Home TRANG CHỦ Chủ nhật, ngày 19/05/2019
    Hỏi đáp   Diễn đàn   Sơ đồ site     Liên hệ     English
IMPE-QN
Web Sites & Commerce Giới thiệu
Finance & Retail Tin tức - Sự kiện
Trong nước
Quốc tế
Tin hoạt động của Viện
Tin vắn đáng chú ý
Điểm tin y tế
Ngày Sốt rét thế giới 25 tháng 4 (World Malaria Day)
Web Sites & Commerce Hoạt động hợp tác
Web Sites & Commerce Hoạt động đào tạo
Web Sites & Commerce Chuyên đề
Web Sites & Commerce Tư vấn sức khỏe
Web Sites & Commerce Tạp chí-Ấn phẩm
Web Sites & Commerce Thư viện điện tử
Web Sites & Commerce Hoạt động Đảng & Đoàn thể
Web Sites & Commerce Bạn trẻ
Web Sites & Commerce Văn bản pháp quy
Số liệu thống kê
Web Sites & Commerce An toàn thực phẩm & hóa chất
Web Sites & Commerce Thầy thuốc và Danh nhân
Web Sites & Commerce Ngành Y-Vinh dự và trách nhiệm
Web Sites & Commerce Trung tâm dịch vụ
Web Sites & Commerce Góc thư giản

Tìm kiếm

Đăng nhập
Tên truy cập
Mật khẩu

WEBLINKS
Website liên kết khác
 
 
Số lượt truy cập:
3 6 9 3 7 8 3 8
Số người đang truy cập
1 3 1
 Tin tức - Sự kiện Trong nước
Thiếu men gluocose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) và rào cản trong điều trị tiệt căn sốt rét Plasmodium vivaxPlasmodium ovale

Sốt rét do nhiễm trùng loài ký sinh trùng Plasmodium vivaxPlasmodium ovale là hai trong số năm loài KSTSR gây bệnh ở người, khó điều trị tiệt căn do chúng hình thành thể ngủ trong chu kỳ sinh học và phát sinh bệnh của chúng, do đó trong liệu pháp điều trị người ta hay dùng liệu trình phác đồ chloroquine 3 ngày phối hợp với liệu pháp primaquine phosphate 14 ngày liên tiếp – đây là loại thuốc có tính oxy hóa cao, dễ dẫn đến nguy cơ tán huyến trên các bệnh nhân có khiếm khuyết về màng hồng cầu, nên khi điều trị dễ dẫn đến thất bại và tái phát xảy ra liên tục do không thể diệt được thể ngủ trong nhu mô và tế bào gan.

Thiếu men glucose 6 phosphat dehydrogenase và sử dụng thuốc sốt rét

Gen mã hóa cho enzyme glucose 6 phosphat dehydrogenase (G6PD) nằm trên vai dài đầu mút của nhiễm sắc thể giới tính X ở vị trí P28, do vậy gen G6PD là một gen di truyền liên kết giới tính. Gen G6PD bao gồm 13 exon xen kẽ là các intron có chiều dài khoảng 16 Kb, trong đó exon-1 không mã hóa. G6PD được hai tác giả Otto Warburg và Christan phát hiện lần đầu tiên vào năm 1930 ở trên hồng cầu (HC) ngựa và sau đó là HC một số động vật và người.


Hình 1

G6PD thuộc loại enzyme oxy hóa khử, nằm trong hệ thống oxy hóa, xúc tác phản ứng oxy hóa G6P. Loại G6PD là một enzym quan trọng, xúc tác phản ứng đầu tiên của chu trình pentose phosphate - một con đường oxy hóa trực tiếp ở HC.

Về mặt năng lượng con đường này cung cấp không đáng kể vì chỉ có 10% glucose được thoái hóa ở đây, nhưng về mặt sinh lý nó lại tạo ra NADPH, một chất khử mạnh liên quan mật thiết với chu trình chuyển hóa và sự toàn vẹn của HC.

Cùng phát triển của sinh học phân tử, các dạng đột biến của G6PD ngày càng được phát hiện nhiều. Các phương pháp phát hiện thiếu hụt từ định tính, bán định lượng, định lượng, test nhanh và dùng chíp gắn bộ phận cảm biến (biosensor) ngày càng phát hiện chính xác hơn và được áp dụng rộng rãi trong cộng đồng.



Hình 2

Cơ chế hoạt động của enzyme G6PD

G6PD xúc tác phản ứng thứ nhất của con đường hexose monophosphate (HMP), nó oxy hoá G6P thành 6 phospho gluconolactone và chuyển NADP thành NADPH. HMP là con đường duy nhất tạo ra NADPH trong HC, NADPH là một coenzym vô cùng quan trọng giúp bảo vệ HC chống lại các tác nhân oxy hoá. Glutathion peroxidase (GSHPX) là một phức hợp gồm 3 enzym là G6PD, GR (glutathion reductase) và GPx (glutathion oxidase). GSHPx loại bỏ các chất oxy hoá ra khỏi HC theo phản ứng sau:

ROOH + GSH à GS - SG + ROH + H2O.


Hình 3
. Sơ đồ quá trình tổng hợp glutathione có sự tham gia G6PD

Ba enzyme trên hoạt động theo chu trình: Tiêu hủy ROOH nhằm tránh gốc tự do, giảm enzyme G6PD sẽ làm giảm yếu tố bảo vệ hồng cầu. Đặc biệt, hồng cầu rất giàu catalase mà catalase là một enzym oxy hóa phản ứng: Km của enzyme G6PD dành cho NADP là rất thấp, vào khoảng 2-4 ~mcmol/l và enzym này bị ức chế bởi NADPH. Tỷ số NADPH/NADP+ kiểm soát phản ứng theo một nguyên tắc tự động.

Ở dạng không hoạt động tỷ số NADPH/NADP+ rất cao và G6PD gần như bị ức chế hoàn toàn. Khi NADPH bị oxy hoá, lúc đó oxidized glutathion bị giảm xuống trong phản ứng làm giảm glutathion. NADPH sẽ chuyển thành NADP+, lúc đó G6PD trở thành hoạt động xúc tác phản ứng chuyển NADP+ thành NADPH làm chất gây ra oxy hoá bị đào thải. Những trường hợp giảm G6PD cơ thể sẽ mất khả năng đáp ứng với các tác nhân oxy hoá.

Đặc điểm di truyền, cấu trúc và đột biến trên G6PD

Đặc điểm di truyền

Thiếu hụt G6PD là một bệnh di truyền liên kết nhiễm sắc thể X không có alen tương ứng trên nhiễm sắc thể Y. Trước khi những nghiên cứu cơ bản về di truyền của G6PD được biết, bằng xét nghiệm độ ổn định glutathion, các nhà khoa học đã phát hiện ra nhạy cảm với primaquin có liên quan đến nhiễm sắc thể X.


Hình 4

Nghiên cứu phả hệ của Afro- về các gia đình người Mỹ cho thấy sự bất thường của glutathion là do di truyền từ mẹ sang con trai mặc dù ở những trường hợp đó những biến đổi của glutathion không được phát hiện ở mẹ. Bằng những kỹ thuật phù hợp người ta đã xác định được nguyên nhân của bất thường di truyền đó là ở những bà mẹ có đột biến trên gen mã hoá G6PD dạng dị hợp tử.

Sau này với nhiều phát hiện cơ bản về G6PD, thiếu G6PD có di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X đã được khẳng định bằng cách đánh giá hoạt độ enzyme, nghiên cứu về sự di chuyển điện di, nghiên cứu di truyền của bệnh mù màu. Đến nay, nhiều gia đình có bất thường trong di truyền liên kết nhiễm sắc thể X vẫn được thu thập. Những bất thường này dẫn đến kết luận là một trong hai quy định cấu trúc của G6PD nằm trên nhiễm sắc thể X có thể đã bị đột biến ở bà mẹ.

Gần đây, người ta đã phát hiện ra trên mã cho G6PD là một trong những gen nằm trên cánh dài nhiễm sắc thể X (q28). Đó là tập hợp những gen fragile X, Hemophilia A, đen quy định màu sắc khi nhìn mà khi đột biến gây bệnh mù màu. Như vậy, tình trạng thiếu hụt G6PD là một bệnh di truyền liên kết nhiễm sắc thể X do mẹ truyền cho con trai.

Sự bất lợi và lợi điểm có thể của một người có biểu hiện thiếu G6PD đã thể hiện qua các biến chứng nghiêm trọng như tán huyết cấp, suy thận và có thể tử vong hay một số rối loạn di truyền khác, song bên cạnh đó khi thiếu G6PD trên hồng cầu không phải luôn luôn là một bất lợi mà có thể là một cơ chế "bệnh chống bệnh" nghĩa là khiếm khuyết cái này lại là cơ hội chống lại các bệnh hoặc có thể ngăn ngừa một số bệnh lý khác như sốt rét, tim mạch hoặc ung thư, tiểu đường như một số nghiên cứu chỉ ra.

 Đặc điểm về gen liên quan G6PD

Locus liên quan đến quy định cấu trúc G6PD nằm trên nhánh dài vùng 2 băng 8 nhiễm sắc thể X (X.q28). Gen được tách và giải trình tự bởi tác giả Persico cùng các cộng sự sau đó cũng được thực hiện bởi Takizawa và Yoshida. Gen có 13 exon, dài 20kb, exon đầu tiên không được mã hoá và intron giữa exon 2 và 3 dài hơn mức bình thường, khoảng 9.857 bit. Trình tự của gen mã hóa G6PD đã được biết toàn bộ. Vị trí 5' của gen là một vùng giàu 2 nucleotide: Cytidine và Guanidine (CpG). Vùng CpG này được bảo tồn giữa người và chuột.

Một số ARNm đã được phát hiện nhưng chức năng của nó đang còn phải nghiên cứu. ARNm chứa khoảng 138 nucleotide nằm trên intron 7 của đầu 3': Trên thử nghiệm in vitro người ta đã tạo ra được G6PD từ loại vi khuẩn E. coli.

Đột biến trên G6PD và biếu hiện bệnh thiếu G6PD

Khi gen cấu trúc bị đột biến sẽ gây nên thiếu G6PD về mặt chất lượng. Còn khi gen điều hoà hoặc gen khởi động bị đột biến sẽ gây ra thiếu G6PD về số lượng.Sự biến đổi về mặt số lượng và chất lượng của phân tử enzym đều dẫn đến thay đổi hoạt độ của enzym. Trong nữ giới, mỗi tế bào đều có 2 gen mã hóa cho G6PD (một gen nhận từ bố, một gen nhận từ mẹ). Những người nữ dị hợp tử vì mang gen đột biến là lặn nên có thể có kiểu hình (phenotype) bình thường, tuy nhiên có thể có các biểu hiện bệnh lý ở mức độ nhẹ hoặc vừa, một số lại biểu hiện rất nặng.


Hình 5

Nguyên nhân là do một trong hai NST trong tế bào nữ đã bị bất hoạt từ giai đoạn sớm của thời kỳ phôi thai, sau đó theo sự phân bào nó được nhân lên tạo thành cơ thể ở dạng khảm giữa tế bào có NST lành và mang bệnh với các tỷ lệ khác nhau, nên những người này có hai quần thể HC: Một nhóm HC bình thường và một thiếu G6PD.

Tỷ lệ của chúng thay đổi trong phạm vi rộng 50:50. ở một số ít ca các HC bất thường chỉ chiếm 1%, nhưng cũng có khi lên đến 99%. Nam giới chỉ có một nhiễm sắc thể X di truyền từ mẹ nên nếu thừa hưởng đến bị đột biến sẽ có kiểu trên bán hợp tử và biểu hiện thiếuG6PD.


Hình 6

Năm 1993, Beutler cho biết người ta đã tìm thấy 58 dạng đột biến tương ứng khoảng 97 biến thể. Năm 2002, người ta đã tìm ra được hơn 140 đột biến hay phức hợp đột biến tương ứng trên 442 biến thể G6PD, 299 biến thể trong số này đã được phân loại bởi một nhóm chuyên gia của TCYTTG. Các nhà khoa học mô tả một biến thể mới phải hoàn toàn khác với những biến thể đã từng được biết và công bố dựa trên các chỉ số như hoạt độ enzym, di chuyển điện di, hằng số cho G6PD và NADP.

Bởi vì hầu hết các đột biến về G6PD đều có bất thường về điện di, động học hoặc cả hai nên người ta cho rằng đột biến tác động đến enzyme này phải có trên vùng mã hoá.

Ngày nay, nhờ có sự tiến bộ của kỹ thuật sinh học phân tử, đặc biệt phân tích chuỗi trùng hợp PCR mà sự xác định ra đột biến trở nên chính xác và có thể phát hiện nhiều đột biến trên một cá thể. Trong điều kiện sống bình thường, sự thiếu hụt G6PD ít có biểu hiện lâm sàng vì quá trình khử được bảo đảm nhờ hệ thống enzym phụ thuộc NAD+, do vậy hàm lượng glutathion dạng khử chỉ giảm nhẹ, tỷ lệ methaemoglobin (MetHb) thấp.

Ở những người thiếu hụt enzyme G6PD sự già hóa theo tuổi thọ của hồng cầu thường sớm hơn bình thường, đời sống của HC giảm 20% do có hiện tượng tan máu nhẹ ngay cả khi không dùng một thuốc o. Bù lại cơ thể tăng cường sản xuất HC non trong tuỷ xương. Dưới tác dụng của các thuốc hoặc các chất gây oxy hoá dẫn đến hệ thống enzyme khử phụ thuộc NAD+ không còn đáp ứng đủ nhu cầu của quá trình khử, lúc này các enzyme thuộc hệ thống NADP trở thành tối cần thiết. Hai hệ thống này tăng cường hoạt động để bảo vệ toàn vẹn của HC.


Hình 7

Những người thiếu hụt G6PD cơ chế bảo vệ HC chống lại tác nhân oxy hoá bị giảm nên hay xảy ra tan huyết. HC già thường bị huỷ hoại rất nhiều với biểu hiện là tán huyết trên lâm sàng, HC non ít bị vỡ hơn vì nó giàu enzym và ít nhạy cảm với chất oxy hoá.

Bảng 1. Phân loại các lớp thiếu G6PD và biểu hiện trên lâm sàng

Lớp

Biểu hiện bệnh

I

Thiếu G6PD nặng < 1% hoạt độ bình thường hoặc không phát hiện được dẫn đến tan máu mạn tính.

II

Thiếu G6PD nặng (hoạt độ enzym < 10% so với bình thường, biểu hiện tan máu từng đợt.

III

Thiếu G6PD từ vừa đến nhẹ (hoạt độ enzyme từ 10-60% so với bình thường, biểu hiện tan máu từng đợt.

IV

Thiếu G6PD rất nhẹ với hoạt độ enzym từ 60-
90% so với bình thường, không có biểu hiện lâm sàng.

V

Thiếu G6PD rất nhẹ với hoạt độ tăng > 110%, không có biểu hiện lâm sàng.

Với những trường hợp thiếu enzyme G6PD mức độ nhẹ thì việc huy động HC non là một giải pháp nhằm tự hạn chế cơn tan máu. Sự tăng tạm thời vềhoạt tính xúc tác enzyme G6PD sẽ dẫn đến việc ổn định hàm lượng glutathion dạng khử (GSH) cho dù chất oxy hoá vẫn tiếp tục được sử dụng. Bình thường người ta cho là GSH được phục hồi khoảng 90% trong vòng 1 giờ.

Nếu GSH phục hồi thấp hơn 30% thì các trường hợp tan máu trở nên nguy kịch. Thời gian bán huỷ của HC bình thường là 60 ngày và tuổi thọ khoảng 120 ngày, nhưng thời gian bán huỷ của HC thiếu hụt G6PD là 48 ngày. Khi có mặt của thuốc primaquin phosphate (PQ) thời gian đó chỉ còn 22 ngày.

Dựa vào hoạt độenzyme G6PD trong HC và những biểu hiện lâm sàng của chúng khi thiếu enzyme người ta chia các biến thể thiếu hụt enzyme G6PD ra thành nhiều lớp.

Phân bố địa lý thiếu G6PD trên toàn cầu

Ước tính theo số liệu nghiên cứu đa trung tâm hiện nay có hơn 400 triệu người trên toàn cầu thiếu G6PD và những đối tượng thiếu G6PD có một tiến triển sống còn trong các vùng SRLH vì khi thiếu G6PD sẽ cho cơ hội mức độ bảo vệ chống lại SR nặng.


Hình 8

Lợi điểm chọn lọc của thiếu G6PD dưới áp lực của sốt rét đang được tranh luận xung quanh cấu trúc bộ gen, nên không đáng ngạc nhiên là hầu hết thiếu G6PD lưu hành tại các vùng mà SRLH hoặc đã từng lưu hành.



Hình 9.
Tần suất alen liên quan đến thiếu G6PD toàn cầu (WHO, 2015)

Howes và cộng sự đã xác định dựa trên 1.734 điều tra thiếu G6PD cộng đồng trên toàn cầu, trong đó 1.289 (74%) nghiên cứu tiến hành tại các quốc gia có SRLH và các nhà nghiên cứu đã sử dụng mô hình dựa vào chứng cứ để xây dựng bản đồ thiếu enzyme này. Tỷ lệ thiếu G6PD thấp nhất hoặc không có là tại châu Mỹ và cao nhất tại khu vực châu Phi. Các vùng có tỷ lệ cao đơn thuần một loại biến thể là các tỉnh phía đông của Saudi Arabia. Tỷ lệ thiếu G6PD có xu hướng thấp hơnnhưng không đồng nhất từ Trung sang Nam Á, với các điểm nóng được xác định tại vùng Đông Ấn Độ, biên giới Thái Lan-Lào và đảo quốc Solomon.
 

Mặc dù có một số lượng rất lớn nghiên cứu được xem xét về phân bố địa lý song vẫn chưa thể phân tích tình trạng thiếu G6PD trong nhiều vùng vẫn chưa thấu đáo. Số liệu thống kê đi kèm với bản đồ cho phép xác định các vùng với các ưu tiên can thiệp đặc biệt là cần thiết.

Ngoài ra, tỷ lệ thiếu loại enzyme này khác nhau giữa các quốc gia và các xét nghiệm sử dụng trong đánh giá cũng khác nhau nên sự đồng nhất về số liệu là một vấn đề hạn chế. Một vấn đề khác là rất khó khăn để ngoại suy từ tỷ lệ thiếu G6PD dựa trên các số liệu báo cáo với nguy cơ tán huyết do primaquine nghiêm trọng mà chỉ bổ sung các dữ liệu về biến thể di truyền cho phép tiên đoán về nguy cơ tán huyết tốt hơn. Bản đồ về thiếu G6PD sẽ giúp cho các nhà làm chính sách có chiến lược sử dụng primaquine cũng như thuốc tafenoquine trong an toàn nhất cho người bệnh.



Hình 10.
Cơ chế các chất oxy hóa có thể kích ứng tán huyết trên thiếu G6PD

Sau khi cho bệnh nhân sử dụng thuốc 1-2 ngày hàm lượng hemoglobin (Hb) đã giảm xuống. Những trường hợp tan máu ác tính nước tiểu trở nên đen thẩm, hoặc bệnh nhân có những triệu chứng lâm sàng nặng hơn như sốt cao, vàng da. Với những trường hợp thiếu G6PD mức độ trung bình như phân loại lớp 3 thì tan máu cũng chỉ ở mức độ vừa phải vì chỉ có những HC già bị phá hủy còn những HC non có hoạt tính enzyme bình thường thì không.

Ngoài ra, một số thuốc khi dùng cho bệnh nhân thiếu G6PD cần thận trọng như acetaminophen, vitamin C, chloramphenicol. Hiện nay, các nhà khoa học đang tiếp tục nghiên cứu đánh giá cơ chế dược động học của thuốc primaquine trên các bệnh nhân thiếu G6PD diễn ra như thế nào để có cơ chế bảo vệ hợp lý nhất.

-Thức ăn: Một số người khi ăn đậu Hà Lan có thể xuất hiện tan máu gọi là chứng Favism. Nhiều nghiên cứu cho thấy tình trạng này liên quan đến thiếu G6PD. Đa số ca favism là những người thiếu G6PD.

-Nhưng lại có một số người thiếu G6PD khi ăn đậu fava lại không có triệu chứng. Đậu fava chứa divicine (convicine và vicine) có khả năng oxy hoá rất mạnh, khi vào cơ thể thì hai chất này gây giảm glutathion khử rất nhanh và mạnh. Vì thế, những bệnh nhân thiếu hụt G6PD type Địa Trung Hải khi ăn đậu fava sẽ xảy ra cơn tan máu cấp sau 24-48 giờ;

-Vàng da kéo dài ở trẻ sơ sinh là hiện tượng hay gặp ở trẻ sơ sinh do vỡ HC trong những ngày đầu sau sinh. Những ca vàng da kéo dài có thể do nhiều nguyên nhân và một trong những nguyên nhân đó là do thiếu hụt G6PD. Thiếu G6PD có thể ảnh hưởng đến tính mạng trẻ sơ sinh. Trên thế giới, nghiên cứu về vàng da sơ sinh với thiếu enzyme G6PD. Ở Đài Loan và Quảng Đông có khoảng 20-40% trẻ vàng da sơ sinh có liên quan đến thiếu G6PD, trong khi đó ở Mỹ lại không đáng kể;

-Nhiều ca SR đã bị tán huyết cấp tính sau khi điều trị primaquine đồng thời chứng minh thuốc có tác dụng chống oxy hóa, góp phần vào cơ chế tán huyết.

Bảng 2. Phân loại thiếu enzyme G6PD theo Tổ chức Y tế thế giới

Phân loại theo TCYTTG

G6PD Địa Trung Hải (G6PD B)

G6PD Asahi (G6PD A-)

G6PD-Canton (G6PD A)

Nhóm II

Nhóm III

Nhóm II

Loại đột biến

CàT ở vị trí563 trên exon 6 làm acid amin ở vị trí 188 là serin à phenylalanin

AàG ± GàA

ở vị trí 376 (AàG) hoặc 202 (GàA) trên exon 5, làm thay đổi

sparagine à Aspartic acid ở vị trí acid amin 126hoặc valine à methionine ở vị trí 88

GàT ở vị trí 1376 làm acid amin ở vị trí 459 là arginin à leucine

Quần thể bị ảnh hưởng

Ý, Hy Lạp, Tây Ban Nha, Ả Rập, Do Thái

Châu Phi

Đông Nam Á

Tăng bilirubine máu khi còn sơ sinh

Tán huyết khi dùng chất oxy hóa

Nghiên cứu về biến thể enzyme G6PD và liên quan với bệnh sốt rét

Hầu hết biến thể G6PD do đột biến điểm trên gen G6PD, một số đột biến điểm này không gây xáo trộn cấu trúc của vị trí hoạt động enzyme G6PD nên không ảnh hưởng đến hoạt tính enzyme. Các đột biến điểm khác có thể dẫn đến sinh các đột biến với một hay nhiều dạng khác nhau: hoạt tính xúc tác thay đổi, tính ổn định giảm đi, thay đổi tính gắn kết trong chu trình chuyển hóa enzyme G6PD.



Hình 11.
Phân tích biến thể G6PD sử dụng G6PD genotyping kit (Asian type, DiaPlexC)
với các chứng biến thể G6PD đột biến Vanua Lava, Mahidol, Coimbra, Viangchan, Union, Canton, Kalping

Primaquin phosphate (PQ) là thuốc sốt rét được sử dụng để tiêu diệt thể ẩn và cả giao bào của P. vivaxgiai đoạn trong tế bào gan, ngừa tái phát xa và thể giao bào chống lây lan trong cộng đồng của P. falciparum bệnh nhân sốt rét.

Điều này cho thấy rất nguy hiểm cho những người bị thiếu hụt enzyme G6PD, đặc biệt là ở bệnh nhân sốt rét do P. vivax cần điều trị dài ngày PQ có thiếu enzyme G6PD.

Tình hình nghiên cứu thiếu G6PD trên thế giới và Việt Nam

Trên thế giới

Trên thế giới các điều tra về mặt dịch tễ học cho thấy tần suất thiếu enzyme cao nhất ở các nhóm dân tộc sống trong vùng SRLH. Theo Enest Beutler và cộng sự, trên thế giới có khoảng 400 triệu người thiếu G6PD, bệnh gặp ở tất cả các nhóm dân tộc, chủng tộc khác nhau.

Tần suất thiếu hụt enzyme G6PD khác nhau tùy thuộc vào dân tộc và vùng địa lý, nhưng cao nhất là các khu vực Địa Trung Hải, châu Phi và Nam Á, ít gặp hơn ở khu vực Bắc Âu. Theo Matsuoka H và Khui Iwai, tỷ lệ thiếu enzyme G6PD ở Lào là 7,2%, Thái Lan 11,5%, ở Indonesia là 3,7% và Myanmar là 5,4%.

Theo điều tra của Bouma tại Pakistan năm 1995, tỷ lệ thiếu G6PD cũng thay đổi ở các dân tộc khác nhau, tỷ lệ thiếu G6PD ở nhóm dân tộc Pathan là 15,8 %, Uzbak là 9,1%, Tajik 2,9% và Tukoman là 2,1%. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy, tần suất thiếu enzym cao nhất gặp ở những vùng dân tộc sống trong vùng sốt rét lưu hành. Theo điều tra của Ganczakowski-M, tỷ lệ thiếu hụt G6PD chung ở Vanuatu- phía đông nam Tây Thái Bình Dương là 6,8%, mức độ khác nhau ở các điểm điều tra, dao động từ 0-39%, có sự tương quan thuận giữa thiếu enzyme G6PD với mức độ SR tại đây. Một nghiên cứu của Devi ST. vàcộng sự điều tra tại Ấn Độ cũng cho thấy vùng SRLH nặng có tỷ lệ thiếu G6PD là 14,13%, trong khi đó tại vùng SRLH nhẹ, tỷ lệ thiếu enzyme chỉ chiếm 5,5%.

Theo Laundry, khi nghiên cứu trên trẻ em ở Gabon, châu Phi thì chỉ có những bệnh nhân nữ thiếu hụt enzyme G6PD dạng dị hợp tử (heterozynous) mới có khả năng bảo vệ đối với sốt rét và chỉ với những trường hợp nhiễm P. falciparum mà thôi. Một số tác giả khác lại cho rằng tất cả dù đang hợp tử (homozynous), dị hợp tử hay bệnh nhân nam bán hợp tử (hemizygous) đều có khả năng bảo vệ đối với sốt rét. Theo Ernest Beutler tiến hành nghiên cứu những trường hợp thiếu hụt enzyme G6PD dạng dị hợp tử ở hai quần thể hồng cầu thì: hồng cầu bình thường có nhiều KSTSR hơn hồng cầu thiếu enzyme G6PD. Tương tự như vậy, Luzatto và cộng sự cho biết nhiều KSTSR trong hồng cầu bình thường hơn hồng cầu thiếu enzyme.


Hình 12

Trong nghiên cứu in vitro người ta nhận ra là KSTSR sốt rét ít phát triển ở những hồng cầu thiếu enzyme G6PD. Cơ chế của hiện tượng này có nhiều giả thuyết, có giả thuyết cho là KSTSR cần NADPH cho sự xâm nhập và tồn tại nên ở bệnh nhân thiếu hụt enzyme G6PD lượng NADPH tại HC thấp không thích hợp cho sự phát triển của nó. Một nghiên cứu trên in vitro của nhiều nhà khoa học thấy HC thiếu hụt G6PD nhiễm P. falciparum bị thực bào mạnh hơn gấp 2-3 lần so với HC bình thường cũng nhiễm P. falciparum.

Có sự tăng nồng độ của Ig và bổ thể C3 ở bệnh nhân thiếu hụt enzyme G6PD làm thuận lợi hơn cho quá trình thực bào những HC mang KSTSR P. falciparum vì thế ức chế phát triển của KSTSR này.

Ở khu vực châu Á, người ta đã tìm thấy các loại đột biến như Gaoche và Chinese-4 ở Trung Quốc, Ube và Konan ở Nhật Bản, Chinese-3 ở Philipines, Mahidol ở Đông Nam Á, Trung Quốc và Đài Loan, G6PD Union, một đột biến lớp 2, đầu tiên được mô tả ở người Philipines trên đảo Hawai (Mỹ), sau đó lại tìm thấy ở cực rất xa của địa cầu, quần đảo Vanuatu thuộc Tây Nam Thái Bình Dương. Tiếp đó được tìm thấy ở Lào, Trung Quốc, Nhật Bản.


Hình 13

Một nghiên cứu cho thấy có 9 biến thể khác nhau của ezyme G6PD trên các quần thể dân Malaysia với nhiều nhóm khác nhau như Malay, Trung Quốc, Ấn Độ và Orang Asli hay dân bản địa Malaysia (Jichun Wang và cs., 2008) qua thu thập các mẫu bệnh phẩm từ bệnh nhân ngoại trú của hai bệnh viện ở bang Selangor xác định có 27 bệnh nhân thiếu enzyme (G6PD).

Trên nhóm Malay, biến thể G6PD Viangchan và Mahidol và các biến thể này thường gặp ở Campuchia và Myanmar, đồng thời trên nhóm người Malay cũng có subtypes của biến thể G6PD Mediterranean như Mediterranean subtype (563C→T, 1311C→T, IVS11 nt93T→C) và Indo-Pakistan subtype (563C→T).

Trên nhóm người Malaysia có nguồn gốc Trung Quốc thì phát hiện loại biến thể G6PD Kaiping (1388G→A), G6PD Canton (1376G→T) và G6PD Gaohe (95A→G) điều này là phù hợp vì các biến thể này thường gặp ở Trung Quốc. Trên nhóm người Malaysia gốc Ấn Độ có biến thể G6PD Mediterranean (Indo-Pakistan subtype) và biến thể G6PD Namoru (208T→C), một vài ca đã được báo cáo tại Vanuatu và Ấn Độ.

Nghiên cứu này cũng đã cho thấy biến thể G6PD Namoru có mặt ở Ấn Độ và có sự dịch chuyển dòng từ Malaysia đến Vanuatu, ngoài ra các tác giả còn phát hiện 5 ca thiếu enzyme G6PD có đột biến thay thế 2 nucleotide 1311C→T và IVS11 nt93T→C, nhưng không thay thế amino-acid trong phân tử G6PD. Số liệu cho thấy quần thể người Malaysia có sự hợp nhất nhiều tổ tiên của các biến thể G6PD nên mới sinh ra các biến thể như thế.



Hình 14

Trên quần thể người Malaysia, các nghiên cứu sau đó cho thấy tỷ lệ thiếu enzyme G6PD được báo cáo là 5,1% ở nhóm Malay và 5,5% ở nhóm dân Malaysia có nguồn gốc Trung Quốc. Các nghiên cứu di truyền về thiếu enzyme G6PD chỉ ra 13 biến thể G6PD trong số 127 mẫu thiếu enzyme G6PD. Người Malaysia gốc Ấn Độ có một ca có biến thể G6PD và subtypelà Indo-Pakistan (563C→T).

Đây là loại subtype phổ biến trên quần thể dân Ấn Độ, đồng thời nghiên cứu cũng tìm thấy biến thể G6PD Namoru (208T→C) lần đầu tiên phát hiện ở quần đảo Vanuatu, nhưng chỉ một lượng nhỏ. Gần đây, nhiều biến thể G6PD Namoru được phát hiện ở phía Nam Ấn Độ, chỉ ra biến thể G6PD Namoru có xuất xứ từ Ấn Độ.

Điều thú vị, trên 80 người có thiếu G6PD gốc Indonesia, nhưng chưa bao giờ thấy biến thể G6PD Namoru ở Indonesia. Biến thể này có mặt ở Ấn Độ dịch chuyển đến Malaysia và cuối cùng đến Vanuatu. Nghiên cứu cũng phát hiện thêm 2 mẫu có biến thể G6PD Kaiping trên các người Malaysia gốc Ấn Độ, biến thể này phổ biến ở Trung Quốc và phân bố ở Việt Nam, Thái Lan và Indonesia.

Theo báo cáo từ Ấn Độ, biến thể G6PD Kaiping từ lâu không còn được phát hiện ở Ấn Độ, nên có thể đây là các biến thể sinh ra từ nguồn gốc hôn nhân khác chủng tộc giữa Ấn Độ và Trung Quốc trong cộng đồng người Malaysia trước đây.

Các biến thể G6PD Viangchan trên người Orang Asli, loại này thường hay gặp tại các quốc gia Đông Nam Á. Điều này cũng khẳng định có hôn nhân khác chủng tộc của người Orang Asli với những người thuộc các bán đảo Đông Nam Á trong quá khứ. Ngoài ra, các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra 5 mẫu có kiểu gen có thay thế 1311C→T và IVS11 nt93T→C từ nhóm dân Malay, Ấn Độ và dân tộc Orang Asli. Các kiểu gen này cũng được báo cáo ở quần thể dân Trung Quốc. Đặc biệt, biến thể 1311C→T là đột biến vô nghĩa vì cả bộ ba TAC và TAT mã hóa cho cùng amino-acid tyrosine. Các nghiên cứu tiếp theo là rất cần thiết để nghiên cứu vùng khởi động cho gen mã hóa G6PD.

Tại các quốc gia Đông Nam Á, các nhà nghiên cứu cũng đã kiểm tra hơn 3000 người xem có nhiễm KSTSR và thiếu enzyme G6PD và kết quả đã tìm thấy có hơn 200 ca thiếu enzyme G6PD. Các biến thể này được phân loại vào lớp II, có 15 kiểu gen mã hóa enzyme G6PD, trong đó có 3 kiểu gen mới được đặt tên G6PD Surabaya (1291G→A; 431Val→Met), G6PD Bajo Maumere (844G→T; 282Asp→Tyr) và G6PD Bao Loc (352T→C; 118Tyr→His).



Hình 15

Tại Việt Nam

Cơ cấu ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) đã thay đổi, với số BNSR do P. vivax đang gia tăng, có nhiều vùng chiếm tới 50% . Việt Nam đang triển khai Chiến lược PCSR và LTSR, trong khi có sự chuyển dịch cơ cấu ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) sang từ P. falciparumP. vivax sẽ là một khó khăn về mặt kỹ thuật. Do đó, điều trị các bệnh nhân sốt rét P. vivax có thiếu hụt G6PD sẽ đặt ra một thách thức rất lớn cho lộ trình này trên phạm vi toàn quốc.

Trong khi kỹ thuật để phát hiện thiếu hụt G6PD chưa được áp dụng trong tất cả các CSYT, một điều tra để xác định tỷ lệ thiếu hụt G6PD ở các nhóm dân tộc sống trong vùng SRLH là rất cần thiết, để góp phần vào sự định hướng của chính sách sử dụng PQ một cách an toàn và hiệu quả.



Hình 16

Trước đây, trong nước đã có một số tác giả nghiên cứu về thiếu enzyme G6PD liên quan đến bệnh sốt rét tại Việt Nam như Hoàng Văn Sơn, Đoàn Hạnh Nhân, Tạ Thị Tĩnh, Lê Thị Việt Nga, Huỳnh Hồng Quang trên một vài nhóm dân tộc nhưng chưa tìm được mối liên quan nào giữa SR và thiếu G6PD. Đồng thời, việc xác định các biến thể liên quan G6PD tại Việt Nam vẫn còn hạn hữu với cỡ mẫu nhỏ. Các tài liệu nghiên cứu trong và ngoài nước trước đây cho thấy tỷ lệ thiếu enzyme G6PD khác nhau ở nhiều vùng và nhiều nhóm dân tộc.

Một nghiên cứu của Tạ Thị Tĩnh và cộng sự tiến hành theo phương pháp chọn mẫu ngẫu nhiên trên 1.676 nam học sinh phổ thông cơ sở tuổi từ 6-15 tại 8 huyện thuộc 4 tỉnh (Hoà Bình, Hà Giang, Sơn La, Thanh Hoá) từ 1996-1997.

Kết quả cho thấy, thiếu enzyme G6PD trên HC có tỷ lệ cao tại một số vùng SRLH nhẹ như Kim Bôi (34,1%), Mai Châu (20,4%), Như Xuân (19,7%), Mường La (17,8%) và thấp tại một số vùng sốt rét không lưu hành như Mèo Vạc (0,3%) và Nga Sơn (0,5%). Tỷ lệ thiếu enzym ở các dân tộc khác nhau cho kết quả khác nhau, cao nhất là nhóm dân tộc Mường (31%), Thổ (22,6%) và Thái (19,3%); rất thấp ở nhóm dân tộc Kinh (0,5%) và dân tộc Mông (0,3%).

Một nghiên cứu khác của Tạ Thị Tĩnh và cộng sự tiến hành tại Gia lai, Bình Phước nơi SRLH nặng cho biết tỷ lệ thiếu G6PD của dân tộc Gia rai, Ba na, X’Tiêng tương ứng là 2,3%; 1,7% và 3,4%, đồng thời không có mối liên quan giữa thiếu G6PD với bệnh sốt rét [10]. Theo tác giả Hoàng Hạnh Phúc khi điều tra tỷ lệ thiếu enzyme G6PD trong phổ thông cơ sở cho thấy tỷ lệ thiếu enzyme G6PD trong học sinh dân tộc Kinh tại Hà Nội là 0,86%, Hoà Bình là 4,53%, học sinh dân tộc Mường tại Hoà Bình là 11 36%. Theo Nguyễn Thọ Viễn khi nghiên cứu trên bệnh nhân có KSTSR thấy tỷ lệ thiếu enzyme G6PD tới 60,71%, thiếu hoàn toàn tới 25%, trong lúc người không có KSTSR thiếu enzyme G6PD là 37,04% và hoàn toàn là 6,79% và qua đó các tác giả đã nhận định hiện tượng thiếu enzyme G6PD có liên quan đến SR.


Hình 17

Theo Trần Thị Chính nghiên cứu trên người Kinh tại Hà Nội và khu vực quanh Hà Nội tỷ lệ thiếu enzyme G6PD là 1,75%. Thiếu hụt enzyme G6PD là một nguyên nhân gây thiếu máu tan máu di truyền. Thông thường trên lâm sàng hay gặp thiếu máu do tan máu mạn tính. Những ca tan máu cấp tính hay xảy ra khi có tác động của một số tác nhân gây oxy hoá, đặc biệt là thuốc primaquin, quinin. Đến nay, ở Việt Nam có các dạng đột biến gen mã hóa enzyme G6PD được phát hiện như Viangchan, Canton, Kaiping, Union, Mahidol. Nhìn chung, các nghiên cứu trên tại Việt Nam có số liệu khá cũ và chỉ dùng phương pháp định tính nên sẽ khó phân biệt trường hợp thiếu nặng và bán thiếu, nên áp dụng các công cụ định lượng sẽ giúp xác định hoạt độ G6PD chính xác và dùng thuốc an toàn hơn.
 

Ngày 03/05/2019
TS.BS. Huỳnh Hồng Quang  

THÔNG BÁO

   Dịch vụ khám chữa bệnh chuyên khoa của Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn về các bệnh ký sinh trùng và các bệnh do véc tơ truyền, đặc biệt là các bệnh ký sinh trùng mới nổi như sán lá gan lớn, sán lá gan nhỏ, giun lươn, giun đũa chó và các bệnh thông thường khác; khám và xét nghiệm chẩn đoán bệnh bằng các phương tiện kỹ thuật cao như sinh hóa, huyết học, miễn dịch (ELISA), sinh học phân tử và chẩn đoán hình ảnh bằng nội soi tiêu hóa, siêu âm màu…

   Trung tâm Dịch vụ khoa học kỹ thuật của Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn thuộc Bộ Y tế chuyên sản xuất mua bán hóa chất, vật tư, chế phẩm diệt côn trùng; dịch vụ diệt côn trùng gây bệnh, côn trùng gia dụng như muỗi, ruồi, gián, kiến…; dịch vụ phòng diệt mối mọt và xét nghiệm phát hiện tôm bằng các kỹ thuật hiện đại.


Tin đáng chú ý
Thông điệp về Ngày Sốt rét thế giới 25-4 (World Malaria Day)
Ngày Sốt rét thế giới-Ngày Chăm sóc sức khỏe toàn cầu (World malaria day – A day to make the world care)
 LOẠI HÌNH DỊCH VỤ
 CHUYÊN ĐỀ
 PHẦN MỀM LIÊN KẾT
 CÁC VẤN ĐỀ QUAN TÂM
 QUẢNG CÁO

Trang tin điện tử Viện Sốt rét - Ký Sinh trùng - Côn trùng Quy Nhơn
Giấy phép thiết lập số 53/GP - BC do Bộ văn hóa thông tin cấp ngày 24/4/2005
Địa chỉ: Khu vực 8-Phường Nhơn Phú-Thành phố Quy Nhơn- Tỉnh Bình Định.
Tel: (84) 0256.3547492 - Fax: (84) 0256.3647464
Email: impe.quynhon@gmail.com
Trưởng ban biên tập: TTND.PGS.TS. Nguyễn Văn Chương - Viện trưởng
Phó Trưởng ban biên tập: TS.BS.Huỳnh Hồng Quang-Phó Viện trưởng
• Thiết kế bởi công ty cổ phần phần mềm: Quảng Ích