Vien Sot ret Ky Sinh Trung - Con trung Quy Nhon

Sốt rét là một căn bệnh cổ xưa được biết đến từ 2.700 năm trước công nguyên - theo tài liệu cổ Trung Quốc, đến nay bệnh vẫn còn là một vấn đề y tế cộng cộng quan trọng tại một số quốc gia, trong đó có Việt Nam. Thời gian qua, mọi nguồn lực trên toàn cầu đã đầu tư thích đáng vào các chiến lược phòng chống sốt rét (PCSR) tại các quốc gia, song bệnh vẫn tiếp tục là mối đe doạ hơn 40% dân số thế giới. Đến này, theo phân tích số liệu sốt rét chi tiết năm 2012-2015, tổng cộng trên 100 quốc gia và vùng lãnh thổ có lưu hành sốt rét qua báo cáo sốt rét thế giới (WHO, 2015).

Với ước tính toàn cầu, khoảng 3,3 tỷ người có nguy cơ mắc sốt rét, trong đó hơn 80% số mắc và 90% số tử vong ở khu vực cận sa mạc Sahara, châu Phi, đặc biệt trên trẻ em dưới 5 tuổi và phụ nữ mang thai (WHO, 2011) và điểm đáng lưu ý là cứ mỗi 45 giây lại có một trẻ em châu Phi tử vong vì sốt rét và mỗi 12 giây trên thế giới có một người tử vong có liên quan đến bệnh sốt rét, mỗi năm số ca tử vong ấy bằng số chết của bệnh nhân HIV/AIDS trong 15 năm gộp lại (WHO, 2012). Với hơn 30 loài muỗi Anopheles spp. và 4 loài ký sinh trùng sốt rét kinh điển Plasmodium spp. trong khi các nhà khoa học vẫn chưa nghiên cứu, giải thích thấu đáo hết mọi khía cạnh cũng như đưa ra các biện pháp phòng chống và kiểm soát tối ưu nhất, như vaccine chẳng hạn - nhằm hạn chế con số mắc và tử vong do sốt rét.

Gần đây, các nhà nghiên cứu tại Malaysia đã xác định được loài Plasmodium knowlesi, một loài ký sinh trùng sốt rét được biết trước đây vốn dĩ chỉ gây bệnh cho khỉ giống Macaca, nay lại có thể gây bệnh cho người và nhiều bệnh nhân đã tử vong vì nhiễm đơn thuần P. knowlesi này (Janet Cox - Singh và cs., 2008; Janet Cox - Singh và cs., 2010). Mới đây, một báo cáo sốt rét thế giới từ Tổ chức Y tế thế giới (WHO, 2012) cũng nêu lên 5 loài ký sinh trùng sốt rét gây bệnh cho người P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae và P. knowlesi. Trong đó, P. falciaprum thường chiếm tỷ lệ cao và gây sốt rét ác tính cũng như tử vong, P. vivax ít khi gây ác tính nhưng nguy cơ lan rộng, trong 3 loài còn lại, cần lưu ý đến P. knowlesi vì điểm đặc biệt của nó trong cơ chế sinh bệnh học và có thể dẫn đến tử vong như P. falciparum.

Hiện nay, nhiều công trình nghiên cứu đã và đang tập trung vào loài KSTSR P. knowlesi, xem nó như loài ký sinh trùng thứ năm gây sốt rét ở người. Dù rằng, các nghiên cứu cho thấy P. knowlesi tập trung ở các quốc gia Đông Nam Á, nhưng những nhà nghiên cứu cảnh báo rằng các nước phương Tây cũng có thể sẽ sớm xuất hiện các ca bệnh do du khách đến du lịch tại các vùng rừng sinh thái từ các nước châu Á trở về có lưu hành loài này. Với các dữ liệu trên cho thấy việc phát hiện loài P. knowlesi có thể tăng thêm gánh nặng về bệnh sốt rét trong tương lai, góp phần vào số bệnh lây truyền từ động vật sang người và sẽ là một thách thức lớn cho các nhà làm chính sách vì sự thay đổi cơ cấu ký sinh trùng sốt rét tại một số vùng, lãnh thổ, chính sách thuốc thiết yếu, biện pháp phòng chống vector. Ngoài quốc gia Malaysia, các quốc gia khác như Thái Lan, Myanmar, Singapore, Lào, Việt

Nam

, Tây Ban Nha, Pháp, Campuchiacũng đã có báo cáo ca bệnh riêng lẻ trên y văn. Riêng tại Việt Nam, trong vài năm gần đây có ít nhất 3 báo cáo đăng tải trên y văn về các bệnh nhân sốt rét do loài P. knowlesi này (có thể nhiễm đơn thuần, hoặc phối hợp với một số loài Plasmodium spp. khác) tại khu vực nam miền Trung.

Vì là một sốt rét lây truyền từ động vật có khả năng lây sang người còn mới ở các quốc gia Đông Nam Á nói chung và Việt Nam nói riêng, bài viết này được tiến hành nhằm mục tiêu tổng hợp một số đặc điểm dịch tễ học, chu kỳ sinh học, trung gian truyền bệnh, hình thái học, sinh lý bệnh, chẩn đoán và điều trịbệnh sốt rét ở người do loài P. knowlesi mới này, với mong muốn có thể đưa những kiến thức có được vào giới thiệu cập nhật trong chương trình giảng dạy ký sinh trùng sốt rét cho sinh viên y khoa trong thời gian đến.

-Nghề nghiệp: làm việc tự do và liên quan đến khu vực trồng rừng;

-Tiền sử và nơi ở: Nhà ở địa bàn huyện Vân Canh, nhưng tiền sử có đi làm việc trong khu vực trồng rừng thuộc huyện Đồng Xuân, tỉnh Phú Yên (khoảng cách từ thị trấn huyện Đồng Xuân và thị trấn Vân Canh khoảng 10-15 km);

-Bệnh nhân sốt rét này nhập viện vào Bệnh viện đa khoa huyện Vân Canh, tỉnh Bình Định (năm 2015), qua khám lâm sàng, hỏi bệnh sử và chỉ định xét nghiệm huyết học, sinh hóa, ký sinh trùng sốt rét và siêu âm bụng tổng quát;

-Kết quả xét nghiệm cho thấy bệnh nhân nhiễm ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) loài Plasmodium malariae (mật độ ký sinh trùng P. mtsg⁺⁺⁺⁺theo phân độ dấu +), các thông số sinh hóa và huyết học trong giới hạn bình thường của người trưởng thành;

-Trên lam máu có xuất hiện thể vô tính giai đoạn tư dưỡng (trophozoite_t), phân liệt (schizonte_s) và giao bào (gametocyte_g) trong máu ngọai vi, mật độ ký sinh trùng cao (4+);

-Điều trị ca bệnh với thuốc chloroquine (CQ) tổng liều 25 mg base/kg trong liệu trình 3 ngày liên tiếp và 1 ngày primaquin (PQ) như điều trị diệt thể giao bào chống lây lan.

Bệnh nhân nữ 17 tuổi, đã và đang sống trong vùng sốt rét lưu hành (SRLH) của huyện Vân Canh, tỉnh Bình Định, ở nhà có sốt cao 4 ngày liên tiếp, bệnh nhân tự ý mua thuốc không rõ loại uống thuốc, bệnh không thuyên giảm, nên nhập vào BVĐK Vân Canh, chẩn đoán khi vào viện là sốt rét do P. malariae (B.52.9 theo phân loại bệnh tật ICD-10-2017). Một số điểm đặc biệt trên ca bệnh này ghi nhận như sau:

-Trong tiền sử, bệnh nhân có đi làm trồng rừng ở huyện Đồng Xuân, tỉnh Phú Yên - là một huyện đã được xác định có ký sinh trùng sốt rét P. knowlesi trên quần thể khỉ được phát hiện trước năm 2002 do tác giả Nguyễn Đức Mạnh công bố và đây cũng là 1 trong 4 tỉnh xác nhận có loài ký sinh trùng P. knowlesi truyền từ khỉ sang người tại miền Trung-Việt Nam từ năm 2013 đến nay, gồm Ninh Thuận, Khánh Hòa, Quảng Trị và Phú Yên);

-Ngoại trừ một số tỉnh trong khu vực miền Trung-Tây Nguyên từ lâu có đồng thời nhiều loài ký sinh trùng sốt rét khác nhau (P. falciparum, P. vivax, P. malaria) đồng thời là Khánh Hòa, Đăk Lăk, Gia Lai, Ninh Thuận và Bình Thuận. Riêng tại tỉnh Bình Thuận nhóm nghiên cứu của Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn đã phát hiện có đủ mặt 4 loài ký sinh trùng (gồm cả P. ovale) thông qua hình thái học xác định bằng kính hiển vi soi lam máu nhuộm giêm sa và PCR, được khẳng định lại bởi các chuyên gia y tế thế giới (WHO) tại Philippines (Hồ Văn Hoàng và cs., 2011). Do vậy, nếu bệnh nhân nhiễm sốt rét ở huyện Đồng Xuân, tỉnh Phú Yên có thể là điểm đáng lưu ý về mặt dịch tễ học và phân bố loài KSTSR P. knowlesi;

-Ký sinh trùng sốt rét P. malariae từ lâu được xem là loài KSTSR sốt cách và chu kỳ hồng cầu 3 ngày, sốt rét lành tính, chưa có báo cáo dẫn đến sốt rét ác tính (SRAT) hay tử vong do sốt rét (TVSR), thường mật độ ký sinh trùng trong máu ngoại vi rất thấp (trung bình 6000 con/µL và tối đa có thể lên đến 20.000/ µL), hiếm khi phát hiện thể phân liệt trong máu trong khi ở ca bệnh này lại có mật độ KSTSR rất cao, lên đến 4+, có đồng thời thể phân liệt trong máu như một yếu tố đe dọa SRAT và tử vong;

-Theo y văn thế giới, đặc điểm hình thái loài P. knowlesiqua quan sát các giai đoạn hồng cầu (HC) nhiễm KSTSR trên lam nhuộm giêm sa từ các bệnh nhân chỉ nhiễm đơn thuần P. knowlesi đã xác định bằng phương pháp nested PCR trước đó và thẩm định lại (Cox-Singh và cs., 2008; Oon Tek Ng và cs., 2008) cho thấy ký sinh trùng P. knowlesi ái tính cả loại hai hồng cầu non lẫn hồng cầu già nên khả năng xâm nhập vào các hồng cầu rất cao với số lượng lớn. Trong chu trình phát triển vô tính, P. knowlesi ở người giống với hình thể P. falciparum, đến khi trưởng thành, các thể vô tính của P. knowlesi cho hình ảnh lại giống P. malariae;

Thể vô tính giai đoạn sớm/ trẻ giống như loài P. falciparum:

+Thể nhẫn giai đoạn sớm thường giống nhẫn của P. falciparum;

+Tư dưỡng non dạng mãnh, hoặc tư dưỡng đang phát triển hình dãi băng, ít biến dạng/ không biến dạng hồng cầu;

+Tư dưỡng thường có một nhân, nhưng ngoại lệ cũng có nhân chấm đôi như hình ảnh tai nghe phone;

+Thường mật độ KST cao, dao động trên một loạt 10 ca bệnh chọn ngẫu nhiên dao động từ 610 – 236.000/ μl máu (Kim Sung Lee và cs., 2009), nguyên sinh chất không đứt đoạn mà liên tục một dải dài;

+Thể tư dưỡng non xuất hiện các hình nhẫn và khó có thể phân biệt với tư dưỡng non P. falciparum, có khi xuất hiện nhiều hơn 1 thể nhẫn trong mỗi hồng cầu, hoặc thể tư dưỡng non dạng mãnh mai, tư dưỡng đang phát triển hình dãi băng, ít biến dạng hoặc không biến dạng HC, thể tư dưỡng đang tăng trưởng nhân đôi;

+Các tư dưỡng P. knowlesi có thể chấm đôi chromatin dot và cùng lúc có thể tồn tại 2-3 KST trong một hồng cầu và thể phân liệt trưởng thành của P. knowlesi có đến 16 merozoite, so với 12 đối với P. malariae.

+Tư dưỡng trưởng thành có bào tương đậm đặc, không biến dạng, hoặc hình dãi băng/ hay dải khăn quàng dễ nghĩ đến P. malariae;

+Thể phân liệt trưởng thành trong HC với hình gai ở rìa và, hoặc có một cụm nằm ở trung tâm (8 - 16 tiểu thể hoa cúc), trung tâm có màu vàng – đen đậm (hay chấm Sinton và Mulligan);

+Các thể phân liệt già đã không chiếm hết toàn bộ HC, hoặc thể phân liệt không làm trương HC, có hình ảnh hoa văn khác biệt;

+Thể tư dưỡng già có mặt ít hơn 1/3 số HC bị nhiễm và bào tương đậm đặc, không biến dạng hồng cầu; có thể có hình ảnh 10 merozoites sắp xếp đối xứng hơn hay ít hơn quanh một cụm ở giữa;

+Các thể tư dưỡng và phân liệt được nhuộm sắc tố đậm đặc với sắc tố màu nâu, hoặc đậm hoặc màu đen;

+Các HC nhiễm thấy tư dưỡng già và phân liệt trong lam giọt đặc, chúng không trương phình, các đặc điểm trên tuy riêng nhưng đôi khi tương tự các HC nhiễm P. malariae điển hình.

+Thể giao bào tương tự với giao bào của P. malariae, có hình tròn, chiếm hầu hết thể tích hồng cầu;

+Giao bào già hay cho hình ảnh sắc tố phân tán rải rác, không đều;

+Tỷ lệ nhìn thấy giao bào chỉ 1.2-2.8% số ca ghi nhận được trong số 10 ca được chọn ngẫu nhiên. Các giao bào trưởng thành đặc trưng hình cầu chiếm gần trọn hồng cầu, chấm chromatin đặc chắc và hạt pigment màu đen nâu, rải rác

Hình 5.Một số hình ảnh thể nhẫn và tư dưỡng non đặc biệt của P. knowlesi

Hình 6. Hình thái điển hình các giai đoạn KSTSR P. knowlesi trong hồng cầu ở trên BNSR do P. knowlesi tại Malaysia

A và B: tư dưỡng non, thể nhẫn với chấm đôi chromatin, hoặc 2 thể tư dưỡng,

Hình ảnh trên lam giọt mỏng cố định với cồn tuyệt đối methanol trong 10 giây và để khô ở nhiệt độ phòng trước khi nhuộm. Lam giọt mỏng và dày sẽ nhuộm giêm sa 3% và 10% trong nước đệm Gurr, pH 7.2 trong 30 phút.

Hình 6. Một số hình ảnh của thể tư dưỡng P. knowlesi dưới kính hiển vi của BNSR do P. knowlesi tại biên giới Malaysia, Thái Lan-Myanmar

+Các giao bào trẻ chiếm 2/3 hồng cầu nhiễm và khó phân biệt với tư dưỡng trưởng thành. Bào tương của macrogametocytebiểu hiện hơi xanh với các chấm chromatin màu hồng đặc chắc nằm ở ngoại vi của ký sinh trùng. Ngược lại, bào tương của microgametocytes nhuộm màu hồng tím với các khối chromatin lớn, đậm đen nằm vị trí khác nhau;

+Các hạt nhỏ pigment trên cả giao bào đực và cái nhìn thấy phân bố không đều, song cácmacrogametocyte có kết cụm chấm pigment sốt rét nâu đen. Các hồng cầu nhiễm nhìn chung không lớn, dù cho một số giao bào nhìn thấy hơi nhỏ hơn hồng cầu không nhiễm.

Do đặc điểm hình thái học đa dạng của P. knowlesi như vậy khi tương đồng với P. falciparum khi tương đồng với P. malariae khiến cho khâu chẩn đoán chuẩn vàng giêm sa gặp nhiều khó khăn và đôi khi phân vân trong ghi nhận kết quả chẩn đoán, ngay cả các chuyên gia về kính hiển vi KSTSR cũng có một tỷ lệ nhầm lẫn dưới 10%, nếu không kết hợp với triệu chứng lâm sàng và thẩm định lại bằng kỹ thuật sinh học phân tử (PCR và giải trình tự gen).

Bảng 1. Sự tương đồng về hình thái giữa KSTSR của khỉ và người

*Loài Plasmodium spp.* từ khỉ**	*Loài Plasmodium spp.* tương đồng**	Vùng phân bố địa lý
Tại châu Á
P. coatney	P. falciparum	Malaysia, Philippines
P. cynomolgi	P. vivax	Ấn Độ, Indonesia, Malaysia, Sri Lanka, Đài Loan
P. eylesi	P. vivax	Malaysia
P. fieldi	P. ovale	Malaysia
P. fragile	P. falciparum	Ấn Độ, Sri Lanka
P. hylobati	P. vivax	Indonesia
P.inui	P. malaria	Ấn Độ. Indonesia, Malaysia, Philippine, Sri Lanka, Đài Loan
P. jeffrey	P. vivax	Indonesia, malaysia
P. knowlesi	P. malariae, P. falciparum	Trung Quốc, Indonesia, Malaysia, Philippines, singapore, Thái Lan, Đài Loan
P.pitheci	P. vivax	Malaysia
P. simiovale	P.ovale	Sri Lanka
P. silvaticum	P. vivax	Malaysia
P. youngi	P. vivax	Malaysia
Tại Nam Mỹ
P. brasillanum	P. malariae	Brazil, colombia, Mexico, Panama, Peru, Venezuela
P. simium	P. vivax	Brazil

Trên trường hợp này có thể là nhiễm ký sinh trùng sốt rét P. knowlesi, hơn là nhiễm P. malariae (vì trong y văn đã đề cập một kinh nghiệm rằng giai đoạn đầu của hình thái học thể vô tính của P. knowlesi sẽ giống với hình thái P. falciparum, giai đoạn sau sẽ giống với P. malariae nên khi nếu phát hiện hình thái giống P. malariae nhưng lâm sàng nặng thì nên cẩn thận có thể là P. knowlesi) và bản thân P. knowlesi đã từng gây sốt rét ác tính và tử vong như đã từng xảy ra đối với loài P. falciparum.

Do vậy, ca này nên điều trị như một trường hợp SRAT vì dựa trên hai cơ sở (i) có thể phân liệt trong máu có thể đe dọa chuyển thể từ sốt rét thường sang sốt rét ác tính, thứ hai là mật độ ký sinh trùng trong máu cao có thể cũng đe dọa SRAT.

Theo Janet và cộng sự (2006) cho biết trong tổng số 960 lam máu của các BNSR nhập viện thì có đến 228 lam bị chẩn đoán nhầm là P. malariae nhưng sau đó các lam máu này phân tích lại với 226 ca được xác định là P. knowlesi chứ không phải loài P. malariae^, (bằng phân tích PCR và nested PCR). Do đó, để phân biệt chính xác 2 loài KSTSR này nhất thiết phải sử dụng các kỹ thuật sinh học phân tử hoặc phân tích DNA khác.

Hình 6. Tương đồng các thể KST P. knowlesi với P. falciparum & P. malariae

Ngay cả các vùng sốt rét ở các đảo và quần đảo của Malaysia và Indonesia, Singapore – nơi có nhiều ca bệnh báo cáo SR do P. knowlesi hiện có rất nhiều kinh nghiệm trong soi kính hiển vi phát hiện P. knowlesi vẫn còn một tỷ lệ sai sót trong số bệnh nhân mà họ ghi nhận trong 5 năm gần đây, đến khi xác định lại bằng kỹ thuật PCR thì kết quả chuyển dịch từ P. falciparum và P. malariae thành P. knowlesi khá nhiều. Do tính dễ nhầm lẫn hình thái học đa dạng của P. knowlesi với P. falciparum và/ hoặc P. malariae trong HC nhiễm như thế nên vai trò lúc này của xét nghiệm máu nhuộm giêm sa soi KHV đã giảm đi vai trò “chuẩn vàng” của nó. Điểm lưu ý là các HC nhiễm loài này ở tất cả giai đoạn nhìn chung không trương phình, HC nhiễm bị bóp méo, biến dạng là một đặc điểm hay gặp trong nhiễm trùng ở khỉrhesus nhiễm P. knowlesi, lại hiếm gặp trên nhiễm trùng ở người với P. knowlesi. Không có chấm tương tự như các Schüffner's dot như đã từng thấy trên HC nhiễm P. vivax. Tuy nhiên, các chấm mờ nhạt như các dot không đều là bằng chứng trong vài HC nhiễm thể tư dưỡng trưởng thành và phân liệt. Loại chấm trong HC nhiễm P. knowlesi thường các tác giả gọi là chấm 'Sinton và Mulligan's stippling và như chỉ điểm lưu ý nhiễm trùng trên khỉ rhesus và người. Theo tác giả Sinton và Mulligan, là những người đầu tiên mô tả các chấm này chỉ phù hợp trên các hồng cầu nhiễm của khỉ giống macaca, khi dùng phương pháp toàn phần của Green để nhuộm. Tương tự như trong nhiễm trùng P. malariae, các hồng cầu nhiễm không trương phình xoắn vặn.

Một kinh nghiệm đưa ra chẩn đoán của các nhà sốt rét Malaysia là khi: trên lam máu chẩn đoán là P. malariae với mật độ cao, kèm trên lâm sàng biểu hiện nặng thì nên nghĩ đến là bệnh nhân nhiễm P. knowlesi hơn là P. malariae. Với các luận bàn trên, chúng tôi nghĩ rằng ca bệnh này có thể là nhiễm loài P. knowlesi.

Nói tóm lại, sốt rét do ký sinh trùng P. knowlesi lây truyền từ động vật sang người hiện nay không những là một vấn đề y học công cộng mà còn liên quan đến lĩnh vực y học du lịch. Sự xuất hiện của P. knowlesi đã góp phần làm thay đổi nhiều khía cạnh về cơ cấu KSTSR, bức tranh dịch tễ học và khía cạnh lâm sàng của một loài KSTSR thứ năm này. Ước tính về tình hình nhiễm KSTSR khỉ chưa được đánh giá đầy đủ và chưa được nghiên cứu chi tiết, cả điều tra trên quần thể người và khỉ có nguy cơ. Dữ liệu sẵn có hiện có cho thấy hàng ngìn mẫu máu của bệnh nhân đưa đi xét nghiệm nếu chỉ áp dụng chuẩn vàng giêm sa đã cho kết quả là nhiễm P. malariae, trong khi thẩm định lại PCR hoặc nested PCR là mắc P. knowlesi với tỷ lệ cao (50-85%), nhất là tại các quốc gia Đông Nam Á. Vì thế, các nhà lâm sàng khi đối mặt với bệnh nhân sốt rét được chẩn đoán trên lam máu nhuộm giêm sa là P. malariae với mật độ ký sinh trùng cao, nhưng lâm sàng biểu hiện đe dọa tính mạng bệnh nhân thì cần cân nhắc liệu bệnh nhân có nhiễm P. knowlesi? cần đưa ra quyết định cứu lấy tính mạng bệnh nhân trước khi chuyển sang sốt rét ác tính và tử vong đáng tiếc.

Các số liệu trong cơ sở dữ liệu sẵn có hiện trên y văn thế giới - dù hiếm, song chắc chắn rằng sự tồn tại P. knowlesi sẽ là một nguy cơ cho tất cả mọi người ở các quốc gia Đông Nam Á, trong đó có Việt Nam khi quần thể dân trong vùng sốt rét lưu hành có mặt khỉ giống macaca không ít và trào lưu du lịch sinh thái đến các quốc gia Đông Nam Á sẽ đối mặt với căn bệnh này.

Nói tóm lại, hiện tại nhiều khoảng trống về hiểu biết SR truyền từ khỉ sang người đang tồn tại với nhiều câu hỏi đặt ra thể hiện vẫn đề còn bỏ ngõ:

1.Nguy cơ nào của P. knowlesi trên con người tại các vùng lây truyền bệnh đã biết? Tỷ lệ mắc thật sự trên quần thể người, nhóm người đặc biệt?

2.Các loài KSTSR khỉ khác khỉ giống macaca có giúp lây nhiễm sang người tại Đông Nam Á hay không, mức độ thế nào, ngoại trừ loài P. knowlesi?

3.Tỷ lệ mắc các loài P. knowlesi, P. cynomolgi và P. inui trên các con khỉ ở Đông Nam Á ở mức độ nào? (vì điều tra về loài Plasmodia trên quần thể khỉ về không cho phép tiên đoán nguy cơ một cách thích hợp để quy kết bệnh trên cộng đồng người).

4.Có thể xảy ra sự truyền SR của khỉ từ người này đến người khác không?

5.Khỉ có khả năng là ổ chứa các loài Plasmodium của người không? Chẳng hạn, loài P. simium và P. brasilianum.

Dù hiện nay SR do nhiễm P. knowlesi với tỷ lệ tương đối thấp, nhưng nếu một nguy cơ do chẩn đoán đoán nhầm với một thể khác của KSTSR, nhất là loài P. malariae khi soi dưới KHV thì nguy cơ đe dọa tính mạng bệnh nhân như đối với loài P. falciparum.

Do vậy, học phần này mong muốn đưa ra một số thông tin mới nhất về loài P. knowlesi ở khía cạnh sinh học, bệnh học, dịch tễ học, độc lực của tác nhân gây bệnh P. knowlesi và điểm đặc biệt trong chẩn đoán hình thái học cũng như sinh học phân tử để nhận ra nó.

1.Huỳnh Hồng Quang, Triệu Nguyên Trung, Phạm Văn Thân và cs (2012). Cập nhật về trung gian truyền bệnh và loài ký sinh trùng sốt rét Plasmodium spp gây nhiễm trên người và động vật linh trưởng, http://www.impe-qn.org.vn.

2.Triệu Nguyên Trung, Huỳnh Hồng Quang, Phạm Văn Thân (2012), “Nhân trường hợp bệnh nhân nhiễm loài KSTSR Plasmodium knowlesi tại Việt Nam: Tổng quan tài liệu và thông tin y học thế giới”, Báo cáo khoa học về sinh thái và tài nguyên sinh vật. Hội nghị khoa học toàn quốc lần thứ 4, Hà Nội, 21/10/2011, NXB nông nghiệp, trang 1866-1873.

3.Adela I Jiram, Indra Vythilingam, Yusuf M NoorAzian, Yusri M Yusof, Abdul H Azahari and Mun-Yik Fong (2012). Entomologic investigation of Plasmodium knowlesi vectors in Kuala Lipis, Pahang, Malaysia. Malaria Journal 2012, 11:213.

4.A. Pain, U. Böhme, A. E. Berry, K. Mungall, R. D. Finn, A. P. Jackson, T. Mourier, J. Mistry, E. M. Pasini, M. A. Aslett, S. Balasubrammaniam, K. Borgwardt, K. Brooks, C. Carret, T. J. Carver, I. Cherevach, T. Chillingworth, T. G. Clark, M. R. Galinski, N. Hall, D. Harper, D. Harris, H. Hauser, A. Ivens et al., (2008), “The genome of the simian and human malaria parasite Plasmodium knowlesi”. Nature 455, 799-803.

5.Balaji Yegneswaran (2009), Plasmodium knowlesi: An important yet overlooked human malaria parasite. http://www.mayoclinicproceedings.com/ Mayo Clin Proc. 2009 July; 84(7): 664.

6.Bridget E. Barber, Timothy William, Mohammad Jikal et al., (2011), “Plasmodium knowlesi Malaria in Children”, Emerging Infectious Diseases, Vol. 17, No. 5, May 2011.

7.Bridget E Barber, Timothy William, Prabakaran Dhararaj, Fread Anderios, Matthew J Grigg, Tsin W Yeo, Nicholas M Anstey (2012), “Epidemiology of Plasmodium knowlesi malaria in north-east Sabah, Malaysia: family clusters and wide age distribution”, Malaria Journal 2012, 11:401.

8.Bronner U., Divis P.C., Farnert A., Singh B. (2009), “Swedish traveller with Plasmodium knowlesi malaria after visiting Malaysian Borneo”, Malar J. 8: 15.

9.Chin W, Contacos PG, Collins WE, Jeter MH, Alpert E (1965), “Experimental mosquito-transmission of Plasmodium knowlesi to man and monkey”, Am J Trop Med Hyg; 17: 355-358.

10.Chin W, Contacos PG, Coatney RG, Kimbal HR. (1965), "A naturally acquired quotidian-type malaria in man transferable to monkeys", Science 149: 865.

11.Cogswell F.B. (1992), “The hypnozoite and relapse in primate malaria”, Clin. Microbiol. Rev 5(1): 26-35.

12.Chin W, Contacos PG, Collins WE, Jeter MH, Alpert E (1968), “Experimental mosquito-transmission of Plasmodium knowlesi to man and monkey”, Am J Trop Med Hyg; 17: 355-358.

13.Christina Faust et al., (2011), “Plasmodium knowlesi- a new challenge in the Roll Back Malaria Program?”, The Journal of Parasitology 52:660-663.

14.Clemens H. M. Kocken, Hastings Ozwara, Annemarie van der Wel, Annette L. Beetsma, Jason M. Mwenda, Alan W. Thomas (2002), “P. knowlesi provides a rapid in vitro and in vivo transfection system that enables double - crossover gene knockout studies, Infection and Immunity, Vol. 70, No.2p. 655-660.

15.Clemens H.M. Kocken, Anne-Marie Zeeman, Annemarie Voorberg-van der Wel et al., (2009), “Transgenic P. knowlesi: relieving a bottleneck in malaria research?”, Trends in Parasitology, Vol.25, Issue 8, 370-374.

16.Coatney GR, Collins WE, Warren M, Contacos PG (2003), “The primate malarias”, Centers for Disease Control and Prevention Version 1.0. Atlanta.

17.Cogswell F.B. (1992), “The hypnozoite and relapse in primate malaria”, Clin. Microbiol. Rev 5(1): 26-35,

18.Cox-Singh J, Davis TM, Lee KS, Shamsul SS, Matusop A, Ratnam S, Rahman HA, Singh B (2008), “Plasmodium knowlesi malaria in humans is widely distributed and potentially life threatening." Clin. Infect. Dis. 46(2): 165-171,

19.Cox-Singh J, Hiu J, Lucas SB, Divis PC, Zulkarnaen M, Chandran P, Wong KT, Adem P, Zaki SR, Singh B (2010), “Severe malaria - a case of fatal Plasmodium knowlesi infection with post-mortem findings: a case report”, Malar J. 9(1):10

20.Daneshvar C., Davis T.M.E., Cox-Singh J., et al. (2009), "Clinical and laboratory features of human Plasmodium knowlesi infection", Clin Infect Dis 49(6): 852–860.

21.Erma Sulistyaningsih, Loeki Enggar Fitri, Thomas Löscher, Nicole Berens-Riha (2010), “Diagnostic difficulties with Plasmodium knowlesi infection in humans”, Emerging Infectious Diseases,Vol. 16, No. 6: 2033 - 2034

24.Haynes JD, Dalton JP, Klotz FW, McGinniss MH, Hadley TJ, Hudson DE, Miller LH (1988), "Receptor-like specificity of a Plasmodium knowlesi malarial protein that binds to duffy antigen ligands on erythrocytes", J Exp Med 167(6): 1873-1881.

25.Indra Vythilingam, Yusuf M NoorAzian, Tan Cheong Huat, Adela Ida Jiram, Yusof M Yusri, Abdul H Azahari, Ismail NorParina, Abdullah NoorRain, Sulaiman Lokman Hakim (2008). Plasmodium knowlesi in humans, macaques and mosquitoes in peninsular Malaysia. Parasites & Vectors 2008, 1:26.

26.Jaap J. van Hellemond, Marijke Rutten, Rob Koelewijn, Anne-Marie Zeeman, Jaco J. Verweij, Pieter J. Wismans, Clemens H. Kocken (2009), “Human Plasmodium knowlesi infection detected by rapid diagnostic tests for malaria”, Emerging Infectious Diseases, Vol. 15, No. 9, September 2009

27.James M. Hughes, Mary E. Wilson et al., (2011). Review of cases with the emerging fifth human malaria parasite, Plasmodium knowlesi. Clin infect dis. (2011) 52 (11): 1356-1362.

28.Janet Cox-Singh, Timothy M. E. Davis, Kim Sung Lee, Sunita S. G. Shamsul, Asmad Matusop, Shanmuga Ratnam, Hasan A. Rahman, David J. Conway, Balbir Singh (2008), “Plasmodium knowlesi malaria in humans is widely distributed and potentially life threatening”, Clinical Infectious Diseases 2008;46:165–171

29.Janet Cox-Singh; Jessie Hiu; Sebastian B Lucas; Paul C Divis; Mohammad Zulkarnaen; Patricia Chandran; Kum T Wong; Patricia Adem; Sherif R Zaki; Balbir Singh; Sanjeev Krishna (2010), Severe Malaria - A case of fatal Plasmodium knowlesi infection with post-mortem findings: A case report”, Malar J. 2010;9:10

30.Jiang G, Shi M, Conteh S, Richie N, Banania G, et al. (2009), “Sterile protection against Plasmodium knowlesi in rhesus monkeys from a Malaria Vaccine: Comparison of Heterologous Prime Boost Strategies. PLoS one 4(8): e6559.

31.Jongwutiwes S, Putaporntip C, Iwasaki T, Sata T, Kanbara H. (2004), "Naturally acquired Plasmodium knowlesi malaria in human, Thailand", Emerg Infect Dis 10 (12): 2211–3.

32.Kantele A, Marti H, Felger I, Muller D, Jokiranta TS (2008), “Monkey malaria in a European traveler returning from Malaysia”, Emerg Infect Dis 2008;14:1434.

33.Kim-Sung Lee,1 Janet Cox-Singh,1 and Balbir Singh (2009), “Morphological features and differential counts of Plasmodium knowlesi parasites in naturally acquired human infections”,Malar J. 2009; 8: 73. .

34.Krotoski W.A., Collins W.E. (1982), “Failure to detect hypnozoites in hepatic tissue containing exoerythrocytic schizonts of Plasmodium knowlesi”. Am. J. Trop. Med. Hyg. 31(4): 854-856.

35.Leclerc MC, Hugot JP, Durand P, Renaud F. (2004), “Evolutionary relationships between 15 Plasmodium species from new and old world primates (including humans): an 18S rDNA cladistic analysis”, Parasitology. 129(6):677-84.

36.Lee K.S., Cox-Singh J., Brooke G., Matusop A., Singh B. (2009), "Plasmodium knowlesi from archival blood films: Further evidence that human infections are widely distributed and not newly emergent in Malaysian Borneo", Int J Parasitol. 2009 August; 39(10): 1125–1128.

37.Lee K-S, Divis PCS, Zakaria SK, Matusop A, Julin RA, et al. (2011), “Plasmodium knowlesi: Reservoir hosts and tracking the emergence in humans and macaques”, PLoS Pathog. 2011 Apr;7(4):e1002015.

38.Louis H. Miller, Masamichi Aikawa1 and James A. Dvorak (1975), “Malaria (Plasmodium knowlesi) merozoites: Immunity and the surface coat”, The Journal of Immunology, 1975, 114, 1237 -1242.

39.Luchavez J, Espino F, Curameng P, Espina R, Bell D, Chiodini P, et al (2008), “Human infections with Plasmodium knowlesi”, The Philippines. Emerg Infect Dis 2008;14:811e3.

40.Martinsen ES, Perkins SL, Schall JJ. (2008). A three-genome phylogeny of malaria parasites (Plasmodium and closely related genera): Evolution of life-history traits and host switches”,Mol Phylogenet Evol 47(1):261-273.

41.McCutchan TF, Piper RC, Makler MT (2008). Use of malaria rapid diagnostic test to identify P.knowlesi infection." Emerg Infect Dis 14(11): 1750-1752.

42.Naing DKS, Anderios F, Lin Z (2011), Geographic and ethnic distribution of P. knowlesi infection in Sabah, Malaysia”, International Journal of Collaborative Research on Internal Medicine & Public Health. 2011; 3(5):391-400.

43.Ng O.T., Ooi E.E., Lee C.C., Lee P.J., Ng L.C., Pei S.W., Tu T.M., Loh J.P., Leo Y.S. (2008), “Naturally acquired human Plasmodium knowlesi infection”, Singapore. Emerg. Infect. Dis. 14(5): 814-816.

44.NoorRain A, Mak JW, Zamri R (1993), “Simian malaria infection in wild caught Macaca fascicularis and Presbytis spp”, Malaysia. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1993; 24:386e7.

45.Peter Van de Eede1, Hong Nguyen Van, Chantal Van Overmeir, Indra Vythilingam, Thang Ngo Duc, Hung Le Xuan, Hung Nguyen Manh, Umberto D'alseeandro, Annette Erhart (2010), “Human Plasmodium knowlesi infections in young children in central Vietnam”, Malaria Journal 2009, 8:249 doi:10.1186/1475-2875-8-249

47.Rajahram Giri S,Bridget E Barber, Timothy William, Jayaram Menon, Nicholas M Anstey, Tsin W Yeo (2012), “Deaths due to Plasmodium knowlesi malaria in Sabah, Malaysia: association with reporting as Plasmodium malariae and delayed parenteral Artesunate”, Malaria Journal 2012, 11:284.

48.Ron P. Marchand , Richard Culleton, Yoshimasa Maeno et al., (2011), “Co-infections of Plasmodium knowlesi, P. falciparum, and P. vivax among humans and Anopheles dirus mosquitoes, Southern Vietnam”, Emerging Infectious Diseases, Vol. 17, No. 7, July 2011

49.Ronald Rosenberg (1985), “Inability of Plasmodium knowlesi sporozoites to invade Anopheles freeborni salivary glands”, Am. J. Trop. Med. Hyg., 34(4), 1985, pp. 687-691

50.Sallum MAM, Peyton EL, Wilkerson RC (2005), “Six new species of the Anopheles leucosphyrus group, reinterpretation of An. elegans and vector implications”, Med Vet Entomol 2005;19:158e99.

51.Schmidt LH, Greenland R, Genther CS (1961). The transmission of Plasmodium cynomolgi to man”, Am J Trop Med Hyg 1961;10: 679e88.

52.Schmidt LH, Fradkin R, Harrison J, Rossan RN (1977), “Differences in the virulence of Plasmodium knowlesi for Macaca iris (fascicularis) of Philippine and Malayan origin”, Am J Trop Med Hyg 1977;26:612e22.

53.Sergio Sabbatani,Sirio Fiorino, Roberto Manfredi1 (2009), “Malaria due to Plasmodium knowlesi in South-Eastern Asia and America. May imported cases represent a health care alert?”, Venezuela Phar. Journal, Vol. 28, No.2, 2009

54.Singh B, Lee KS, Matusop A, Radhakrishnan A, Shamsul SSG, Cox-Singh J, Thomas A, Conway DJ (2004), "A large focus of naturally acquired Plasmodium knowlesi infections in human beings", Lancet 363: 1017–24.

55.Somchai Jonwutiwes, Chaturong Putaporntip, Takuya Iwasaki, Tetsutaro Sata, and Hiroji Kanbara (2004), “Naturally acquired Plasmodium knowlesi malaria in human, Thailand”, Emerging Infectious Diseases, 10(12):2211-3.

56.Tan CH, Vythilingam I, Matusop A, Singh B (2008), “Bionomics of Anopheles latens in Kapit, Sarawak, Malaysian Borneo in relation to the transmission of zoonotic simian malaria parasite P. knowlesi”, Malar J 2008;7:52.

57.Ulf Bronner, Paul CS Divis, Anna Färnert, Balbir Singh (2009), Swedish traveller with Plasmodium knowlesi malaria after visiting Malaysian Borneo”, Malaria Journal 2009, 8:15.

58.Vargas-Serrato E, Corredor V, Galinski MR.(2003), “Phylogenetic analysis of CSP and MSP-9 gene sequences demonstrates the close relationship of Plasmodium coatneyi to Plasmodium knowlesi. Infect. Genet. Evol. 3(1):67-73.

59.Vythilingam I, Tan CH, Asmad M, Chan ST, Lee KS, Singh B. (2006), "Natural transmission of Plasmodium knowlesi to humans by Anopheles latens in Sarawak, Malaysia", Trans R Soc Trop Med Hyg 100: 1087–88.

60.Vythilingam I, Noorazian YM, Huat TC, Yusri YM, Azahari AH, Norparina I, Noorrain A, Lokmanhakim S (2008). Plasmodium knowlesi in humans, macaques and mosquitoes in peninsular malaysia. Parasit Vectors 1(1): 26.

62.Weimin Liu, Yingying Li, Gerald H. Learn, Joel D. Robertson (2010), “Origin of the human malaria parasite P. falciparum in gorillas”, Nature 467, 420-425

63.Wharton RH, Eyles DE. (1961). Anopheles hackeri: A vector of Plasmodium knowlesi in Malaysia", Science 134: 279–80.

64.White N.J. (2008), “Plasmodium knowlesi: The fifth human malaria parasite”, Clin Infect Dis. 2008 Jan 15;46(2):172-3.

66.Wong Pei Sze Jeslyn, Tan Cheong Huat, Lee Vernon, Li Mei Zhi Irene, Lee Kim Sung, Lee Piao Jarrod, Balbir Singh, Ng Lee Ching (2011). Molecular epidemiological investigation of Plasmodium knowlesi in humans and macaques in Singapore. Vector-borne and zoonotic diseases, Vol. 11, No. 2, 2011.

67.Yap FL, Cadigan FC, Coatney GR. (1971). A presumptive case of naturally occurring Plasmodium knowlesi malaria in man in Malaysia. Trans R Soc Trop Med Hyg 65 (6): 839-40.