Cùng với muỗi Anopheles kháng hóa chất diệt côn trùng, ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc được xem là một trong những khó khăn kỹ thuật có thể phá hỏng thành quả phòng chống sốt rét đạt được, thậm chí đang là trở ngại chính trong lộ trình hướng đến mục tiêu loại trừ sốt rét của Việt Nam cũng như thế giới.

Gần nửa thế kỷ trước đây khi các báo cáo đầu tiên về ký sinh trùng Plasmodium falciparum kháng chloroquine ở Đông Nam Á và Nam Mỹ thì sốt rét kháng thuốc đã đặt ra một vấn đề lớn trong việc kiểm soát bệnh sốt rét. Vào cuối những năm 1980s, sự phát triển kháng của chủng ký sinh trùng này với các thuốc phối hợp sulfadoxine-pyrimethamine và mefloquine cũng phổ biến ở các khu vực biên giới Thái Lan-Campuchia và Thái Lan-Myanmar (Miến Điện) làm chúng trở thành chủng ký sinh trùng đa kháng thuốc sốt rét (multidrug resistant_MDR). Kháng chloroquine lây lan khắp châu Phi trong những năm 1980s và đặc biệt nghiêm trọng ở miền đông châu Phi, kết quả là hơn 10 quốc gia châu Phi phải chuyển sulfadoxine-pyrimethamine thành thuốc ưu tiên (first-line drug) điều trị sốt rét của họ. Mối quan tâm lớn là thực trạng hiệu quả của loại thuốc phối hợp này ở châu Phi đang dần xấu đi, nhất là ở phía đông châu Phi được phân loại như các khu vực MDR mới nổi do đó nỗ lực khẩn cấp là cần thiết để kéo dài tuổi thọ của sulfadoxine-pyrimethamine và xác định hiệu quả, giá cả phải chăng và phác đồ thuốc sốt rét thay thế (second-line).

Tình hình sốt rét kháng thuốc Tiểu vùng sông Mê Kong (GMS)

Tìnhhình sốt rét kháng thuốc

Theo Bruce Chwatt L. J. (1981) sự xuất hiện ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc có mối liên quan chặt chẽ với quá trình phát triển thuốc điều trị sốt rét. Kháng thuốc chống sốt rét là một vấn đề tái diễn mà theo đó sự đề kháng của P. falciparum với các loại thuốc sốt rét thế hệ trước như chloroquine và sulfadoxine-pyrimethamine (SP) đã trở nên phổ biến trong những năm 1970s và 1980s, phá hoại các nỗ lực phòng chống bệnh sốt rét và làm đảo chiều thành tựu về sự sống còn của trẻ em.

Hình ảnh sơ đồ tác động của các thuốc chống sốt rét trên các giai đoạn phát triển của ký sinh trùng

Trên thế giới

P.falciparumkháng với quinin được ghi nhận từ năm 1910;P.falciparum, P.vivax, P.malariae kháng với proguanin từ năm 1948 - 1952; kháng với pyrimethamin 1953, có sự kháng chéo giữa proguanin vaìpyrimethamin nên không thể sử dụng hai loại thuốc này đơn trị lệu (mono-therapy) sốt rét được nữa.

Năm 1957 thuốc chloroquine được sử dụng rộng rãi trong chương trình tiêu diệt sốt rét toàn cầu đến những năm 1960sP.falciparumkháng chloroquine được phát hiện và thông báo thường xuyên ở Nam Mỹ và châu Á như Colombia,Venezuela, Thailand, Malaysia, Cambodia, Singapore, Brazin, Philippines, Việt Nam.... Tình hìnhP.falciparumkháng chloroquine trở nên vô cùng nghiêm trọng vì là loại thuốc cơ bản nhất được sử dụng trong những năm 1960 - 1970 đòi hỏi các nhà nghiên cứu phải xác định phạm vi cũng như mức độ phân bố P.falciparumkháng chloroquine để đề ra đối sách chống kháng phù hợp với từng quốc gia và khu vực.

Cuối những năm 1980s,P.falciparumkháng thuốc phát triển nhanh cả về phạm vi và mức độ không những với chloroquinemà còn với nhiều loại thuốc chống sốt rét khác. Theo thống kê của WHO, P.falciparumđã kháng ở mức độ cao với chloroquineở 40 nước trên thế giới: 15 nước Đông Nam Á và khu vực Tây Thái Bình Dương, 10 nước Nam Mỹ và 15 nước châu Phi, nam Sahara; kháng mức độ khác nhau đối với quinine, thậm chí phối hợpsulfadoxine/pyrimethamine (Fansidar) cũng giảm hiệu lực rõ rệt.

Các phát hiện kháng Fansidar được thông báo ở Malaysia (1971), Indonesia (1979) và Thailand (1982). Đến năm 1989, hội thảo quốc gia về sốt rét kháng thuốc tại Hà Nội đã thông báo tình hình P.falciparum kháng cao với Fansidar ở một loạt quốc gia Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương như một phần Đông Phi, Neepan, Indonesia, Myanmar, Thailand, Việt Nam... Hiện nay trên thế giới sự kháng phối hợp thuốc này đã trở nên nghiêm trọng cả về phạm vi và mức độ.

Thuốc tổng hợp mới mefloquine điều trị P.falciparum kháng thuốc khỏi bệnh đến 98% nhưng từ năm 1982 những ca kháng mefloquine đã được thông báo ở Thailand, Đông phi, Indonesia...; thậm chí một phức hợp khác của mefloquine và Fansidar bao gồm mefloquine/sulfadoxine/pyrimethamine (Fansimef) cũng có nguy cơ tương tự.

Sốt rét kháng thuốc chủ yếu ở các vùng sâu, vùng xa, vùng biên giới

Kháng thuốc artemisinine và dẫn chất trên thế giới chưa thực sự rõ ràng nhưng đã có sự giảm nhậy và tăng sức chịu đựng của ký sinh trùng ở một số nơi trên thế giới như Tiểu vùng sông Mê Kông (GMS), đặc biệt là Cambodia, Thailand, Myanmar và Việt Nam trong những năm gần đây. Các kết quả theo dõi điều trị cũng như nghiên cứu cho thấy tỷ lệ thất bại điều trị với artemisinine và dẫn chất của P.falciparum là do bột phát sớm ký sinh trùng sau 7-10 ngày điều trị nên WHO khuyến cáo sử dụng trị liệu phối hợp có gốc artemisinine (Artemisinine-based Cobination Therapy_ACTs) thay vìartemisinine đơn trị liệu (monotherapies).

Các thuốc sốt rét đã bị kháng trên thế giới

Xác định các marker phân tử kháng thuốc sốt rét có vai trò quan trọng trong khắc chế kháng thuốc

Từ thực trạng sốt rét kháng thuốc nêu trên, các marker phân tử kháng thuốc sốt rét (Molecular markers for antimalarial resistance) đã được xác định, bao gồm cả tính đa hình PfCRT liên quan đến kháng chloroquine và dhfr và dhps đa hình liên quan đến kháng sulfadoxine-pyrimethamine. Đa hình trong pfmdr1 cũng có thể được kết hợp với kháng với chloroquine, mefloquine, quinine và artemisinin. Sử dụng thông tin di truyền như vậy để phát hiện sớm các ổ đề kháng và giám sát trong tương lai của sốt rét kháng thuốc là một công cụ dịch tễ học có khả năng hữu ích, kết hợp với thử nghiệm trên bệnh nhân (in vivo) và trong ống nghiệm (in vitro) để đánh giá sự nhạy cảm của thuốc (conventional in-vivo and in-vitro drug-sensitivity assessments). Đánh giá này mô tả các tính năng khác nhau của kháng thuốc ở Plasmodium falciparum bao gồm cả yếu tố quyết định (determinants), tình trạng hiện tại trong khu vực địa lý khác nhau (current status in diverse geographical areas), marker phân tử (molecular markers) cũng như tác động của chúng (implications).

Sốt rét ở Việt Nam hiện nay tập trung chủ yếu ở các nhóm dân di biến động khó kiểm soát

Việt Nam

Là một trong những quốc gia có ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc sớm trên thế giới, chủ yếu là chủng P.falciparum đa kháng thuốc sốt rét trên diện rộng còn đối với P.vivax chỉ xảy ra lẻ tẻ và không phổ biến ở một vài vùng.

Kháng chloroquine

Năm 1963, trường hợp P.falciparum kháng chloroquine đầu tiên được phát hiện ở một lính Mỹ đóng tại Nha Trang (1961).

Từ năm 1963-1975 cácđiểm kháng lan rộng nhiều nơi trong nước theo kiểu "vết dầu loang" (gradual spread) hoặc "cóc nhảy" (scatter spread) do có sự d biến động của nguồn bệnh như An Khê (1964), Tây Ninh (1964), Bình Định (1968), Pleku (1968), Đồng Hới (1967), Vinh (1968), Quảng Trị (1973), Tương Dương (1973), Phan Thiết (1974), Quy Nhơn (1975) và Sông Bé (1975).

Từ năm 1975-1995 đã xác định P.falciparum kháng chloroquine hầu như 100% vùng sốt rét ở các tỉnh miền Nam và lan rộng ra nhiều tỉnh miền Bắc, tỷ lệ kháng cao ở các tỉnh miền Trung-Tây Nguyên 30 - 55% (1976 - 1984), 55 - 90 % (1985 - 1995).

Kháng amodiaquine

Thuộc nhóm 4 aminoquinolein, có xu hướng sử dụng trong trường hợp chloroquin hết hiệu lực; tại miền Trung-Tây Nguyên P.falciparumkháng amodiaquin 36,50% (in vivo), 50 % (in vitro).

Kháng Fansidar

Fansidar đã được sử dụng lâu ở Việt Nam để điều trị P.falciparum kháng chloroquine, từ năm 1986 đến nay P.falciparum kháng 45 - 50 % với Fansidar ở các tỉnh khu vực miền Trung-Tây Nguyên.

Nghiên cứu sốt rét kháng thuốc in vitro tại labo

Kháng artemisinine

Theo WHO, Việt Nam là một trong số 4 quốc gia Tiểu vùng sông Mê Kông (GMS) có tỷ lệ kháng artemisinin ngày càng gia tăng bao gồm Việt Nam, Thái Lan, Myanma và Campuchia. Tại Việt Nam, ký sinh trùng sốt rét P.falciparumkháng thuốc Artemisinine được phát hiện đầu tiên tại tỉnh Bình Phước năm 2009, đến nay ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc đã lan rộng và được WHO ghi nhận thêm 3 tỉnh Gia Lai, Đắk Nông và Quảng Nam. Như vậy, Bình Phước là một trong 4 tỉnh xác định có KSTSR kháng artemisinin ở Việt Nam và cũng đứng đầu bảng trong 4 tỉnh này. Theo các kết quả nghiên cứu từ năm 2010 đến nay, tỷ lệ tồn tại KSTSR vào ngày thứ 3 điều trị (D₃) ở tỉnh Bình Phước liên tục tăng ở mức báo động (có tỷ lệ KSTSR dương tính D₃ >10%). Tình hình P.falciparum kháng artemisinin làm cho việc điều trị sốt rét trở nên khó khăn, nhất là điều trị sốt rét ác tính vì đây là loại thuốc có hiệu lực cao có tác dụng chống kháng với chủng P.falciparum bắt buộc Bộ Y tế phải có những điều chỉnh chính sách thuốc phù hợp như cấm đơn trị liệu sốt rét artemisinine/artesunate đường uống và sử dụng thuốc phối hợp có gốc artemsinine (ACTs) thay thế.

Các quốc gia đồng thuận thực hiện chiến lược loại trừ sốt rét toàn cầu vào năm 2030

Biện pháp giải quyết sốt rét kháng thuốc

Chiến lược giải quyết sốt rét kháng thuốc trên thế giới

WHO khuyến cáo giám sát thường xuyên tình trạng kháng thuốc sốt rét và hỗ trợ các quốc gia tăng cường nỗ lực trong lĩnh vực nghiên cứu quan trọng này. Một loại thuốc phối hợp ACT chứa cả thuốc artemisinin và một loại thuốc kết hợp (partner drug), trong những năm gần đây ký sinh trùng sốt rét kháng với artemisinin đã được phát hiện tại 5 quốc gia trong khu vực Tiểu vùng sông Mekong (Greater Mekong Subregion_GMS) là Campuchia, Lào P.D.R., Myanmar, Thái Lan và Việt Nam. Các nghiên cứu xác định kháng artemisinin đã xuất hiện một cách độc lập trong nhiều khu vực của tiểu vùng này, hầu hết bệnh nhân được điều trị khỏi bằng một ACT nếu không có sự đề kháng với thuốc kết hợp.Tuy nhiên nhiều vùng ở Campuchia và Thái Lan, P. falciparum kháng với cả artemisinin và các thuốc kết hợp còn gọi là tình trạng đa kháng thuốc (multi-drug resistance) đã phát triển.Từ những lo ngại P. falciparum ngày càng trở nên khó điều trị và tình trạng đa kháng thuốc ở Campuchia và Thái Lan có thể lan sang các khu vực khác với những hậu quả sức khỏe công cộng nghiêm trọng nên Ủy ban tư vấn chính sách sốt rét (Malaria Policy Advisory Committee_MPAC) của WHO trong tháng 9/2014 đã thông qua khuyến nghị với mục tiêu loại trừ bệnh sốt rét P. falciparum vào năm 2030, đặc biệt là chiến lược loại trừ bệnh sốt rét ở khu vực tiểu vùng sông Mekong (2015-2030) đã nhận được sự chấp thuận của tất cả các nước trong tiểu vùng.

Bản đồ phân bố sốt rét thế giới của WHO năm 2015

Một trong những giải pháp quan trọng liên quan đến sốt rét kháng thuốc là "Chiến lược kỹ thuật sốt rét toàn cầu 2016-2030" (Global technical strategy for malaria 2016-2030) đượcĐại hội đồng Y tế thế giới (WHA) thông qua vào tháng 5/2015 cung cấp một khung kỹ thuật cho tất cả các nước lưu hành sốt rét hướng dẫn và hỗ trợ các chương trình khu vực và quốc gia cùng hướng tới việc phòng chống và loại trừ bệnh sốt rét. Chiến lược đặt ra những mục tiêu toàn cầu đầy tham vọng nhưng có khả năng đạt được như giảm 90% tỷ lệ mắc mới sốt rét vào năm 2030 (90% reduction in malaria case incidence by 2030), giảm 90% tỷ lệ tử vong sốt rét vào năm 2030 (90% reduction in malaria mortality rates by 2030), loại trừ sốt rét ít nhất ở 35 quốc gia vào năm 2030 (eliminating malaria in at least 35 countries by 2030) và ngăn chặn sự phục hồi sốt rét ở tất cả các quốc gia không còn sốt rét (preventing a resurgence of malaria in all countries that are malaria-free).

Chấm dứt hoàn toàn sốt rét là mục tiêu hướng tới của WHO

Hội nghị sốt rét kháng thuốc khu vực Tây Thái Bình Dương

Ngày 15/4/2016. ABC Malaria News-Hội nghị Brisbane giải quyết mối đe dọa sốt rét kháng thuốc ngày càng tăng (Brisbane conference to tackle growing drug-resistant malaria threat). Các mối đe dọa tiềm ẩn từ bệnh lao kháng thuốc đã được ghi nhận nhưng một hội nghị quốc tế về sốt rét kháng thuốc diễn ra tại thành phố Brisbane thuộc bang Queensland (Australia) ngày hôm nay sẽ tập trung vào một mối đe dọa mới và có khả năng lớn hơn là sốt rét kháng thuốc. Trong khi cuộc chiến chống sốt rét toàn cầu đã đạt được những tiến bộ đáng kể làm giảm 60% tỷ lệ tử vong sốt rét, đặc biệt là ở hai đảo quốc Thái Bình Dương: quần đảo Solomon và Vanuatu gánh nặng bệnh sốt rét đã giảm 75% thì sốt rét kháng thuốc có hiệu lực cao (Artemisinine và dẫn chất) đã được phát hiện ở năm quốc gia khu vực Đông Nam Á bao gồm Lào, Campuchia, Thái Lan, Myanmar và Việt Nam. Tiến sĩ Ben Rolfe, Giám đốc điều hành (Executive Director) của Liên minh chống sốt rét của các nhà lãnh đạo châu Á Thái Bình Dương (Asia Pacific Malaria Leaders' Alliance) cho biết các chủng kháng thuốc của ký sinh trùng sốt rét có thể làm suy yếu những thành quả phòng chống sốt rét đã đạt được: "Vấn đề đáng quan ngại và thách thức là chúng ta đang dựa vào một số lượng rất nhỏ các loại thuốc chống sốt rét, trong đó Artemisinin là loại thuốc ưu tiên (first line) chiết xuất từ một loại thảo mộc Trung Quốc (Artemisia annua) đang trở nên đề kháng cùng với các thuốc đối tác cũng đang có sự đề kháng với ký sinh trùng Plasmodium falciparum". Tiến sĩ Rolfe cho rằng để giải quyết vấn đề này cần phải tiếp tục hợp tác trên nhiều lĩnh vực: "Điều này đòi hỏi chuyên môn toàn cầu và Australia có các chuyên gia mạnh nhất thế giới nghiên cứu về những vấn đề này nhưng nó cũng đòi hỏi có nguồn tài trợ, đòi hỏi sự lãnh đạo chính trị trong khi Australia đã có một lịch sử thực sự phi thường khi làm giảm các chỉ số sốt rét trên toàn khu vực. Vì vậy đó là sự hợp tác giữa chuyên môn học thuật, tài chính và lãnh đạo chính trị sẽ được chúng tôi kết hợp để loại bỏ điều đó". Tuy nhiên, Tiến sĩ Rolfe cho rằng mục tiêu loại trừ sốt rét khó có thể thực hiện nếu không giải quyết được tình hình sốt rét kháng thuốc: "Chúng ta đang ở thời điểm quan trọng, nếu không kịp thời hành động trong vài năm tiếp theo thì vấn đề kháng thuốc sẽ vượt qua chúng ta".

Giám sát sốt rét và sốt rét khángthuốc thường xuyên trong phòng chống và loại trừ sốt rét

Chiến lược giải quyết sốt rét kháng thuốc ở Việt Nam

Các nội dung khác »

---