Home TRANG CHỦ Thứ 3, ngày 11/12/2018
    Hỏi đáp   Diễn đàn   Sơ đồ site     Liên hệ     English
IMPE-QN
Web Sites & Commerce Giới thiệu
Finance & Retail Tin tức - Sự kiện
Trong nước
Quốc tế
Tin hoạt động của Viện
Tin vắn đáng chú ý
Điểm tin y tế
Ngày Sốt rét thế giới 25 tháng 4 (World Malaria Day)
Web Sites & Commerce Hoạt động hợp tác
Web Sites & Commerce Hoạt động đào tạo
Web Sites & Commerce Chuyên đề
Web Sites & Commerce Tư vấn sức khỏe
Web Sites & Commerce Tạp chí-Ấn phẩm
Web Sites & Commerce Thư viện điện tử
Web Sites & Commerce Hoạt động Đảng & Đoàn thể
Web Sites & Commerce Bạn trẻ
Web Sites & Commerce Văn bản pháp quy
Số liệu thống kê
Web Sites & Commerce An toàn thực phẩm & hóa chất
Web Sites & Commerce Thầy thuốc và Danh nhân
Web Sites & Commerce Ngành Y-Vinh dự và trách nhiệm
Web Sites & Commerce Trung tâm dịch vụ
Web Sites & Commerce Góc thư giản

Tìm kiếm

Đăng nhập
Tên truy cập
Mật khẩu

WEBLINKS
Website liên kết khác
 
 
Số lượt truy cập:
3 5 5 2 0 8 1 3
Số người đang truy cập
5 7
 Tin tức - Sự kiện Trong nước
Vẫn còn nhiều thách thức trong chẩn đoán và điều trị trong bệnh lý tự miễn

Bệnh tự miễn (autoimmune disease) là một tình trạng tăng lên bất thường do đáp ứng miễn dịch từ các cơ quan trong cơ thể trước đó hoàn toàn bình thường. Có ít nhất 80 loại bệnh tự miễn khác nhau và hầu hết các cơ quan khác nhau đều có thể liên đới. Các triệu chứng thường gặp gồm sốt nhẹ và cảm giác mỏi mệt và thường các triệu chứng đó đến và biến mất từng đợt. Phụ nữ thường mắc bệnh nhiều hơn nam giới và bệnh tự miễn đầu tiên được phát hiện vào năm 1900.

Nhìn chung, về nguyên nhân của bệnh tự miễn đến nay vẫn chưa được biết thấu đáo, một số bệnh như lupus ban đỏ hệ thống trong gia đình và một số ca khác do các tác động từ nhiễm trùng và yếu tố môi trường khác tác động. Một số bệnh khác có cơ chế tự miễn như bệnh tiểu đường type 1, bệnh liên quan đến tuyến giáp Grave, viêm đại tràng kích thích (Irritable Bowel Syndrome), đa xơ hóa, vảy nến, viêm khớp dạng thấp (RA), ...

Chẩn đoán và điều trị là một thách thức, xử trí ca bệnh thường tùy thuộc vào từng type và độ trầm trọng của bệnh. Thuốc kháng viêm không steroides và ức chế miễn dịch thường được dùng. Các chế phẩm globulin miễn dịch đường tĩnh mạch có thể đôi khi dùng và chủ yếu điều trị nâng cao thể trạng.

Trong giới sinh vật, đấu tranh sinh tồn là một trong các quy luật tự nhiên, cho nên mọi sinh vật đều có ít nhiều khả năng tự bảo vệ chống lại sự xâm nhập của bất kỳ vật lạ nào nhằm bảo vệ tính vẹn toàn của chúng. Khả năng tự bảo vệ xuất hiện ngay ở cơ thể sống nhỏ bé chưa tiến hóa. Cùng với sự tiến hóa của sinh vật, các biện pháp bảo vệ ngày càng phong phú và hoàn thiện, trong đó đáp ứng miễn dịch là một biện pháp quan trọng và phức tạp nhất.


Hình 1

Miễn dịch là khả năng của cơ thể nhận ra và loại bỏ các vật lạ (kháng nguyên). Hệ miễn dịch bình thường của một cơ thể không có phản ứng chống lại các kháng nguyên của cơ thể ấy. Đó là hiện tượng dung thứ (hay dung nạp) miễn dịch. Ngược với dung thứ là hiện tượng tự miễn dịch (tức là khi mà hệ miễn dịch chống lại kháng nguyên bản thân cơ thể). Đó là cơ sở để xuất hiện bệnh tự miễn. Kháng thể là một loại glycoprotein do kháng nguyên kích thích tạo ra và có khả năng kết hợp một cách đặc hiệu với kháng nguyên.

-Lympho bào B là tế bào duy nhất sinh tổng hợp được phân tử kháng thể. Trong tế bào B, kháng thể hiện diện trong các bộ phận liên kết màng trong bào tương (như hệ lưới nội bào và phức bộ Golgi) và trên bề mặt tế bào nơi mà chúng được xem như là một protein màng;

-Mỗi lympho B sản xuất một loại kháng thể khác nhau. Khi tiếp xúc với kháng nguyên, lympho B nào có kháng thể bề mặt khớp với cấu trúc quyết định kháng nguyên thì mới chuyển thành tương bào sản xuất kháng thể dịch thể, kháng thể dịch thể này có cấu trúc giống như kháng thể bề mặt của lympho B đó;

-Đáp ứng tiên phát: sau khi tiếp xúc lần đầu với kháng nguyên, lympho B tăng sinh nhiều đợt rồi chuyển thành tương bào sản xuất kháng thể.

Khoảng vài ngày sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, kháng thể xuất hiện trong máu và đạt nồng độ cao nhất vào khoảng tuần thứ 2;

-Đáp ứng thứ phát: trong quá trình tăng sinh và biệt hoá của lympho B, một số tế bào sinh sau của chúng không chuyển thành tương bào mà vẫn ở dạng lympho B gọi là lympho B nhớ. Lympho B nhớ này có đời sống dài, khi gặp lại kháng nguyên lần hai trở đi sẽ khởi động sản xuất kháng thể nhanh và nhiều hơn.


Hình 2

Tất cả mọi phân tử kháng thể đều có chung một cấu trúc cơ bản giống nhau, sự khác biệt chỉ thấy ở vị trí kết hợp kháng nguyên. Các kháng thể tự miễn có vai trò chủ yếu trong chẩn đoán mà ít có vai trò trong theo dõi điều trị. Một bệnh có thể có nhiều tự kháng thể lưu hành và một kháng thể có thể gặp trong nhiều bệnh.

-Đặc điểm:

+Tính kháng thể: là khả năng kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên tương ứng, nghĩa là kháng thể do kháng nguyên nào kích thích tạo ra thì chỉ kết hợp được với kháng nguyên ấy. Đây là đặc điểm quan trọng nhất của kháng thể;

+Tính kháng nguyên: là khả năng kích thích cơ thể khác tạo ra kháng thể kháng lại chính nó.

-Chức năng:

+Nhận diện kháng nguyên: kháng thể kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên tương ứng tạo ra các phản ứng như trung hoà kháng nguyên hoà tan (độc tố vi khuẩn, ngưng kết vi khuẩn, ngăn cản vi khuẩn bám vào lớp nhầy niêm mạc đường hô hấp và đường tiêu hoá);

+Truyền tín hiệu: sự nhận diện kháng nguyên tạo tín hiệu cho lympho B tái phân bố các kháng thể bề mặt mở đầu cho quá trình trình diện kháng nguyên của lympho B;

+Cố định bổ thể: phân tử kháng thể thuộc lớp IgG và dưới lớp IgG1, IgG2,IgG3 sau khi kết hợp với kháng nguyên thì sự tương tác giữa các đoạn Fc của chúng làm bộc lộ vị trí cố định bổ thể trên CH2 , nhờ đó thành phần C1q của bổ thể đến bám vào, dẫn đến hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển;

+Gắn lên bề mặt tế bào: qua các thụ thể với các thành phần của kháng thể, kháng thể có thể gắn lên bề mặt các loại tế bào khác nhau từ đó gây ra các hiệu ứng tiếp theo;

+Tạo hiện tượng opsonin hoá: các đại thực bào và bạch cầu đa nhân trung tính có thụ thể đối với đoạn Fc của các kháng thể thuộc lớp IgG và IgM. Khi các kháng thể này kết hợp với các kháng nguyên vi khuẩn thì các đoạn Fc của chúng thu hút các thụ cảm thể của đại thực bào và bạch cầu đa nhân trung tính, làm cho những tế bào này dễ tiếp cận với vi khuẩn hơn;

+Truyền qua rau thai: do đặc điểm cấu tạo của đoạn Fc của phân tử kháng thể thuộc lớp IgG nhất là dưới lớp IgG1, IgG3, IgG4, kháng thể có thể truyền được từ mẹ qua thai nhi, tạo đáp ứng miễn dịch thụ động cho trẻ trong 6 tháng đầu tiên sau khi được sinh ra.


Hình 3

Vai trò của kháng thể kháng nhân

-Khái niệm kháng thể kháng nhân:

Kháng thể kháng nhân (Anti nuclease antibody- ANA) là những globulin miễn dịch đặc hiệu đối với các cấu trúc khác nhau của nhân tế bào: acid nhân, thể histon, ribonucleoprotein. ANA có tỉ lệ dương tính cao ở bệnh tự miễn hệ thống nhưbệnh Lupus ban đỏ hệ thống chiếm 95%, xơ cứng bì 95%, bệnh tổ chức liên kết phối hợp, hội chứng Sjogren.

Tuy nhiên, một tỉ lệ nhỏ ANA cũng có thể gặp trong những bệnh nhiễm trùng, tình trạng viêm, bệnh lí tân sinh như u, một số người khỏe mạnh (người già) và cả việc dùng liều lượng một số thuốc. Phân nhóm ANA chia thành:

+ANA không hòa tan: các kháng thể phản ứng với nhiễm sắc thể, hạt nhân và “mitose” hay tế bào gián phân. Các thành phần này không tan trong dịch cơ thể. Quan trọng nhất là các kháng hạt nhân và kháng hạt giữa nhiễm sắc thể (tâm động).

+Kháng thể kháng kháng nguyên nhân hòa tan: các kháng thể phản ứng với các thành phần hòa tan của nhân và của bào tương, chúng được gọi là kháng nguyên chiết xuất nhân (ENA: Extractable Nuclear Antigen).

Có nhiều kỹ thuật phát hiện ANA như kỹ thuật miễn dịch enzym, kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp. Trong đó, xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang gián tiếp không những cho kết quả xét nghiệm âm tính hay dương tính mà còn giúp định hướng tìm các ANA đích gây tổn thương đặc hiệu của bệnh trong trường hợp cho kết quả dương tính. Ngược lại, xét nghiệm ANA âm tính thì không cần thiết xét nghiệm các tự kháng thể khác và có thể loại trừ ngay chẩn đoán bệnh tự miễn.

Như vậy, vai trò của xét nghiệm ANA là công cụ thăm dò đầu tay để chẩn đoán bệnh tự miễn. Xét nghiệm ANA bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp có ưu thế hơn các kỹ thuật khác là sẽ giúp định hướng các xét nghiệm tiếp theo tìm kháng thể kháng nhân đích gây bệnh và sự xuất hiện của một số loại kháng thể kháng nhân đích và hiệu giá của chúng có vai trò quan trọng trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh. Điều này được thể hiện thông qua việc đọc kiểu phát quang của kháng thể kháng nhân:

+Đồng nhất: toàn bộ nhân được nhuộm đều, nó có thể bong hoặc mờ. Kiểu phát quang này xuất hiện trong rất nhiều bệnh mô liên kết và trong Lupus ban đỏ hệ thống do thuốc. Kiểu phát quang đồng nhất gợi ý tính đặc hiệu là kháng thể anti-dsDNA;

+Lốm đốm: có rất nhiều kiểu tạo lốm đốm, từ đốm hạt nhỏ lan tỏa, có thể thấy trong xơ cứng bì, đến đốm thô đại diện cho kháng thể anti-Sm trong Lupus ban đỏ hệ thống và kháng thể anti-U1RNP trong bệnh mô liên kết hỗn hợp, đến những đốm riêng rải rác thấy trong xơ gan tiên phát và nhiều chấm riêng rẽ thấy trong kháng thể kháng tâm động trong xơ cứng bì thể da giới hạn;

+Hạch nhân: kiểu phát quang trong hạch nhân có thể là đồng nhất, có hạt hoặc thành từng đám lộn xộn, mỗi kiểu biểu thị cho một tính đặc hiệu riêng. Khoảng 50% bệnh nhân co kháng thể kháng hạch nhân mắc bệnh xơ cứng bì;

+Tâm động: kiểu phát quang dạng chấm, gặp ở 90% số bệnh nhân có hội chứng CREST của xơ cứng bì;

+Hỗn tạp: là tất cả kiểu phát quang không giống những kiểu trên. Kháng thoi, kháng thể giữa, kháng lamin và kháng trung thể. Kháng kháng nguyên nhân đang phân chia (PCNA) chỉ phản ứng với nhân của tế bào đang phân chia.


Hình 4

Một số loại kháng thể kháng nhân trong bệnh tự miễn

Kháng thể anti-dsDNA

Theo nghiên cứu của Conti Fabrizio, kháng thể anti-dsDNA có mặt ở 70-98% bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống. Tìm kháng thể kháng hạt nhân là xét nghiệm phát hiện sớm của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống vì các kháng hạt nhân chỉ hiện diện ở giai đoạn đầu của bệnh và có xu hướng mất đi, chỉ để tồn tại lại các kháng DNA. Kháng thể kháng DNA là một loại kháng thể kháng kháng nguyên nhân không hòa tan, gồm có 2 nhóm: dsDNA (chuỗi đôi DNA), ssDNA (chuỗi đơn DNA). Kháng thể kháng DNA chỉ nhận biết được ssDNA khi tự gắn kết với các base purin và pyrimidin, nucleosides, nucleotides, oligonucleotides ẩn trong đoạn xoắn bêta của dsDNA. Kháng thể kháng DNA nhận biết dsDNA có thể tự gắn kết trên khungphospho-desoxyribose (kháng nguyên đích giống như với kháng thể kháng ssDNA) và mức độ kháng nguyên đích tương ứng với chuỗi xoắn kép hiện diệnở dạng B hoặc dạng Z.


Hình 5

Kháng thể kháng ssDNA ít có giá trị chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống, bởi chúng cũng xuất hiện ở một số bệnh viêm, nhiễm trùng thậm chí cả những người khỏe mạnh bình thường. Kháng thể kháng dsDNA được phát hiện lần tiên đầu năm 1957 bởi Maxime SELIGMANN ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống. Chỉ những kháng thể kháng dsDNA là đặc hiệu của bệnh lupus ban đỏ hệ thống nhờ những đặc tính sau:

-Độ nhạy anti-dsDNA là 70-98% và độ đặc hiệu là 57,3-97,4%, nên có giá trị chẩn đoán bệnh;

-Xuất hiện với tần số, nồng độ và ái lực thấp ở các bệnh tự miễn khác: viêm khớp dạng thấp, hội chứng Sjogren, xơ cứng bì, viêm da cơ, hội chứng kháng phospholipids, viêm gan tự miễn;

-Nồng độ kháng thể thay đổi theo diễn biến của bệnh, nên rất có giá trị trong việc theo dõi điều trị bệnh. Do đó, năm 1997 Hội Thấp khớp học Mỹ đã đưa kháng thể kháng dsDNA vào bộ tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Lupus ban đỏ hệ thống.

Kháng thể anti-U1 RNP

Kháng thể anti-U1 RNP là phức hợp protein và RNA trong nhân kích thước nhỏ loại U1à ribonucleoprotein kháng trực tiếp với các loại protein 70 Kd, A và C) của U1snRNP. Tự kháng thể có vai trò quan trọng trong thực hành lâm sàng và thường thấy các tự kháng thể trong bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTDs); một bệnh thường bao gồm các triệu chứng chồng lắp của Lupus ban đỏ hệ thống, Xơ cứng bì và viêm đa cơ) nhưng có thể xảy ra ở bệnh Lupus ban đỏ hệ thống, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguồn gốc châu Á. Trên kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp sẽ phát quang hình dạng lốm đốm.

Tự kháng thể này gặp 25-47% trong bệnh Lupus ban đỏ hệ thống, nồng độ cao của tự kháng thể giúp chẩn đoán bệnh mô liên kết hỗn hợp đặc biệt là trong hiện tượng Raynaud. Ở bệnh xơ cứng bì thì anti-U1 RNP gặp khoảng 15% trường hợp. Những người có anti-U1RNP-Ku thường có một hội chứng chồng chéo với xơ cứng bì và bệnh mô liên kết khác.

Kháng thể Sm

Kháng thể Sm là tự kháng thể có vai trò quan trọng trong thực hành lâm sàng, anti-Sm kháng trực tiếp 7 protein nhân (B/B’, D1, D2, D3, E, F, G) của nhân tế bào, phức hợp này hình thành liên quan quá trình dịch mã của mRNA, chúng hiện diện 5-30% ở bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống. Các nghiên cứu ở Bắc Mỹ nói chung cho thấy anti-Sm hiện diện với tần suất 30% trong khi đó các nghiên cứu ở châu Âu thì kháng thể này hiện diện ở tần suất thấp 5%. Trên kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp sẽ phát quang hình dạng lốm đốm.


Hình 6

Trong bệnh Lupus ban đỏ hệ thống, anti-Sm là kháng thể đặc hiệu, nó có ảnh hưởng trong tiêu chuẩn huyết thanh chẩn đoán bệnh miễn dịch. Kháng thể này thường kết hợp kháng thể RNP trong một vài trường hợp của bệnh. Kháng thể RNP xuất hiện chậm hơn.

Kháng thể SS-A

Kháng thể SS-A là tự kháng thể thuộc kháng tháng thể kháng nhân, còn được gọi là anti-Ro52 (Ro; các ribonucleoprotein hòa tan cytoplasmic và/ hoặc protein 52 kDa, A và C. Vai trò sinh bệnh học của các tự kháng thể trong các bệnh tự miễn vẫn chưa rõ ràng, nhưng đã có nhiều giả thuyết cho rằng kháng thể anti-Ro có vai trò trực tiếp làm tổn thương mô.

Ở bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống, kháng thể kháng Ro biểu hiện khoảng 50% ở bệnh nhân có triệu chứng nhạy cảm ánh sáng, lupus bán cấp và tổn thương phổi kẽ. Sự truyền tự kháng thể này từ mẹ sang con qua nhau thai xuất hiện và có vai trò quan trọng trong bệnh học của lupus da sơ sinh và block tim hoàn toàn bẩm sinh.

Kháng thể kháng La xuất hiện hầu hết cùng với kháng thể kháng Ro, ở hội chứng Sjögren nguyên phát khoảng 40-50%, ở bệnh Lupus ban đỏ hệ thống 10-15%, blốc nhánh tim hoàn toàn bẩm sinh 90% và Lupus da sơ sinh 70%, mặc dù chỉ một phần nhỏ phụ nữ có kháng thể này sẽ có con mang bệnh.

Trên kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp sẽ phát quang hình dạng lốm đốm.


Hình 7

Biểu hiện của kháng thể kháng Ro hoặc Ro và La có vai trò quan trọng trong quyết định chẩn đoán hội chứng Sjögren ở bệnh nhân có triệu chứng sicca (khô các tuyến ngoại tiết). Mặc dù xét nghiệm không nhạy cho chẩn đoán bệnh Lupus ban đỏ hệ thống nhưng nếu dương tính với kháng thể kháng Ro và La có thể hỗ trợ và tạo thuận lợi cho chẩn đoán lupus da bán cấp.

Kháng thể SS-B

Kháng thể SS-B (La; protein 48 kDa kết hợp với RNA polymerase III), tương tự như đối với kháng thể kháng Ro, 90% kháng thể kháng La và kháng thể kháng Ro gặp trẻ có biểu hiện blốc tim hoàn toàn bẩm sinh, 70% ở trẻ Lupus da sơ sinh, 40-50% ở hội chứng Sjogren nguyên phát, 10-15% ở bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống. Trên kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp sẽ phát quang hình lốm đốm.

Kháng thể Cenp B

Cenp B (centromere protein B 80kDa) điển hình cho hội chứng CREST. Đây là một trong các protein tâm động tự kháng thể thuộc kháng thể kháng nhân. Kháng thể này cũng xuất hiện trong bệnh Lupus ban đỏ hệ thống và xơ cứng bì.

Kháng thể Scl 70 (topoisomerase 1)

Scl 70 kháng trực tiếp men DNA-topoisomerase, đây là kháng thể rất đặc hiệu cho bệnh xơ cứng bì hệ thống. Phương pháp ELISA phát hiện 40% bệnh nhân có sự hiện diện của kháng thể này. Độ đặc hiệu của kháng thể kháng Scl70 đạt gần 100% bằng phương pháp huỳnh quang miễn dịch gián tiếp và immunoblotting. Vì vậy khi bệnh nhân có triệu chứng của xơ cứng bì mà xét nghiệm anti-Scl70 dương tình thì cho phép chẩn đoán xác định xơ cứng bì. Sự lưu hành kháng thể này có giá trị tiên lượng trong bệnh xơ cứng bì và thường là tiên lượng nặng, làm tăng nguy cơ tổn thương da lan tỏa và bệnh phổi kẽ. Theo dõi hiệu giá kháng thể bằng huyết thanh chẩn đoán kháng thể không có nhiều ý nghĩa.

Người có anti-Scl70 thường tổn thương da lan tỏa, xơ hóa phổi thường và tăng nguy cơ ung thư. Tự kháng thể này thấy trong khoảng 20-30% số bệnh nhân bị xơ cứng bì. Trên kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp sẽ phát quang hình dạng lốm đốm.

Một số bệnh tự miễn

Bệnh tự miễn khá phổ biến với khoảng 180 loại bệnh khác nhau. Xét theo diện tổn thương, bệnh tự miễn dịch được chia làm 2 nhóm chủ yếu là (i) Nhóm các bệnh tự miễn dịch hệ thống như Lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì hệ thống và (ii) Nhóm các bệnh tự miễn dịch đặc hiệu cơ quan như viêm tuyến giáp tự miễn, viêm gan tự miễn.


Hình 8. Các bệnh lý tự miễn có liên quan đến các tạng. Nguồn: Wikipedia, 2010

Tuy nhiên, tự miễn không phải bao giờ cũng là bệnh lý, vì bình thường trong cơ thể người có nhiều tự kháng thể nhưng không gây ra bệnh lý (như kháng thể chống hồng cầu già), chúng vô hại do có nồng độ thấp.

Trường hợp tự kháng thể gây hại cho cơ thể gọi là bệnh tự miễn, đặc trưng bởi cơ thể sản xuất tự kháng thể hoặc một dòng lympho T tự phản ứng để chống lại một hay nhiều tổ chức của chính cơ thể. Tế bào T, được sản xuất trong tủy xương rồi di chuyển tới tuyến ức. Tại đây, chúng được hướng dẫn để ngăn chặn việc tấn công chính các tế bào của cơ thể. Do vậy, các nhà khoa học cho rằng, nhiều bệnh tự miễn có nguyên nhân là do những trục trặc trong quá trình hướng dẫn này. Trong hình trên cho thấy bệnh tự miễn có thể ảnh hưởng và liên đới đến bất cứ cơ quan nào trong cơ thể, từ não, máu, hệ tiêu hóa, phổi, thần kinh, da, xương, cơ, tuyến giáp,…

Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

Lupus ban đỏ hệ thống còn gọi là bệnh Lupus ban đỏ rãi rác, là bệnh lý của mô liên kết có tổn thương nhiều cơ quan do hệ thống miễn dịch của cơ thể bị rối loạn, đặc trưng bởi sự có mặt của kháng thể kháng nhân và nhiều tự kháng thể khác. Các cơ quan thường bị tổn thương bao gồm khớp, da, thận, tế bào máu, tim, phổi, thần kinh. Do đó, đây là bệnh điển hình của nhóm bệnh tự miễn hệ thống hay bệnh tự miễn không đặc hiệu cơ quan. Bệnh xuất hiện ở đa số phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ từ 20-40 tuổi. Nữ giới mắc bệnh cao hơn nam giới với tỷ lệ 9/1. Bệnh có đặc tính liên quan đến chủng tộc, gặp nhiều ở châu Phi, châu Á và người Mỹ gốc Ấn Độ.

Cho đến nay, cơ chế bệnh sinh bệnh lupus đỏ hệ thống vẫn chưa được biết rõ. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh là do kết quả của sự gián đoạn của dung thứ miễn dịch đối với các quyết định kháng nguyên hiện diện ở nucleosom. Tình trạng miễn dịch này tạo thuận lợi bởi yếu tố di truyền và bởi sự tấn công có thể gây ra hiện tượng tự tiêu/ tự chết tế bào (apoptosis) các tế bào đích như tia cực tím, tác nhân nhiễm trùng.


Hình 10

Quá trình tự tiêu tế bào, một trong những hiện tượng đầu tiên là sự gãy các sợi chromatin dẫn đến sản xuất các thành phần nucleosom của phân tử histon (H1, H2A, H2B, H3 và H4). Histon được bao quanh bởi chuỗi xoắn kép DNA gồm 150-180 cặp base. Các nucleosom nhanh chóng bộc lộ trên bề mặt tế bào bị tổn thương. Một số được điều hoà trong môi trường ngoại bào, một số khác bị thực bào cùng với các tế bào tổn thương. Các đại thực bào sẽ thực bào các tự kháng nguyên khác nhau của tế bào tổn thương và trình diện những peptid có nguồn gốc từ histon nucleosom trên bề mặt của chúng nhờ phức hợp mô hòa hợp (MHC) lớp II.

Những peptid này được nhận biết bởi các tế bào lympho TCD4+tự phản ứng. Sự thực bào các tế bào tự tiêu xảy ra sau tình trạng tăng sản xuất IL-6 và IL-10 bởi các đại thực bào. Trong bối cảnh viêm gắn liền nhiễm trùng hay bởi sự tấn công lý hoá khác, sự nhận biết các tự kháng nguyên bởi các tế bào lympho TCD4+ có khả năng gián đoạn, khả năng vô cảm và môi trường động học tế bào đã làm thuận lợi cho sự biệt hoá tế bào TCD4+ (Th2).

Mặt khác, các nucleosom giải phóng ra môi trường ngoại bào có thể bị bắt giữ bởi các thụ cảm thể của kháng nguyên tế bào lympho B tự phản ứng ví dụ như tế bào B nhận diện các DNA chuỗi kép của nucleosom. Các tế bào B là những tế bào có khả năng trình diện kháng nguyên, sẽ nuốt các kháng nguyên nucleosom, xử lí và trình diện các peptid histon nhờ MHC lớp II. Các tế bào lympho Th2 đặc hiệu cho các peptid này nhận biết và biệt hoá các tế bào B thành tương bào có khả năng sản xuất kháng thể.

Các kháng thể sản xuất là các tự kháng thể đặc hiệu với DNA chuỗi kép. Tình trạng này cũng xảy ra với các sản phẩm nucleosom do các tế bào tự tiêu, một mặt dẫn đến phản ứng tự miễn của Th2 chống lại histon (H2A và H2B), mặt khác sản xuất kháng thể kháng DNA chuỗi xoắn kép do các tế bào B bị kích thích bởi tế bào lympho Th2 kháng histon. Các cơ chế sản xuất tự kháng thể khác có lẽ cũng tương tự bởi các tự kháng nguyên nhân được trình diện trên bề mặt tế bào tự tiêu.

Các tế bào lympho Th2 và kháng thể kháng DNA không đóng vai trò là bệnh nguyên trực tiếp. Các phức hợp tạo nên do các tự kháng nguyên và tự kháng thể tạo ra trong quá trình tự tiêu tế bào, dẫn đến hiện tượng viêm trung gian qua hoạt hoá bổ thể ở tổ chức mà nó lắng đọng. Điều này giải thích sự giảm sút CH50 và tiêu thụ bổ thể tăng trong giai đoạn tiến triển bệnh. Sự thiếu hụt dị hợp tử C4 giảm khả năng bệnh lí do loại bỏ các phức hợp miễn dịch và tăng nguy cơ viêm tại tổ chức. Ở một số cá thể, hiện tượng tự tiêu tế bào không dẫn đến bệnh Lupus đỏ hệ thống là do vai trò yếu tố di truyền trong khởi phát hiện tượng tự miễn. Số lượng và chất lượng của các tự kháng nguyên hiện diện trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên được quyết định bởi ái lực giữa phân tử MHC lớp II và tự kháng nguyên.

Nếu các phân tử MHC của cá thể này có hiệu quả trong việc trình diện kháng nguyên hơn các phân tử MHC của cá thể khác thì tạo tiền đề cho xuất hiện bệnh tự miễn. Do đó, bệnh Lupus ban đỏ hệ thống có thể xem như bệnh mạch máu hệ thống khởi động bởi phức hợp miễn dịch. Các thành phần tự kháng nguyên của phức hợp dẫn đến phản ứng tự miễn của type Th2 đối với các cấu trúc nucleosom do hiện tượng tự tiêu tế bào hàng loạt mang lại.

Lâm sàng của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống rất đa dạng, tổn thương da và phủ tạng. Hơn nửa trường hợp có biểu hiện sốt, mệt mỏi, chán ăn. Dấu hiệu ở da điển hình là ban cánh bướm ở mặt, nhạy cảm ánh sáng, các biểu hiện của khớp như đau khớp, viêm các khớp nhưng không có biến dạng khớp. Dần dần xuất hiện tổn thương đa phủ tạng như hội chứng thận hư, viêm màng ngoài tim, viêm màng phổi, đau cơ, hội chứng Raynaud và tổn thương thận là dấu hiệu tiên lượng bệnh.

Tần suất các biểu hiện lâm sàng của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

HỆ thỐng cơ quan

Tỷ lệ

(%)

HỆ thỐng cơ quan

Tỷ lệ

(%)

Toàn trạng: sốt, mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, sút cân.

95

Lách lớn

15

Xương khớp

95

Hạch lớn

20

Đau cơ, đau khớp

95

Thần kinh

60

Viêm đa khớp không phá hủy

60

Tâm thần

10

Biến dạng bàn tay

10

Trầm cảm

20

Viêm cơ

40

Đau đầu thống

25

Hoại tử thiếu máu ở xương

15

Viêm thần kinh ngoại vi

15

Tổn thương da

80

Tim và phổi

60

Ban lupus dạng đĩa

15

Viêm màng phổi

50

Nhạy cảm ánh sáng

70

Viêm màng ngoài tim

30

Ban đỏ ở mặt

50

Viêm cơ tim

10

Hệ thống cơ quan

Tỷ lệ

(%)

Hệ thống cơ quan

Tỷ lệ

(%)

Loét miệng

40

Viêm nội tâm mạc

10

Rụng tóc

40

Viêm phổi xơ kẻ

5

Viêm mạch

20

Huyết áp tăng

 

Viêm mô tế bào

5

Huyết khối động mạch, tĩnh mạch

15

Máu

85

Thận

50

Thiếu máu tan huyết

10

Protein niệu, trụ niệu

50

Giảm bạch cầu < 4/μl

65

Giảm tiểu cầu < 100.000/μl

15

Giảm tế bào lympho < 1500/ μl

50

Kháng đông máu

15

Dạ dày - ruột

45

Sẩy thai tự nhiên

30

 

 

Tổn thương mắt

15

Phân loại thể lâm sàng:

-Thể cấp tính: tổn thương nhiều nội tạng và nặng.

-Thể mạn tính: ít tổn thương nội tạng, biểu hiện ngoài da nhẹ.

-Thể bán cấp: trung gian giữa hai thể trên.

-Thể hỗn hợp: Hội chứng Sharp: thể bệnh hỗn hợp giữa lupus và xơ cứng bì, có các triệu chứng như viêm nhiều khớp, hội chứng Raynaud, ngón tay hình khúc dồi, hẹp thực quản, viêm da.

Các biểu hiện cận lâm sàng:

Cận lâm sàng của bệnh cũng rất đa dạng biểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau: hội chứng viêm như tăng tốc độ máu lắng và protein viêm, thiếu máu giảm bạch cầu, nhất là giảm lympho, giảm thrombo máu, rối loạn cầm máu, tổn thương thận… Bất thường nhất và cũng đặc trưng của lupus ban đỏ hệ thống là sự sản xuất đáng kể của tự kháng thể, trong đó một số tự kháng thể chống lại nhiều cấu trúc nhân tế bào (DNA, histon, nucleosom, protein, ribonucleoprotein).

Mặt khác, các tự kháng thể kháng nhân có thể hiện diện điều khiển chống các tế bào (hồng cầu, bạch cầu, đặc biệt là tế bào nội mô), chống các cơ quan của tế bào (phức bộ Golgi, ribosome) hoặc chống các phân tử đặc biệt là các kháng thể kháng lipid-tim, kháng đông máu loại kháng prothrombine, kháng thể kháng đoạn C1q của bổ thể, các yếu tố dạng thấp. Ngoài ra, có sự tăng kháng thể đa dòng, sự hiện diện gần như chắc chắn phức hợp miễn dịch lưu hành trong huyết thanh. Do vậy, việc xét nghiệm tìm các tự kháng thể đặc biệt là kháng thể dsDNA và hiệu giá của chúng giúp chẩn đoán và theo dõi điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống.

-Hội chứng viêm: bệnh Lupus ban đỏ hệ thống tiến triển bởi sự liên tục đột khởi và thuyên giảm bệnh. Khi bệnh đột khởi, mức độ viêm thay đổi theo bệnh lí. Tăng tốc độ lắng máu và protein viêm nhiều rõ ràng nhưng ít đặc hiệu của bệnh trong giai đoạn đầu tiên, nhưng có thể là chỉ điểm cho diễn biến tiếp theo của bệnh lí;

-Bất thường về máu: Sự bất thường về máu rất ít đặc hiệu của Lupus ban đỏ hệ thống, song chúng tham gia vào tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh, có thể liên quan đến 3 dấu hiệu thiếu máu (viêm hoặc huyết tán với test Coombs dương tính), giảm bạch cầu, nhất là giảm lympho và giảm thrombin máu. Sự rối loạn cầm máu cũng xuất hiện thường xuyên, nhất là hiện diện của chống đông máu loại kháng men prothrombinase;

-Bất thường thận: Tổn thương thận có vai trò quan trọng tiên lượng bệnh. Protein nước tiểu 24 giờ, sự tìm kiếm trụ niệu, độ thanh thải creatinin là những chỉ điểm đầu tiên của tổn thương thận. Nghiên cứu tiền sử bệnh sẽ phân loại viêm các tiểu cầu thận lupus giúp ích cho quyết định điều trị;

-Rối loạn miễn dịch: biểu hiện bằng sự sản xuất đáng kể các tự kháng thể. Giảm bổ thể trong máu là thường gặp ở những đợt bộc phát bệnh, nhất là với tổn thương thận. Sự thiếu hụt một phần bổ thể (C2 hoặc C4) có thể là yếu tố thuận lợi phát triển bệnh lupus ban đỏ hệ thống.


Hình 11

Một số kháng thể kháng nhân chính của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống:

-Kháng thể kháng nhân (ANA):

Bằng thực nghiệm lâm sàng, 99% bệnh nhân bị Lupus ban đỏ hệ thống có ANA dương tính, nhưng các kháng thể này cũng gặp trong đa số bệnh tự miễn khác, nhiễm trùng hoặc viêm. Xét nghiệm này có giá trị sàng lọc bệnh tự miễn. Tuy nhiên, ANA âm tính là một trường hợp ngoại lệ ở bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống. Kết quả ANA dương tính còn định hướng bệnh hoặc kháng nguyên đích dựa vào kiểu phát huỳnh quang.

-Kháng thể kháng dsDNA:

Kháng thể kháng dsDNA hiện diện khoảng 70% trường hợp lupus ban đỏ hệ thống. Kháng thể kháng dsDNA loại IgG và sự tăng quá mức của nó rất đặc hiệu của lupus ban đỏ hệ thống. Các kháng dsDNA loại IgM có giá trị chẩn đoán thấp hơn bởi chúng cũng có thể thấy ở nhiềubệnh lí tự miễn khác như: nhiễm trùng đặc biệt là nhiễm virus.

-Kháng thể kháng histone:

Sự hiện diện kháng thể kháng histone trong huyết thanh chỉ có thể giải thích theo bối cảnh lâm sàng. Nó có thể gặp ở người khỏe mạnh, như vậy tìm kháng histone ít đặc hiệu cho chẩn đoán, thường sử dụng để chẩn đoán phân biệt giữa bệnh lupus tự phát và bệnh Lupus do thuốc.

-Kháng thể kháng nucleosome:

Chúng tìm thấy ở 80% bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống trong đó có 20% kháng thể kháng nucleosome, không có kháng DNA cũng như kháng histone.

-Các kháng thể kháng kháng nguyên nhân hoà tan:

Các kháng thể chính tìm kiếm trong bệnh Lupus ban đỏ hệ thống là kháng Sm, kháng U1 RNP, kháng SSA, kháng SSB. Ở bệnh Lupus ban đỏ hệ thống, tần suất các kháng Sm thay đổi nhiều tuỳ theo nghiên cứu (5-70%), kháng thể kháng RNP (30-40% trường hợp), kháng thể kháng SSA xuất hiện ở phụ nữ mang thai có thể gâynguy cơ chẹn nhĩ-thất ở thai nhi, kháng thể kháng SSB rất hiếm gặp ở bệnh lupus ban đỏ hệ thống.


Hình 12

Ngoài ra, có thể có một số tự kháng thể khác nhưng hiếm gặp và không đặc hiệu của bệnh như: kháng thể kháng lại kháng nguyên nhân té bào tăng sinh (proliferating cell nuclear antigen-PCNA), kháng Ku.

Bệnh xơ cứng bì (XCB)

Bệnh xơ cứng bì (XCB) là một bệnh tự miễn không đặc hiệu cơ quan, đặc trưng về lâm sàng bởi tình trạng rối loạn vận mạch, xơ, teo da, mô dưới da, cơ khớp và cả những cơ quan nội tạng như ống tiêu hóa, phổi, tim, thận hệ thần kinh và rối loạn cả về miễn dịch. Hiện nay, chưa có phương pháp điều trị khỏi bệnh. Chẩn đoán sớm là vô cùng quan trọng, điều trị kịp thời nhằm ngăn chặn tốc độ tiến triển của bệnh, phục hồi phần nào chức năng cho người bệnh và kéo dài tuổi thọ cho người bệnh. Tần suất xuất hiện hàng năm là 19 ca/ 1.000.000 người. Có hai thể chính trong bệnh XCB:

-Xơ cứng bì hệ khu trú: Hội chứng CREST (Calcinosis: canxi hóa, hiện tượng Raynaud, rối loạn chức năng thực quản, xơ cứng da đầu ngón tay và chấm ban đỏ ở mặt). Bệnh tiến triển chậm;

-Xơ cứng bì toàn thể. Thể bệnh này tiến triển nhanh, có thể tử vong nhanh, cao. Bệnh gặp ở mọi giới, mọi lứa tuổi, mọi quốc gia. Một nghiên cứu ở Mỹ cho thấy, nữ bị bệnh cao hơn nam gấp 4 lần. Nữ da đen bị bệnh nhiều hơn nữ da trắng.

Thành phần bị cơ chế tự miễn chống lại là tế bào nội mạc mạch máu, từ đó gây rối loạn chức năng các nguyên bào sợi của mô liên kết, mà kết quả là làm cho nó tăng cường sản suất chất collagen, nên bệnh còn được xếp vào nhóm nhiễm tạo keo.

-Rối loạn miễn dịch: có sự thay đổi rõ rệt miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào:

+ Thay đổi miễn dịch dịch thể: tăng gammaglobulin và kháng thể kháng nhân rất hay gặp. Xuất hiện kháng thể kháng màng tế bào của nguyên bào sợi, kháng thể kháng collagen type I và type IV.

+ Thay đổi miễn dịch tế bào: thâm nhiễm bạch cầu xung quanh các mạch máu sớm xuất hiện trong các tổn thương da ở bệnh nhân xơ cứng bì toàn thể. Những vùng thâm nhiễm này có nhiều tế bào lympho T, tương bào và đại thực bào, nhưng ở các tổn thương mạn tính thì nguyên bào sợi xơ và tổ chức bào chiếm ưu thế. Bằng phương pháp sử dụng kháng thể đơn dòng đã phát hiện thấy tỷ lệ TCD4/TCD8 tăng do giảm số lượng tế bào TCD8. Người ta đã xác định được là các tế bào lympho T nhạy cảm với kháng nguyên của tổ chức nội mô bị tổn thương và các kháng nguyên khác của tổ chức da đã giải phóng ra các lymphokin có tác dụng thu hút và hoạt hóa các tế bào đơn nhân, đại thực bào.

Các cytokin được sản xuất từ các tế bào đơn nhân, đại thực bào bị kích thích đã làm tổn thương nội mô và lan tỏa vào tổ chức kẽ kích thích nguyên bào sợi. Sự tập trung và thâm nhiễm các tế bào lympho T, tế bào đơn nhân là thứ phát, xuất hiện muộn.

-Rối loạn chuyển hóa collagen:

Trong bệnh nhân xơ cứng bì tăng khối lượng collagen và các chất liên quan với collagen như procollagen, proteoglycan, fibronectin và laminin trong các mô liên kết. Sự dày và mất đàn hồi của da là do tăng sinh và tích đọng quá mức collagen ở da và tổ chức dưới da. Nguyên nhân của sự tăng tích lũy đó hiện còn chưa rõ và hiện nay được giải thích bằng các giả thuyết như kháng thể kháng nhân có thể làm tế bào sợi tăng sinh nhiều nhưng lại làm mất khả năng tự điều chỉnh trong sản xuất collagen.

Hiện tượng tăng sản quá mức các sợi collagen là do sự quá sản một nhóm nguyên bào sợi đặc biệt, khu trú chủ yếu ở chỗ da sâu, vùng cạnh mao mạch. Chất collagen là một chất quan trọng nhất của mô liên kết được tế bào sợi sản xuất quá mức mà mọi cơ chế phản hồi sinh lí không làm ngừng lại được và tích đọng lại trong mô liên kết, làm thay đổi cấu trúc dẫn đến thay đổi các đặc tính lý hóa và cuối cùng ảnh hưởng tới chức năng cơ quan.

-Tổn thương mạch máu :

Tổn thương mạch máu và viêm tổ chức liên kết là hậu quả chính của xơ cứng bì toàn thể. Các tổn thương mạch máu quan sát được ở các động mạch nhỏ tới các mao mạch, nơi đảm bảo sự nuôi dưỡng cho tổ chức cơ quan và tế bào. Đó là các biến đổi về tổ chức học, rối loạn vận mạch và các bất thường nội mạch đưa đến cơ quan đích bị kém nuôi dưỡng và dần dần rối loạn hoạt động, suy chức năng của cơ quan. Nguyên nhân của tổn thương nội mạc đến nay chưa rõ, song yếu tố độc huyết thanh, một enzym serine protease đã được tìm thấy ở một số bệnh nhân xơ cúng bì toàn thể. Ở các động mạch nhỏ và mao mạch các tế bào nộ mạch bị phình lên, thoái hóa, chết hoặc bong ra. Sự tổn thương và gián đoạn của lớp tế bào nội mạc dẫn đến kết dính tiểu cầu, tăng sinh tế bào cơ của thành mạch và xơ hóa. Cuối cùng các mạch máu mất khả năng co giãn, hẹp lòng mạch và bị tắc. Sự tăng nồng độ các yếu tố Von Willembrand và kháng nguyên trong huyết tương của bệnh nhân xơ cứng bì toàn thể đã nói lên tổn thương của tế bào nội mạc. Yếu tố Von Willembrand gắn vào tổ chức dưới nội mô đã cho phép sự kết dính và kết tập tiểu cầu.

Tiểu cầu được hoạt hóa sẽ giải phóng các yếu tố làm tăng tính thấm mạch và các yếu tố tiền đông máu. Tăng tính thấm thành mạch do tổn thương nội mạc gây ra phù tổ chức kẽ, kích thích nguyên bào sợi và tăng tạo xơ của tổ chức xung quanh. Do vậy, giai đoạn sớm của bệnh được đặc trưng bởi phù nề tổ chức, tiếp đến là xơ hóa. Số lượng các mao mạch ở da giảm do quá trình xơ hóa trên, các mao mạch còn lại giãn ra và tăng sinh để bù trừ dinh dưỡng cho nuôi dưỡng mô, cơ quan và giãn mao mạch có thể nhìn thấy được, đặc biệt ở vùng mầm chân móng tay.

Bệnh xơ cứng bì đặc trưng bởi tình trạng xơ hóa da và mô dưới da tổn thương chủ yếu là chất cơ bản của thành phần tạo keo ở da. Bệnh ít gây tổn thương nội tạng hơn Lupus ban đỏ hệ thống, tiến triển mạn tính, kéo dài trên cơ sở các đợt cấp tính. Tiên lượng bệnh khó lường và có thể tử vong đột ngột do tổn thương cơ tim. Theo Habif và cộng sự (2010), nghiên cứu tổn thương thường gặp do bệnh xơ cứng bì với các tỉ lệ sau:

TỔn thương cơ quan

Tỷ lệ (%)

Da

98

Teo hoặc xơ thực quản

74

Teo hoặc xơ ruột non

48

Xơ hoặc teo ruột già

39

Cơ quan

Tỷ lệ (%)

Xơ cơ tim

81

Xơ màng ngoài tim

53

Tràn dịch màng ngoài tim

35

Xơ phổi kẽ

74

Bệnh màng phổi

81

Bệnh thận

58

Teo cơ xương

41

Thâm nhiễm tế bào xung quanh cơ xương

8

Xơ tuyến giáp

24

Teo tuyến thượng thận

26

Ung thư

2

-Bất thường miễn dịch :

+ Kháng thể kháng nhân dương tính 40-90%;

+ Kháng thể Scl70 đặc trưng cho xơ cứng bì;

+ Kháng thể kháng dây tơ dương tính 96 % trong hội chứng CREST;

+ Kháng thể kháng U1RNP gặp khoảng 30%;

+ Yếu tố dạng thấp gặp 30-40%;

-Các xét nghiệm khác:

Tốc độ máu lắng tăng cao, tăng thành phần fibrinogen, tăng chỉ số protein phản ứng C (CRP), giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu huyết tán.

Tăng ceratinin và phosphokinase nếu có tổn thương cơ, tăng ure và creatinin khi có tổn thương cơ quan thận-tiết niệu.

Tình hình nghiên cứu kháng thể kháng nhân trên thế giới và trong nước

Trên thế giới

Ở nước ngoài, đã có nhiều nghiên cứu kháng thể kháng nhân. Họ đã phát hiện được hơn 100 loại tự kháng thể và khoảng 60 bệnh tự miễn. Các tự kháng thể này được coi là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán bệnh tự miễn. Nghiên cứu của Pierre Youinou và cộng sự cho thấy, bệnh nhân mắc Lupus ban đỏ hệ thống tần suất ANA xuất hiện là 90-100%, kháng thể Sm là 30%, kháng thể RNP 39% và ở bệnh nhân xơ cứng bì có kháng thể ANA là 15-95%,kháng thể Sm 2%, kháng thể kháng RNP 12%.

Theo Sáng kiến chuẩn hóa về bệnh tự miễn ở châu Âu (European Autoimmunity Standardisation Initiative-EASI), với các nghiên cứu các kháng thể kháng nhân cho thấy, ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống: kháng thể kháng dsDNA hiện diện ở 70% trường hợp, đây là kháng thể rất đặc hiệu cho bệnh, nồng độ của dsDNA cho phép chẩn đoán, theo dõi tiến triển của điều trị bệnh.

Kháng thể đặc hiệu của bệnh nữa là kháng Sm hiện diện ở 10% trường hợp, kháng Ro/SSA gặp ở 35% trường hợp, đối với phụ nữ có thai bị bệnh thì sự xuất hiện kháng thể Ro/SSA gây nguy cơ bloc nhĩ thất thai nhi hoặc trẻ sơ sinh, kháng thể RNP gặp ở 30% trường hợp, kháng thể SSB cũng gặp ở 15% trường hợp bệnh.

Ở bệnh nhân xơ cứng bì cho thấy kháng thể RNP gặp 15% trường hợp, kháng thể Scl70 rất đặc trưng cho bệnh xơ cứng bì hiện diện ở 20-70% trường hợp.

Theo Habift và cộng sự (2010), xét nghiệm ANA là loại xét nghiệm có độ nhạy cao và rất có ích cho chẩn đoán bệnh tự miễn

Tỷ lệ kháng thể ANA trong các bệnh tự miễn

ANA (trên tế bào Hep2)

Tỷ lệ dương tính (%)

Lupus ban đỏ hệ thống

95-100

Lupus do thuốc

100

Xơ cứng bì hệ thống

60-95

Hội chứng Sjogren

80

ANA (trên tế bào Hep2)

Tỷ lệ dương tính (%)

Viêm bì cơ/ Viêm đa cơ

49-74

Viêm đa khớp dạng thấp

40-60

Bệnh tổ chức liên kết

100

Người bình thường

< 4

Habift cũng chỉ ra các tự kháng thể thường gặp trong bệnh Lupus ban đỏ hệ thống có liên quan đến lâm sàng.

Các tự kháng thể chủ yếu gặp trong bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

TT

TỰ kháng thỂ

SLE

(%)

NgưỜi bình

thưỜng (%)

Chú thích

1

ANA

98

5-10

Nếu vắng là không SLE

2

Anti-dsDNA

50

< 1

Chứng minh độ nguy hiểm

3

Anti-RNP

25

< 1

Nhiều bệnh liên quan MCTD

4

Anti-Sm

25

< 1

Lupus đặc biệt

5

Antiphospholipid

33

5

1/3 có nghẽn mạch ngoại vi

6

Anti-SSA/Ro

30

< 1

Liên quan với H/c Sjogren’s, mẫn cảm ánh sáng

7

Anti-SSB/La

15

< 1

Luôn được xem với anti Ro

8

Anti neuronal

20

< 1

Được coi là dấu ấn cho bệnh thần kinh trung ương (CNS)

TT

Tự kháng thể

SLE

(%)

Người bình thường (%)

Chú thích

9

Antiribosomal P

20

< 1

Được coi là liên quan với loạn tâm thần

10

Giảm bổ thể

50

5

Giảm viêm

Trong nước

Trong nước chưa có nhiều nghiên cứu kháng thể kháng nhân trong bệnh tự miễn. Nghiên cứu của Trần Thị Minh Hoa, Trần Ngọc Ân và cộng sự trong 2 năm (1997-1999) về kháng thể kháng nhân trong một số bệnh khớp cho thấy rằng: bằng kỹ thuật ngưng kết hạt phát hiện anti-n-DNA dương tính với tỷ lệ 84,6% ở 52 bệnh nhân Lupus. Tác giả cũng nhận thấy rằng với phương pháp chẩn đoán nhanh bằng kỹ thuật ngưng kết hạt thì tỷ lệ phát hiện kháng DNA tuy dễ làm, đơn giản nhưng độ nhạy và độ đặc hiệu không cao.

Ở một số người, vì nhiều lý do, hệ thống miễn dịch bị rối loạn chức năng và mất khả năng phân biệt lạ - quen, thay vì bảo vệ cơ thể chống lại sự xâm nhập của vi khuẩn và bệnh tật lại quay ra tấn công chính các tế bào của cơ thể, từ đó sinh ra các bệnh lý tự miễn dịch. Để điều trị, thuốc điều chỉnh đáp ứng sinh học là dòng mới nhất, được các bác sĩ đánh giá cao. Đây là loại thuốc mới, đang trong quá trình phát triển, nhưng tại Việt Nam cũng đã có những nghiên cứu “dạng hiếm” trên thế giới về cơ chế bệnh, với mục tiêu tạo được thuốc trị bệnh tự miễn cho người Việt Nam.Theo TS. Nguyễn Đăng Quân-Trung tâm Công nghệ Sinh học TP. Hồ Chí Minh cho biết bệnh tự miễn tác động đến 5-7% dân số toàn cầu với 2/3 bệnh nhân là phụ nữ.

Các bệnh tự miễn rất đa dạng, gặp nhiều nhất là hệ thống mô liên kết (như lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì), hệ thần kinh (như bệnh xơ cứng rải rác, viêm đa dây thần kinh, bệnh nhược cơ), hệ nội tiết (viêm tuyến giáp tự miễn, bệnh Basedow, tiểu đường tuýp 1), hệ thống cơ khớp (viêm da cơ, viêm đa khớp dạng thấp), hệ tiêu hóa (viêm gan tự miễn, bệnh Crohn), các tế bào máu (tan máu tự miễn, xuất huyết giảm tiểu cầu), ngoài da (bệnhPemphigus, vảy nến) và hệ thống mạch máu (viêm động mạch thái dương, viêm mao mạch dị ứng…).

Tuy nhiên, bệnh có căn nguyên rất phức tạp do đó rất khó để điều trị. Để chữa bệnh, dân gian sử dụng các cây thuốc có trong thiên nhiên như Đương quy, Lôi công đằng, Thiên ma. Đến những năm 1980, các nhà khoa học đã sử dụng các hoạt chất như aspirin, quinine, colchicin để giảm các triệu chứng của bệnh tự miễn. Khi khoa học ngày càng phát triển, các công ty dược đã điều chế được nhiều loại thuốc kháng viêm (có hoặc không có steroid), thuốc kháng viêm khớp giải phóng chậm, và gần đây nhất là thuốc điều chỉnh đáp ứng sinh học. Bác sĩ Phạm Văn Lợi, Bệnh viện Chợ Rẫy, cho biết loại thuốc này là “cuộc cách mạng trong điều trị bệnh lý tự miễn”. Ông đã quan sát trên nhiều bệnh nhân tại bệnh viện và thấy rằng phần lớn bệnh nhân có phản ứng tích cực với thuốc. 

Để làm rõ hơn về xu hướng ứng dụng liệu pháp dược sinh học trong điều trị bệnh tự miễn, ngày 31/07/2015 tại 79 Trương Định, Quận 1, TP. Hồ Chí Minh, Trung tâm Thông tin Khoa học và Công nghệ TP.HCM đã tổ chức buổi báo cáo chuyên đề “Xu hướng ứng dụng liệu pháp dược sinh học trong điều trị bệnh tự miễn”. Buổi báo cáo đã thu hút sự quan tâm của 50 đại biểu từ các Sở ngành, viện nghiên cứu, trường đại học, bệnh viện và doanh nghiệp. Tại buổi báo cáo, nghiên cứu của Trung tâm Thông tin Khoa học và Công nghệ TP. Hồ Chí Minh về tình hình đăng ký sáng chế dựa trên CSDL Thomson Innovation cho thấy, hiện có hơn 24.000 sáng chế đăng ký bảo hộ về ứng dụng liệu pháp dược sinh học  trong điều trị bệnh tự miễn. Khu vực châu Á có 11 quốc gia có sáng chế về lĩnh vực này, gồm Nhật, Trung Quốc, Hàn Quốc, Ấn Độ, Đài Loan, Singapore, Hong Kong, Philipine, Việt Nam, Maylaysiam, Indonesia. Có 77 sáng chế đăng ký bảo hộ tại Việt Nam trong khoảng thời gian 2001-2013. Chủ sở hữu nhiều sáng chế về dược sinh học trong điều trị bệnh tự miễn đăng ký bảo hộ tại Việt Nam đa phần đều là các công ty dược lớn nước ngoài như Boehringer Ingelheim International GMBH, Glaxo Group Limited, AbbVie Inc, Abbott Laboratories.

Theo TS. Nguyễn Đăng Quân, hiện Trung tâm Công nghệ Sinh học TP.HCM cũng đang tiến hành nghiên cứu cytokine IL-33, một cytokine ít được nghiên cứu trên thế giới, với mục tiêu tạo ra thuốc trị bệnh tự miễn như các loại thuốc ngoại nhập đang có mặt trên thị trường, từng bước tiến đến tự sản xuất thuốc phục vụ cho nhu cầu người dân trong nước. Trước những lo ngại về tác dụng phụ của thuốc ức chế bệnh tự miễn, ông chia sẻ: Tuy thuốc điều chỉnh đáp ứng sinh học cũng gây ra các tác dụng phụ trên người bệnh như gây ra sự suy giảm hệ miễn dịch ở người bệnh, nhưng những tác dụng phụ này nhẹ hơn nhiều so với thuốc hóa dược thế hệ cũ”.

Thuốc điều chỉnh đáp ứng sinh học (Biological Response Modifiers -BRMs) được lấy từ sinh vật sống, chẳng hạn như virus, gen hoặc protein, hoạt động như được tạo ra trong cơ thể, ngăn chặn các protein, các tế bào chịu trách nhiệm về việc tạo phản ứng miễn dịch dẫn đến viêm và tổn thương cơ thể. Để sản xuất BRMs, người ta dùng công nghệ DNA để chèn loại gen mong muốn hoặc loại bỏ đoạn gen không mong muốn trong một tế bào để tế bào này sản xuất ra protein đặc hiệu cho việc điều trị bệnh. Công nghệ này cũng được dùng để sản xuất các kháng thể đơn dòng điều trị ung thư, insulin để điều trị bệnh tiểu đường và protein, erythropoietin nhằm kích thích việc sản xuất tế bào máu trong điều trị bệnh thiếu máu mãn tính.

Trong trường hợp bệnh tự miễn, BRMs ức chế hoạt động của một số protein đóng vai trò quan trọng trong nguyên nhân gây ra bệnh như TNF-α (tumor necrosis factor): một cytokine tiền viêm đóng vai trò quan trọng khởi sự đáp ứng viêm, có liên quan đến các bệnh viêm khớp dạng thấp, bệnh Crohn, viêm cứng khớp đốt sống, vảy nến; IL-1: một cytokine tiền viêm đóng vai trò quan trọng khởi sự đáp ứng viêm liên quan đến các bệnh viêm khớp dạng thấp, hội chứng định kỳ liên quan đến cryopyrin, Gout, đa xơ cứng; IL-6: một cytokine có phổ hoạt động rộng đóng vai trò quan trọng trong sinh lý và bệnh lý, liên quan đến viêm khớp dạng thấp, viêm thấp khớp thiếu niên, bệnh Crohn, viêm cứng khớp đốt sống; Lympho T và B: đóng vai trò chủ đạo trong miễn dịch thể dịch và tế bào nhưng lại gây ra bệnh viêm thấp khớp và lupus ban đỏ hệ thống.


Hình 14.
Vai trò của cytokine IL-33 trên một số bệnh tự miễn. Nguồn: TS. Nguyễn Đăng Quân

Một số thuốc ức chế TNF-α dùng trong điều trị được giới thiệu tại báo cáo chuyên đề “Xu hướng ứng dụng liệu pháp dược sinh học trong điều trị bệnh tự miễn”. Tuy nhiên, BRMs cũng có những mặt trái như: Tốn kém hơn so với phương pháp điều trị truyền thống, tác dụng phụ thường gặp nhất là đau và phát ban ở chỗ tiêm (30% bệnh nhân, theo thống kê của trang WebMD). Có khả năng gây ra các triệu chứng của phản ứng sốc phòng vệ như cúm, sốt, ớn lạnh, buồn nôn, và đau đầu do BRMs thường được truyền qua tĩnh mạch, vì vậy, bệnh nhân nên được theo dõi trong quá trình tiêm thuốc, có thể tạo điều kiện cho một số bệnh mãn tính (như bệnh lao) bùng phát. Tăng nguy cơ nhiễm trùng và các bệnh khác, giống như các loại thuốc ức chế hệ thống miễn dịch khác. Trước những lo ngại về tác dụng phụ của thuốc ức chế bệnh tự miễn, TS. Nguyễn Đăng Quân chia sẻ “Tuy BRMs cũng gây ra các tác dụng phụ trên người bệnh như gây ra sự suy giảm hệ miễn dịch ở người bệnh, nhưng những tác dụng phụ này nhẹ hơn nhiều so với thuốc hóa dược thế hệ cũ”.


Hình 15

Quá trình phát triển nghiên cứu BRMs trên thế giới và tại Việt Nam

Đến nay dược sinh học chiếm 1/3 thành tựu y học như kháng thể dựa trên – anti- VEGF, anti-IL-12 và IL-23, vaccine chống virus u nhú ở người (HPV), liệu pháp gen để phục hồi các tế bào bị hư hỏng ở những bệnh nhân Parkinson.

Theo công ty GenScript (Mỹ), chỉ riêng về các liệu pháp sinh học vào kháng thể đơn dòng đặc biệt, hiện đã có hơn 170 kháng thể đơn dòng trong điều trị bệnh ung thư. Dựa trên CSDL Thomson Innovation, kết quả khảo sát về tình hình đăng ký sáng chế đối với các nhóm protein: interferon, interleukin, lymphokine, chemokine, tumor necrosis factors (TNFs) được công bố tại buổi báo cáo chuyên đề “Xu hướng ứng dụng liệu pháp dược sinh học trong điều trị bệnh tự miễn” ngày 31/07/2015 cho thấy, có hơn 24.000 sáng chế đăng ký bảo hộ về ứng dụng liệu pháp dược sinh học trong điều trị bệnh tự miễn. Các đăng ký sáng chế ứng dụng dược sinh học trong điều trị bệnh tự miễn có xu hướng tăng dần theo thời gian, tập trung nhiều trong giai đoạn 2000-2011. Trong giai đoạn này, mỗi năm có hơn 1.000 sáng chế đăng ký bảo hộ.

Khu vực châu Á có 11 quốc gia có sáng chế về lĩnh vực này, gồm Nhật, Trung Quốc, Hàn Quốc, Ấn Độ, Đài Loan, Singapore, Hong Kong, Philipine, Việt Nam, Maylaysia, Indonesia. Có 77 sáng chế đăng ký bảo hộ tại Việt Nam trong khoảng thời gian 2001-2013, chủ sở hữu sáng chế đa phần đều là các công ty dược lớn nước ngoài như Boehringer Ingelheim International GMBH, Glaxo Group Limited, AbbVie Inc, Abbott Laboratories.

Theo TS. Nguyễn Đăng Quân, hiện Trung tâm Công nghệ Sinh học TP. Hồ Chí Minh đang tiến hành các nghiên cứu về cytokine IL-33, thuộc họ cytokine tiền viêm IL-1 (IL-1β, IL-1α, IL-1Ra, IL-18, IL-33) được phát hiện vào năm 2005. Cytokine IL-33 giữ vai trò kích hoạt hệ thống miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng của cơ thể chống lại tác nhân xâm nhiễm. Ức chế hoạt động của IL-33 có thể là liệu pháp tiềm năng cho việc điều trị các bệnh như thấp khớp, hen suyễn, dị ứng quá mẫn. TS. Nguyễn Đăng Quân cho biết, IL-33 là một cytokine ít được nghiên cứu trên thế giới nhưng Việt Nam đã thành công trong việc ứng dụng điều trị hen suyễn ở chuột. Hiện nhóm nghiên cứu của Trung tâm Công nghệ Sinh học TP. HCM đang hướng đến mục tiêu tạo ra thuốc trị bệnh tự miễn như các loại thuốc ngoại nhập đang có mặt trên thị trường, từng bước tiến đến tự sản xuất thuốc phục vụ cho nhu cầu trong nước.


Hình 15

Nghiên cứu năm 2004 của Trần Thị Minh Diễm và cộng sự về nghiên cứu các loại kháng thể kháng nhân trong chẩn đoán huyết thanh bệnh Lupus ban đỏ và bệnh xơ cứng bì” thấy rằng: bằng kỹ thuật ELISA phát hiện anti ds-DNA dương tính 95,5% ở 22 bệnh nhân Lupus.

Nghiên cứu của Lê Huyền My và cộng sự cho thấy, trong tổng số 40 bệnh nhân mắc bệnh tự miễn có 70% bệnh nhân mắc bệnh lupus ban đỏ hệ thống, 17,5% bệnh nhân mắc bệnh xơ cứng bì và trong số bệnh nhân Lupus ban đỏ có 51,35% có kháng thể kháng RNP, 32,43% có kháng thể kháng Ro/SSA, 5,41% kháng thể kháng Sm, 2,7% kháng thể kháng SSB và ở bệnh xơ cứng bì có kháng thể kháng Scl70 là 57,14%, kháng thể kháng Ro/SSA là 14,29%, kháng thể kháng RNP là 14,29%, kỹ thuật sử dụng để phát hiện kháng thể này là kết tủa miễn dịch protein. Gần đây, các nghiên cứu của tác giả Hoàng Thị Thúy Hương và cộng sự tại Bệnh viện Phong và Da liễu Trung ương Quy Hòa (Bộ Y tế) đã nghiên cứu về tỷ lệ có tự kháng thể ANA trong hai bệnh tự miễn là Lupus ban đỏ hệ thống và xơ cứng bì mang lại các giá trị thiết thực trong chẩn đoán sớm, theo dõi diễn biến điều trị tại khu vực miền Trung -Tây Nguyên có giá trị. Vì đây là một số bệnh tự miễn hiếm gặp, trong thời gian hai năm, số mẫu nghiên cứu còn khiêm tốn, song giá trị của đề tài đã được hội đồng đánh giá cao về giá trị thực tiễn và là những nghiên cứu cơ bản có giá trị tại miền Trung-Tây Nguyên và Bình Định nói riêng.

Nhìn chung, bệnh tự miễn đến nay vẫn còn nhiều khoảng trống cần nghiên cứu để phát hiện, chẩn đoán sớm, điều trị và theo dõi diễn tiến bệnh để kéo dài sự sống cho các bệnh nhân là cần thiết.

Ngày 23/02/2018
TS.BS. Huỳnh Hồng Quang  

THÔNG BÁO

   Dịch vụ khám chữa bệnh chuyên khoa của Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn về các bệnh ký sinh trùng và các bệnh do véc tơ truyền, đặc biệt là các bệnh ký sinh trùng mới nổi như sán lá gan lớn, sán lá gan nhỏ, giun lươn, giun đũa chó và các bệnh thông thường khác; khám và xét nghiệm chẩn đoán bệnh bằng các phương tiện kỹ thuật cao như sinh hóa, huyết học, miễn dịch (ELISA), sinh học phân tử và chẩn đoán hình ảnh bằng nội soi tiêu hóa, siêu âm màu…

   Trung tâm Dịch vụ khoa học kỹ thuật của Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn thuộc Bộ Y tế chuyên sản xuất mua bán hóa chất, vật tư, chế phẩm diệt côn trùng; dịch vụ diệt côn trùng gây bệnh, côn trùng gia dụng như muỗi, ruồi, gián, kiến…; dịch vụ phòng diệt mối mọt và xét nghiệm phát hiện tôm bằng các kỹ thuật hiện đại.


Tin đáng chú ý
Thông điệp về Ngày Sốt rét thế giới 25-4 (World Malaria Day)
Ngày Sốt rét thế giới-Ngày Chăm sóc sức khỏe toàn cầu (World malaria day – A day to make the world care)
 LOẠI HÌNH DỊCH VỤ
 CHUYÊN ĐỀ
 PHẦN MỀM LIÊN KẾT
 CÁC VẤN ĐỀ QUAN TÂM
 QUẢNG CÁO

Trang tin điện tử Viện Sốt rét - Ký Sinh trùng - Côn trùng Quy Nhơn
Giấy phép thiết lập số 53/GP - BC do Bộ văn hóa thông tin cấp ngày 24/4/2005
Địa chỉ: Khu vực 8-Phường Nhơn Phú-Thành phố Quy Nhơn- Tỉnh Bình Định.
Tel: (84) 0256.3547492 - Fax: (84) 0256.3647464
Email: impe.quynhon@gmail.com
Trưởng ban biên tập: TTND.PGS.TS. Nguyễn Văn Chương - Viện trưởng
Phó Trưởng ban biên tập: TS.BS.Huỳnh Hồng Quang-Phó Viện trưởng
• Thiết kế bởi công ty cổ phần phần mềm: Quảng Ích