốc ¼ đến 2 viên mỗi lần, một lần mỗi ngày duy nhất trong 3 ngày liên tiếp tùy theo nhóm tuổi và cân nặng bệnh nhân. Thuốc có hai dạng đóng gói cho người lớn và cả trẻ em.

 
 


Tài liệu tham khảo

1.Smithuis FKyaw MKPhe OWin TAung PPNaing ALet al., (2010). Effectiveness of five artemisinin combination regimens with or without primaquine in uncomplicated falciparum malaria: An open-label randomised trial. Lancet Infect Dis.(10):673-81.

2.S. Krudsood, S. Looareesuwan, N. Tangpukdee, P. Wilairatana et al., (2010). New fixed-dose artesunate-mefloquine formulation against multidrug-resistant Plasmodium falciparum in adults: A comparative phase IIb safety and pharmacokinetic study with standard-dose nonfixed artesunate plus mefloquine. Antimicrobial agents and chemotherapy: vol. 54, No. 90066-4804: 3730-3737.

3.Valecha NSrivastava BDubhashi NGRao BH et al., (2013). Safety, efficacy and population pharmacokinetics of fixed-dose combination of artesunate-mefloquine in the treatment of acute uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in India. J Vector Borne Dis.; 50 (4):258-64.

4.Sodiomon B SirimaBernhards Ogutu, John P A Lusingu et al., (2016). Comparison of artesunate-mefloquine and artemether-lumefantrine fixed-dose combinations for treatment of uncomplicated Plasmodium falciparummalaria in children younger than 5 years in sub-Saharan Africa: a randomised, multicentre, phase 4 trial. Lancet Infect Dis.;16(10):1123-1133.

5.Hien T T, Dolecek C, Phuong Mai P, Thi Dung N, Thanh Truong N, Hong Thai L, Thi Hoai An D, Tan Thanh T, Stepniewska K, White NJ, Farrar J. Dihydroartemisinin-piperaquine against multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria in Vietnam: randomised clinical trial. Lancet 2004; 363:18-22.

6.Hung le Q, de Vries PJ, Binh TQ, Giao PT, Nam NV, Holman R, Kager PA. Artesunate with mefloquine at various intervals for non-severe Plasmodium falciparum malaria. Vietnam. Am J Trop Med Hyg. 2004 Aug;71(2):160-6.

7.Rueangweerayut R, Phyo AP, Uthaisin C, Poravuth Y, Binh TQ, Tinto H, PénaliLK, Valecha N, Tien NT, Abdulla S, Borghini-Fuhrer I, Duparc S, Shin CS and Fleckenstein L for the pyronaridine-artesunate study team. Pyronaridine-artesunate versus mefloquine plus artesunate for malaria. N Engl J Med. 2012; 366(14):1298-309.

8.Tran Tinh Hien, Nguyen Thanh Thuy-Nhien, Nguyen Hoan Phu, Maciej F Boni, Ngo Viet Thanh, Nguyen Thuy Nha-Ca, Le Hong Thai, Cao Quang Thai, Pham Van Toi, Phung Duc Thuan, Le Thanh Long, Le Thanh Dong, Laura Merson, Christiane Dolecek, Kasia Stepniewska, Pascal Ringwald, Nicholas J White, Jeremy Farrar and Marcel Wolbers. In vivo susceptibility of Plasmodium falciparum to artesunate in Binh Phuoc Province, Vietnam. Malaria Journal 2012, 11:355.

9.Ngo Viet Thanh, Nguyen Thuy‑Nhien, Nguyen Thi Kim Tuyen, Nguyen Thanh Tong, Nguyen Thuy Nha‑Ca, Le Thanh Dong, Huynh Hong Quang, Jeremy Farrar, Guy Thwaites Nicholas J. White, Marcel Wolbers and Tran Tinh Hien. Rapid decline in the susceptibility of Plasmodium falciparum to dihydroartemisinin–piperaquine in the south of Vietnam. Malaria Journal 2017, 16:27.

10.Ministry of health (MOH), Guideline for diagnosis and treatment of malaria, 2016.

11.World Health Organization (2009). Method for surveillance of anti-malarial drug efficacy. (http://www.who.int/malaria/resistance).

12.WHO (2009). Malaria microscopy quality assurance manual, version 1.

13.Leonardo K. Basco. Field application of in vitro assays for the sensitivity of human malaria parasites to antimalarial drugs. WHO, 2007.

14.http://www.antimalarial-icestimator.net

15.WHO (2008). Methods and techniques for clinical trials o­n anti-malarial drug efficacy: genotyping to identify parasite populations.

16.Ric N Price, Anne-Catrin Uhlemann, Alan Brockman et al., (2004). Mefloquine resistance in Plasmodium falciparum and increased pfmdr1 gene copy number. Lancet. 2004:364(9432):438-447.

17.Tạ Thị Tĩnh và cs., (2019). Hiệu lực điều trị và tính an toàn của thuốc sốt rét artesunat- pyronaridin (PyramaxTM) trong điều trị bệnh nhân sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng tại một số tỉnh có kháng thuốcsốt rét. Tạp chí Phòng chống Bệnh sốt rét và Các bệnh ký sinh trùng, số 2, 2019 (sắp xuất bản).

18.T.N Trung, T.M.E Davis, S. Hewitt, L.K Thuan, Quang H.H., Thoa N.T et al., (2001). Treatment of falciparum malaria in Vietnamese children: The need for combination therapy and optimized dosage regimens. Annals of Tropical Paediatrics: International Child Health, vol. 21, No.4:307-312.

19.WHO (2018). Status report o­n artemisinine resistance and ACT efficacy, April 2018.

20.Drugs for Neglected Diseases initiatives-DNDi (2012). Cipla and DNDi announce the forthcoming launch of artesunate/mefloquine fixed-dose combination for P. falciparum malaria.

21.Drugs for Neglected Diseases initiatives-DNDi (2014). Artesunate-mefloquine fixed-dose combination (ASMQ FDC) proves safe and efficacious to treat children in Africa with malaria.

22.WHO (2019). Q & A o­n artemisinin resistance, May 2019.

Ngày 16/07/2019
TS.BS. Huỳnh Hồng Quang  

THÔNG BÁO

   Dịch vụ khám chữa bệnh chuyên khoa của Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn về các bệnh ký sinh trùng và các bệnh do véc tơ truyền, đặc biệt là các bệnh ký sinh trùng mới nổi như sán lá gan lớn, sán lá gan nhỏ, giun lươn, giun đũa chó và các bệnh thông thường khác; khám và xét nghiệm chẩn đoán bệnh bằng các phương tiện kỹ thuật cao như sinh hóa, huyết học, miễn dịch (ELISA), sinh học phân tử và chẩn đoán hình ảnh bằng nội soi tiêu hóa, siêu âm màu…

   Trung tâm Dịch vụ khoa học kỹ thuật của Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn thuộc Bộ Y tế chuyên sản xuất mua bán hóa chất, vật tư, chế phẩm diệt côn trùng; dịch vụ diệt côn trùng gây bệnh, côn trùng gia dụng như muỗi, ruồi, gián, kiến…; dịch vụ phòng diệt mối mọt và xét nghiệm phát hiện tôm bằng các kỹ thuật hiện đại.


Tin đáng chú ý
Thông điệp về Ngày Sốt rét thế giới 25-4 (World Malaria Day)
Ngày Sốt rét thế giới-Ngày Chăm sóc sức khỏe toàn cầu (World malaria day – A day to make the world care)
 LOẠI HÌNH DỊCH VỤ
 CHUYÊN ĐỀ
 PHẦN MỀM LIÊN KẾT
 CÁC VẤN ĐỀ QUAN TÂM
 QUẢNG CÁO

Trang tin điện tử Viện Sốt rét - Ký Sinh trùng - Côn trùng Quy Nhơn
Giấy phép thiết lập số 53/GP - BC do Bộ văn hóa thông tin cấp ngày 24/4/2005
Địa chỉ: Khu vực 8-Phường Nhơn Phú-Thành phố Quy Nhơn-Tỉnh Bình Định.
Tel: (84) 0256.3547492 - Fax: (84) 0256.3647464
Email: impe.quynhon@gmail.com
Trưởng Ban biên tập: TTND.PGS.TS. Hồ Văn Hoàng-Viện trưởng
Phó Trưởng ban biên tập: TS.BS.Huỳnh Hồng Quang-Phó Viện trưởng
• Thiết kế bởi công ty cổ phần phần mềm: Quảng Ích