Mặc dù phần lớn các trường hợp mắc sốt rét ác tính và tử vong đều được quy kết cho chủng loại ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum nhưng Plasmodium vivax cũng tác động đến gần 100 triệu người mỗi năm trên toàn cầu, theo đó 10 - 20% số ca Plasmodium vivax tập trung ở phía nam sa mạc Sahara, châu Phi, 10% ở vùng Đông và Nam Phi và 1% ở Tây và Trung Phi.

Ngoài châu Phi, Plasmodium vivax chiếm trên 50% và trong đó đó 80 - 90% số ca nằm ở Trung Đông, châu Á, Tây Thái Bình Dương và 10-20% là nằm ở các quốc gia Trung và Nam Mỹ. Cùng với sốt rét do Plasmodium falciparum, thì Plasmodium vivax góp phần vào tiến trình đói nghèo, tăng tỷ lệ bệnh trong mô hình bệnh tại các quốc gia. Vả lại, dù không nhiều, nhưng gần đây sốt rét do Plasmodium vivax cũng có báo cáo gây nên các bệnh cảnh sốt rét ác tính và tử vong, đặc biệt tại quốc gia Ấn Độ, một phần không thể không nghĩ đến sự giảm đáp ứng của Plasmodium vivax với thuốc.

Sốt rét từ lâu được xem là một trong những nguyên nhân dẫn đầu về tỷ lệ mắc và tử vong trên phạm vi toàn cầu (WHO, 2010), hiện tại bệnh vẫn tiếp tục đe dọa sức khỏe cộng đồng tại nhiều quốc gia thuộc vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới, với ước tính hàng năm có khoảng trên 200 triệu bệnh nhân mắc mới với hơn 500.000 ca tử vong, tập trung phần lớn ở trẻ em nhỏ và phụ nữ mang thai tại khu vực cận sa mạc Sahara, châu Phi, Nam Mỹ và Đông Nam Á.

Chloroquine là một thuốc diệt thể phân liệt mô có hiệu quả hơn 50 năm qua trong việc phòng bệnh và điều trị sốt rét do Plasmodium vivax. Song, một tỷ lệ kháng cao với chloroquine đã được báo cáo lần đầu tiên tại Papua New Guinea (Rieckmann và cs., 1989), tiếp đó tại Indonesia (Baird và cs., 1991) khoảng 10% và hiện nay nhiều báo cáo y văn cho biết thực trạng kháng do Plasmodium với thuốc này lan rộng khắp các vùng trên thế giới (Myat Phone Kyaw và cs., 1993; Than và cs., 1995; Garg và cs., P.T.Giáo và cs., 2002; Vinetz và cs., 2006; Teka H và cs., 2008; Tjitra E và cs., 2008; Ketama T và cs., 2009; Lee KS và cs., 2009).

Tại Việt Nam, sốt rét Plasmodium vivax lưu hành nhiều ở các tỉnh phía bắc và các tỉnh dọc biên giới phía tây, gần đây tỷ lệ Plasmodium vivax cũng tăng lên tại một số tỉnh khu vực miền Trung - Tây Nguyên, hơn nữa khu vực này với nhiều vùng sốt rét trọng điểm và ký sinh trùng Plasmodium falciparum kháng cao với các thuốc sốt rét kể từ năm 1961. Tương tự một số quốc gia Đông Nam Á khác, Việt Nam cũng có thể đang đối mặt với nguy cơ lan rộng tiềm tàng Plasmodium vivax kháng chloroquine vì sự sử dụng thuốc này trong điều trị, dự phòng và có thời gian cấp thuốc tự điều trị sai, lạm dụng thuốc,…

Do đó, song song hoạt động theo dõi đáp ứng ký sinh trùng Plasmodium falciparum, thiết nghĩ chúng ta không những không nên xem sốt rét do Plasmodium vivax là căn bệnh nhiệt đới bị lãng quên, mà còn phải theo dõi, giám sát thường quy vấn đề hiệu lực chloroquine đối với Plasmodium vivax, để từ đó bổ sung dữ liệu vào bức tranh kháng thuốc, góp phần đề xuất các phác đồ điều trị sốt rét có hiệu quả và quản lý ca bệnh kịp thời, giúp Bộ Y tế điều chỉnh chính sách thuốc quốc gia phù hợp với từng giai đoạn và cung cấp các thuốc chống kháng sốt rét có hiệu lực cao.

Sốt rét do Plasmodium vivax được xem là căn bệnh nhiệt đới ít được quan tâm

Sốt rét hiện vẫn còn là một vấn đề y tế công cộng nghiêm trọng với nhiều quốc gia có sốt rét lưu hành (SRLH) nặng, gây mắc và tử vong cao ở nhiều quốc gia trên thế giới, đặc biệt các quốc gia châu Phi và tiểu vùng sông Mê Kông, trong đó có Việt Nam. Hàng năm sốt rét (SR) đã ảnh hưởng lên hàng triệu người, nhất là ở cận sa mạc Sahara, châu Phi, Nam Mỹ và Đông Nam Á và được xem là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong và ảnh hưởng đến sức khỏe, góp phần chậm phát triển kinh tế cho cộng đồng. Mặc dù, SR trên toàn cấu trong thời gian gần 20 năm qua đã cải thiện rất rõ với số ca mắc và tử vong giảm thấp đáng kể, song thời gian qua do nhiều nguyên nhân khác quan lẫn chủ quan cho thấy bệnh SR khiến thế giới phải đối mặt với nhiều thách thức và khó khăn, phức tạp.

Việt Nam, một quốc gia có SRLH, thời gian qua cũng đạt đượcnhiều thành quả quan trọng trong Chương trình Phòng chống sốt rét, song diễn tiến bệnh gần đây, đặc biệt từ đầu năm 2009 đến nay vẫn còn phức tạp với tỷ lệ bệnh nhân sốt rét (BNSR) và tỷ lệ ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) tăng đáng kể tại một số vùng trọng điểm SR trong khu vực miền Trung - Tây Nguyên và Nam Bộ Lâm Đồng với nhiều yếu tố góp phần vào như sự phục hồi các vector truyền bệnh chính, tình hình KSTSR, quần thể dân di biến động, dân giao lưu biên giới, dân đi rừng ngủ rẫy quy mô lớn nên khó có biện pháp phòng chống hiệu quả. Đồng thời, phải kể đến tình trạng đa kháng thuốc SR do Plasmodium falciparum (P. falciparum) đang lan rộng tại các vùng lưu hành nặng, dẫn đến SR diễn tiến nặng, tái phát và tái nhiễm nhiều, tỷ lệ chuyển đổi từ SR thường sang SR ác tính và tử vong cao hơn.

SR do P.vivax hiện đang đe dọa ít nhất 40% dân số thế giới. Hầu hết số trường hợp này từ Đông Nam Á, châu Phi và Tây Thái Bình Dượng, Nam Mỹ (Price RN và cs., 2007). KSTSR P. vivax với sự phân bố về mặt địa lý khá rộng, lên đến 2,5 tỷ người có nguy cơ nhiễm và khoảng 80 - 300 triệu trường hợp mắc SR do P. vivax mỗi năm, trong đó kể cả SRAT và tử vong do P. vivax (Mueller I và cs., 2009), có những năm tỷ lệ P. vivax chiếm đến 25 - 40% của gần 515 triệu ca SR chung trên toàn cầu (Carlton JM và cs., 2008). Về gánh nặng của bệnh, cho dù P. vivax chỉ được xem “cái bóng” của một vấn đề nghiêm trọng khác - đó là P. falciparum, nhất là tại các vùng châu Phi, châu Á, song chúng đã gây tác hại không nhỏ đến sức khỏe cộng đồng.

Loài Plasmodium vivax: Sự khác biệt trong chu kỳ và hoạt động của thể ngủ

Với sự tiến bộ khoa học kỹ thuật, đặc biệt về sinh học phân tử, các nhà khoa học gần đây đã phân tích toàn bộ bộ gen P. vivax, đồng thời nhấn mạnh “cần xem P. vivax cũng quan trọng không khác gì P. falciparum”. Tuy nhiên, vì đặc điểm sinh học của loài P. vivax, khó có thể cắt được lan truyền P. vivax; các chuyên gia cũng đồng ý rằng hiện các kỹ thuật sẵn có không đủ để điều trị tiệt căn P .vivax; nên việc phát triển các công cụ mới là một ưu tiên đầu tư. Để làm được điều đó,phải hiểu rõ sinh học, cơ chế bệnh sinh P. vivax (Mueller I và cs., 2009).^.

Về chu kỳ, so với loài P. falciparum thì P. vivax cũng tương tự, nghĩa là sau khi thoi trùng vào dòng máu, vào tế bào gan, ở đó chúng phân chia thành thể phân liệt mô gồm nhiều merozoite. Rời tế bào gan, các merozoite này xâm nhập vào hồng cầu và sinh sản. Sau 48 giờ, đủ merozoite làm nổ tung hồng cầu nhiễm, dẫn đến cơn sốt. Một số merozoite phát triển thành thể cái và đực. Song, so với P. falciparum, thì P. vivax cũng có một số điểm khác là bản thân P. vivax thích xâm nhập vào các hồng cầu non, nhỏ. Chúng có thể tạo nên trạng thái “ngủ” trong tế bào gan từ vài tuần đến nhiều năm, rồi sau đó tái hoạt gây bệnh. P. vivax có tỷ lệ gây biến chứng ít hơn, ưu thế cao ở các vùng ôn đới và lan rộng hơn P. falciparum.^. Điểm quan trọng là P. vivax chưa phát hiện thấy hiện tượng dính vào tế bào nội mômạch máu sâu nên hiếm khi sinh ra tắc nghẽn mạch, xuất huyết cơ quan.

Từ lâu, SR P. vivax bị xem nhẹ với ý niệm là sốt cách nhật, lành tính và nhiễm trùng tự giới hạn (Price RN và cs., 2007), nên đã có những khoảng trống kiến thức về sự hiện diện của các phân lập kháng, sự thay đổi khoảng thời gian tái phát và biến động cũng như tái hoạt của thể ngủ P. vivax. Thành công trong việc làm giảm gánh nặng bệnh tật từ đây, lẽ đương nhiên các vấn đề này cần làm rõ.

Các triệu chứng điển hình SR do P. vivax kinh điển dần dần bị thay đổi về hình thái lâm sàng trong 5 năm gần đây được phát hiện bởi các nhà khoa học. Một đánh giá tại các khu căn cứ phi quân sự Hàn Quốc, các tác giả đã tổng kết đặc điểm lâm sàng trên 101 bệnh nhân nhiễm P. vivax, trong đó 77/101 bệnh nhân là lính đóng quân, tuổi trung bình là 23, thời gian nhiễm tiềm tàng là > 6 tháng trong 66.2% trường hợp; sốt cách nhật điển hình chỉ có 68.3%, giảm tiểu cầu (29.6%), mật độ KSTSR trung bình là 1287/ml máu (Park JW và cs., 2009).

Điểm khác biệt trong chu kỳ phát triển của ký sinh trùng sốt rét Plasmodium vivax

Với 2.5 tỷ người có nguy cơ nhiễm P. vivax toàn cầu. Trong một thập niên qua, tại nhiều vùng SRLH nặng của một số tỉnh thành hình như có cơ cấu KST đảo ngược, thậm chí cân bằng với số lượng BNSR mắc P. falciparum và P. vivax, đặc biệt tại các tỉnh ven biển miền Trung và Tây Nguyên. Trong một số trường hợp SR do P. vivax biểu hiện sẽ không điển hình, thậm chí đủ tiêu chuẩn phân loại vào SRAT mà trước đây chưa từng xảy ra.

Qua một nghiên cứu trên 110 BNSR nhiễm P. vivax đơn thuần, đánh giá về mặt lâm sàng và cận lâm sàng, kết quả ghi nhận: không có biểu hiện cơn bộc phát sốt (22,8%), đau đầu kiểu migraine (4,5%), đau cơ (6,3%), nổi ban đỏ ngứa và dạng mày đay từng đợt (1,8%), chậm nhịp tim (13,6%), hạ huyết áp (2,7%) được xem là các đặc điểm lâm sàng không điển hình, góp phần vào hội chứng thể bệnh SRAT. Bên cạnh đó, một số dấu chứng biểu hiện SRAT là vàng da (7,2%), rối loạn thần kinh (0,9%), thiếu máu nặng (7,2%), giảm tiểu cầu (3,6%), giảm huyết cầu toàn thể (0,9%). Khi điều trị liệu trình CQ thì có 2 trường hợp xuất hiện kháng thuốc (1,82%). Nghiên cứu trên cho thấy SR do P. vivax có nhiều biểu hiện lâm sàng không điển hình và kháng thuốc, đây là dấu hiệu cảnh báo sớm (Mohapatra MK và cs., 2002).

Tổng hợp số liệu cũng chỉ ra P. vivax cũng có thể có các thể SRAT và gây tử vong không khác gì P. falciparum (Baird JK và cs., 2009). Một tổng kết khác từ Ấn Độ báo cáo 11 ca bệnh SRAT P. vivax điển hình có biến chứng thể não, trụy mạch, suy thận, thiếu máu nặng, tiểu haemoglobine niệu, xuất huyết, suy hô hấp và vàng da, đặc biệt các ca này về xét nghiệm sinh học phân tử PCR chỉ có nhiễm đơn loài P. vivax (Kochar DK và cs., 2005). Năm 2006, một báo cáo tại Thổ Nhĩ Kỳ cũng đã cho biết một bệnh nhi bị SRAT do P. vivax, biểu hiện bệnh lý não lan tỏa với cơn co giật, động kinh, rối loạn sóng trên điện não đồ (Ozen M và cs., 2006).

Tình hình sốt rét do P. vivax kháng thuốc chloroquine và primaquine

Plasmodium vivax thực tế dù đưa đến tỷ lệ SRAT và tử vong thấp hơn rất nhiều so với P. falciparum, song chúng vẫn được xem là gánh nặng bệnh tật không nhỏ khi xem xét tổng thể SR phạm vi toàn cầu và là nguyên nhân chính gây bệnh tại châu Á. Tại vùng SRLH, khía cạnh phụ nữ mang thai và trẻ em có liên quan đến các biến chứng thiếu máu nặng, suy thai và trẻ sơ sinh cân nặng thấp. Các biện pháp phòng chống có thể bị “nhiễu” do sự tồn tại các thể ngủ trong gan, gây hiện tượng tái phát xa nếu liệu pháp tiệt căn không được chỉ định. Chloroquine (CQ) vẫn là một lựa chọn điều trị ưu tiên đối với P. vivax, nhưng kháng thuốc lại đang lan rộng qua số liệu báo cáo y văn!

SR do P. vivax dù không phải là mối đe dọa lớn về tử vong như P. falciparum, song gánh nặng tại một số quốc gia có tỷ lệ P. vivax trong cơ cấu tương đối cao thì lại là vấn đề y tế nghiêm trọng (Indonesia, Đông Timor, Thái Lan, Ethiopia, Hàn Quốc, Thỗ Nhĩ Kỳ) vì các cơn SR tái phát cùng với nhiều đợt tái nhiễm khiến cho sức khỏe cộng đồng giảm sút rõ rệt. Bên cạnh đó, quan điểm cho rằng P. vivax là gây sốt cách nhật, lành tính đã khiến BNSR P. vivax dường như bị lãng quên khi đặt quan tâm ưu tiên nghiên cứu, thêm vào đó là tình trạng kháng thuốc CQ qua nhiều báo cáo khiến tình trạng gánh nặng bệnh tật nặng hơn bao giờ hết (Baird JK và cs., 2007; Baird và cs., 2009).

Về cơ chế bệnh sinh của sốt rét ác tính nói chung và SRAT do loài P. falciparum và P. knowlesi nói riêng có nhưng điểm khác so với SRAT do P. vivax.

Năm 1945, CQ chính thức được sử dụng điều trị SR trên thế giới, sau đó thuốc không những khuyến cáo để điều trị, dự phòng hoặc điều trị dự phòng từng đợt tại nhiều quốc gia châu Á và châu Phi. Một số lượng lớn CQ hàng năm được cấp với nhiều mục đích khác nhau và có thể sử dụng lạm dụng.

Một bằng chứng cụ thể tại Hàn Quốc nhiều thế kỷ nay, số ca SR do P. vivax tại đây có giai đoạn chiếm trên 70%, điển hình là giai đoạn 1950-1953, giai đoạn 1960 - 1970, có khi lên đến 629 ca bệnh do P. vivax/ một tuần, đến năm 1979, Tổ chức Y tế thế giới công bố Hàn Quốc không còn bệnh nhân sốt rét nữa, nhưng 13 năm sau (1993) SR do P. vivax tái xuất hiện tại quốc gia ôn đới này, nhiều nhất và tập trung tại các khu phi quân sự, đỉnh điểm cao gấp 3-4 lần so với trước là những năm 1995, 1996, 1997.

So với P. falciparum kháng CQ lần đầu tiên năm 1957 tại biên giới Colombia - Venezuela (Moore và cs., 1961) thì P. vivax kháng CQ có thời gian muộn hơn và lần đầu tiên phát hiện tại Papua New Guinea (Rieckman và cs., 1989).

Về tính lan rộng của P. falciparum cũng nhanh hơn, sau khi kháng tại Papua New Guinea, tiếp đó là báo cáo P. falciparum kháng CQ năm 1959 ở biên giới Colombia - Venezuela (Peters và cs., 1960); biên giới Campuchia-Thái Lan (Harinasuta và cs.,1961); tại Cam Ranh, Khánh Hòa của Việt Nam (Powell, Brewer và Alving., 1963); từ đóP. falciparum tiếp tục khángCQ ở mức độ cao và trên diện rộng hầu hết các quốc gia có SRLH. Trong vòng 20 năm, P. falciparum kháng CQ đã lan ra nhiều vùng Thái Lan và các nước Campuchia, Việt Nam, Lào; tới năm 1978 xuất hiện kháng ở Kenya, Tanzania, Madagascar (1980), Angola, Rwanda (1984), Cameroon (1985), Nigeria (1987). Do đó, thuốc này nhanh chóng bị loại khỏi danh mục thuốc thiết yếu cũng như chính sách thuốc các quốc gia từ những năm 1990.

Một số vùng Plasmodium vivax kháng thuốc chloroquine được báo cáo

Một điểm khác thứ hai trong kháng thuốc giữa P. falciparum và P. vivax là trong khi cơ chế kháng của P. vivax với CQ vấn chưa hiểu hết thì cơ chế kháng mức độ phân tử của P. falciparum đã rõ ràng. Sự đột biến bên trong yếu tố vận chuyển CQ có thể gây giảm nồng độ thuốc CQ nên gây ra tình trạng không đáp ứng với CQ, ý nghĩa của sự đột biến liên quan đến kiểu hình kháng CQ, ngoài ra một số công trình cho biết có sự đột biến tại codon 76 và codon 86 trên vùng mà có liên quan lựa chọn với protein vận chuyển CQ. Một số yếu tố được quy kết có liên quan đến góp phần vào cơ chế kháng CQ bao gồm: do dùng thuốc không đủ liều, mức độ miễn dịch vật chủ, đột biến và tần suất tái nhiễm.

Nghiên cứu in vivo cho thấy P. vivax kháng CQ với các tỷ lệ khác nhau. Trường hợp đầu tiên kháng CQ tại Papua New Guinea (Rieckmann và cs., 1989), tiếp đó tại Indonesia (Baird và cs.,1991); một nghiên cứu tiếp theo cũng tiến hành tại Kalimantan, Indonesia khi nghiên cứu hiệu lực CQ trên một vùng có tỷ lệ nhiễm P. vivax 72%, qua theo dõi 28 ngày đủ liệu trình (n = 52), kết quả cho thấy 12/52 (23,08%) xuất hiện lại thể vô tính P. vivax trong vòng 28 ngày theo dõi và thời điểm xuất hiện lại P. vivax là vào D₁₂ (Fryauff DJ và Tuti S., 2004).

Một nghiên cứu đa trung tâm tiến hành tại vùng Alor, quần đảo Lesser Sundas, phía đông Indonesia (n = 36), kết quả cho biết 8,33% trường hợp thất bại điều trị sớm vào D_2-3, có 5,56% xuất hiện lại KST P. vivax vào ngày D₇, 27,78% trường hợp xuất hiện lại P. vivax vào ngày D₁₄, 5,56% vào ngày D₂₁ và 2,78% vào ngày D₂₈, tỷ lệ kháng tích lũy trên 50% (Sutano I và cs., 2009).

Qua nghiên cứu đánh giá hiệu lực phác đồ CQ tại bệnh viện Mirpurkhas, Sindh, Pakistan cho thấy 19% số ca P. vivax kháng thuốc CQ phải thay thế phác đồ bằng halofantrin (Memon IA và cs., 1998). Tại Colombia, cũng có tỷ lệ P. vivax cao và qua một nghiên cứu cho thấy tỷ lệ kháng 11% và các trường hợp này xuất hiện lại KST P. vivax vào các ngày D₁₁, D₂₆ (Soto J và cs., 2001).

Ấn Độ là quốc gia có tình hình SR phức tạp với tỷ lệ P. vivax cao, ca P. vivax kháng CQ đầu tiên vào năm 1995 (Nandy A và cs., 2003), nghiên cứu thứ hai tiến hành tại khu vực Nadiad taluka, tỉnh Gujarat đánh giá hiệu lực CQ cũng cho thấy có tỷ lệ tái phát 28,31%, tỷ lệ tái phát cao nhất ở nhóm tuổi từ 5-10, không có sự khác biệt giữa nam và nữ, chủ yếu là thời gian tái phát ngắn sau 2-3 tháng, thời gian tái phát dài nhất là 17 tháng (Srivastava HC và cs., 1996). Nghiên cứu thứ ba tiến hành tại Mumbai, Ấn Độ đánh giá hiệu lực phác đồ trên 283 trường hợp nhiễm P. vivax với CQ, điểm thú vị trong nghiên cứu này là thời gian theo dõi lên đến 12 tháng, tổng số 150/283 trường hợp theo dõi đủ 12 tháng thì có đến 19 ca tái phát, 17/19 ca đó tái phát trong vòng 6 tháng đầu và xác định là chủng Chesson, sau đó các tác giả đề nghị nếu đã theo dõi hiệu lực đối với P. vivax thì nên theo dõi liệu trình dài ít nhất 6 tháng (Gogtay NJ và cs., 2000).

Tiếp đó, một nghiên cứu thứ 4 tiến hành nhằm đánh giá hiệu lực CQ trên bệnh nhân P. vivax tại Calcutta và Orissa, Ấn Độ trên 800 trường hợp từ năm 1998-2001 cho kết quả theo dõi đủ liệu trình là 480 và có 6 trường hợp kháng thuốc CQ (1,25%) và thời điểm vẫn còn lại KSTSR P. vivax là D₅ (Nandy A, Addy M., 2003).

Nhận định vấn đề P. vivax kháng CQ tại châu Phi, châu Á và Nam Mỹ có thể lan rộng, một nghiên cứu tại Thái Lan đánh giá hiệu lực CQ trên 886 BNSR từ năm 1992-1997, sau đó cho dùng ngẫu nhiên primaquine, kết quả cho thấy trong vòng 7 ngày theo dõi đều sạch KST, song từ D₈ đến D₂₈ thì có 4 trường hợp (0,45%) xuất hiện lại P. vivax, không có sự khác biệt giữa nhóm dùng và không dùng primaquin. Năm 2003, một nghiên cứu khác đánh giá hiệu lực CQ trên 161 bệnh nhân và có chỉ định primaquine vào ngày D₂₈, tất cả bệnh nhân đều sạch KSTSR trong 7 ngày và có 1/161 trường hợp (0.62%) kháng thuốc (Vijaykadga S và cs., 2004).

Vấn đề kháng thuốc CQ do P. vivax đang nổi lên tại vùng Dawei, Myanmar gần biến giới Thái Lan-Myanmar, trong thời gian 2002-2003, tổng số 235 bệnh nhân mắc SR do P. vivax được đánh giá hiệu lực CQ thì có đến 34% bệnh nhân xuất hiện lại KST và được xem là thất bại điều trị, 59.4% trong số xuất hiện lại KST là khác dòng. Có 2 trường hợp (0.8%) xuất hiện vào D₁₄ có nồng độ CQ và desethylchloroquine [CQ + DCQ] ≥ 100 ng/ml và được kết luận nhiễm KST kháng thuốc, 21% số ca thất bại xảy ra trong 3 tuần đầu theo dõi và cũng xác định kháng (Guthmann JP và cs., 2008). Nghiên cứu tại Laza, Myanmar gần biên giới Trung Quốc - Myanmar trên 48 bệnh nhân nhiễm P. vivax chia làm 2 nhóm ngẫu nhiên A và B, mỗi ca bệnh trong nhóm A nhận tổng liều 1200mg CQ liệu trình 3 ngày (600mg ngày đầu và 300mg mỗi ngày sau đó), nhóm B nhận tổng liều 1500mg trong 3 ngày (750mg ngày đầu và 375mg mỗi ngày sau đó). Kết quả cho thấy tất cảđều sạch KST trong 3 ngày, tỷ lệ chữa khỏi là 100% (Liang GL và cs., 2009).

Nghiên cứu tiến hành tại Karacadag và Sekerli của tỉnh Sanliurfa, đông nam Thỗ Nhĩ Kỳ cũng cho thấy hiệu lực CQ giảm và cụ thể có 20,9% trường hợp thất bại điều trị CQ do P. vivax và thời điểm xuất hiện lại P. vivax là từ D₃ - D₂₈ (Kurcer MA và cs., 2006), nghĩa là có thất bại điều trị sớm. Nghiên cứu tại vùng Debre Zeit, Ethiopia với số mẫu theo dõi đủ là 87, liệu trình 28 ngày cho kết quả kháng 4,82% với CQ (Teka H. và cs., 2008). Một nghiên cứu khác cũng tiến hành trên đất nước Ethiopia, quốc gia có tỷ lệ P. vivax trong cơ cấu KST chiếm đến 40%, vùng thực hiện là thị trấn Serbo, Jimma, kết quả cho thấy tỷ lệ kháng với CQ là 3.6% (n = 78) và sự thất bại này không có liên quan đến nồng độ thuốc tại thời điểm xuất hiện lại KST (Ketema T. và cs., 2009), riêng nghiên cứu thời gian 2003-2007 tại Hàn Quốc với số ca 484, chỉ có 0,41% kháng với CQ (Lee KS, Kim TH., 2009).

Vấn đề đa kháng thuốc do P. vivax cũng được ghi nhận có liên quan đến SRAT và tử vong trong các nghiên cứu tiến cứu (Tjitra E và cs., 2008), kháng thuốc lan rộng khắp ở châu Á - Thái Bình Dương và Nam Mỹ. Nhiều nghiên cứutại Indonesia, Papua New Guinea, Thái Lan và Ấn Độ cho thấy P. vivax cũng gây ra SRAT, tỷ lệtừ các báo cáo 21-27% qua xét nghiệm nhiều kỹ thuật đối chứng cho thấy chỉ nhiễm đơn loài P. vivax (Tjitra E và cs., 2008) và tử vong do P. vivax liên quan đến các trường hợp như thế khoảng 0,8-1,6% (Tjitra và cs., 2008; Price RN và cs., 2009) và nhóm nghiên cứu cũng nêu bật các biến chứng hay gặp trên SRAT và tử vong do P. vivax như thiếu máu nặng, suy hô hấp (Price RN., 2009), rối loạn huyết động (Douglas NM và cs.,2009), SRAT thể não (Tjitra E và cs., 2008). Nghiên cứu tại Timika của Indonesia giai đoạn 2004 - 2007 cho biết tỷ lệ SRAT do P. vivax 23%, thiếu máu nặng 87% (Tjitra E và Anstey NM., 2008).

Trong khi các nghiên cứu trên in vivo đã kết luận có tình trạng kháng thuốc và giảm nhạy với CQ do P. vivax hầu khắp tại các vùng SRLH, thì một vài nghiên cứu trên in vitro đánh giá sự nhạy cảm của thể tư dưỡng từ 11 phân lập P. vivax thu thập từ Thái Lan để đánh giá hiệu lực đối với CQ. Kết quả cho thấy có sự giảm nhạy của thể tư dưỡng P. vivax với CQ mặc dù khi đã tăng nồng độ ức chế tư dưỡng nhiều lần (thậm chí > 100nM) mà vẫn phát triển thành thể phân liệt được, điều này khiến chúng ta đặt câu hỏi liệu có vấn đề gì liên quan đến dược học không và đây chính là điểm nổi bật khác biệt chính trong hoạt tính giữa P. vivax so với SR do P .falciparum (Sharrock WW và cs., 2008).

Một đánh giá khía cạnh phân tử về tính đa hình, đột biến gen pvmdr1 và pvcrt-o của kháng CQ do P. vivax tại 6 vùng nghiên cứu khắp Madagascar, giải trình tự được tiến hành để phân tích tính đa hình của gen pvmdr-o (exon 1-6) và gen pvmdr-1, kết quả cho biết tỷ lệ thất bại sau hiệu chỉnh PCR là từ 0-14,8%, trung bình5,1%, có sự đột biến gen pvmdr-1, gồm có 5 đột biến mới và 4/5 số này có tần số đột biến thấp (1,3-7,5%), trong khi đột biến S513R có tần số đột biến cao hơn (96,3%), 5 loại đột biến khác có cả Y976F có tần số 97,8 - 100%, số liệu trên cho thấy phân lập P. vivax kháng CQ hiện đã xuất hiện Madagascar (Barnadas C và cs., 2008). Một nghiên cứu đánh giá liên quan giữa tái xuất hiện P. vivax với “động lực quần thể” tại khu vực Amazon, qua phân tích cho tỷ lệ tái phát P. vivax từ 26 - 40% trong thời gian theo dõi 180 ngày sau điều trị (Orjuela-Sachez P và cs., 2009).

Tái phát do sự tái hoạt của thể ngủ khi nhiễm phải P. vivax, nên khi có xuất hiện KST P. vivax trong máu sau khi điều trị có thể do tái phát (relapse), tái phát sớm do sự sống sót KST thể vô tính vì điều trị không dứt điểm (recrudescence) hoặc tái nhiễm (reinfection), cả 3 thuật ngữ này đều rất khó phân biệt nếu chỉ dựa vào lâm sàng. Sự tái phát không thể tiên đoán vào lúc nào và tác nhân nào thúc đẩy tiến trình tái hoạt đến nay vẫn chưa thấu hiểu (Nicolas X và cs., 2000) [49]. Một nghiên cứu đa trung tâm, đánh giá hiệu lực trên 149BNSR nhiễm P. vivax, trong đó tại Thái Lan (n = 36), Myanmar (n = 75) và Ấn Độ (n = 38), kết quả qua phân tích giải trình tự cho biết 72% xuất hiện lại KST (78% ở nhóm Thái Lan, 75% ở Myanmar và 63% ở Ấn Độ). Trong 61% nhóm bệnh nhân Thái Lan và Myanmar và 55% ở Ấn Độ không thấy kiểu gen KST giống với kiểu gen ban đầu bệnh nhân nhiễm, nên chưa thể kết luận rõ ràng (Imwong M. và cs., 2007).

Hiện tại CQ và primaquine (PRQ) là thuốc dùng để điều trị thể vô tính và tận gốc ngăn ngừa tái hoạt thể ngủ của P. vivax, tác động trên các thể ngoại hồng cầu, phá hủy các thể ngủ tiềm tàng nên chúng có khả năng ngăn ngừa P. vivax tái phát. Dù nhiều báo cáo các vùng địa lý khác nhau thấy P. vivax kháng PRQ (WHO, 2009), song bằng chứng tin cậy thì chưa vì phải dựa trên cơ sở khoa học do nhiều yếu tố can thiệp như điều trị không có giám sát, dung nạp từ KST, khả năng tái nhiễm (Baird JK và cs., 2004; Goller và cs., 2007).

Tái phát có thể xảy ra sớm hoặc muộn (16 ngày đến 3 năm) sau kể từ khi lần nhiễm SR đầu tiên, ngay cả khi đã điều trị đủ liều. Do đó, trong các thử nghiệm lâm sàng nếu cho rằng kháng PRQ thì xác định là lam máu vẫn dương tính với P. vivax sau khi đã điều trị đủ liều chuẩn và có điều trị PRQ đủ liệu trình (14 ngày) trong suốt quá trình theo dõi, thời gian theo dõi này cũng khác nhau tùy trường phái có thể 3-12 tháng, điều này sẽ rất khó khả thi vị sự chấp thuận của người tham gia nghiên cứu.

Một điểm mới trong nghiên cứu P. vivax thời gian 10 năm qua là đánh giá hiệu lực thuốc PRQ cũng cho thấy có tỷ lệ kháng do P. vivax (Collin W E và cs., 1996; Nasveld P và cs., 2005). Nhiều thử nghiệm lâm sàng một thuốc mới thuộc nhóm 8-aminoquinolein, biệt dược Tafenoquine đơn thuần để điều trị SR do P. vivax liệu trình 3 ngày với tổng liều 800mg thay vì liều CQ là 1500mg liệu trình 3 ngày và PRQ 420mg trong 14 ngày. Kết quả bước đầu cho hiệu quả vừa đáp ứng lâm sàng tốt, vừa không thấy tái phát sớm cũng như tái phát xa (Nasveld P và cs., 2005; Kitchener S và cs., 2007).

Nguy cơ ở những bệnh nhân nhập viện do sốt rét P. vivax

Nguy cơ tử vong khi mắc bệnh sốt rét P. vivax nặng được tóm tắt ở 16 nghiên cứu dựa vào bệnh viện của tác giả Baird (2004), trong số đó có 10 nghiên cứu hồi cứu và 6 nghiên cứu tiến cứu. Sử dụng cơ sở dữ liệu này và các nghiên cứu tiếp theo, trung bình tỷ lệ tử vong ca bệnh (case fatality rate_CFRs) trong số những bệnh nhân bệnh nặng nội trú, như được báo cáo trong 43 nghiên cứu được ghi rõ số loài cụ thể của các trường hợp bệnh nặng và tử vong là 3.1% (IQR: 0.0-9.3%) (hình 1.8). Năm trong số những nghiên cứu này đã loại trừ khả năng nhiễm phối hợp với P. falciparum bằng cách sử dụng kỹ thuật PCR.

Trung bình tỷ lệ tử vong ca bệnh (CFR) từ những trường hợp bệnh do P. falciparum nặng hoặc có biến chứng - nơi nó xảy ra và được báo cáo ở 22 bệnh viên giống nhau là 11.6%. Tỷ lệ bệnh nhân nội trú tử vong do nhiễm sốt rét P. vivax dưới 2/3 những trường hợp nhiễm P. falciparum nặng (OR = 0,63, khoảng tin cậy 95% [CI]: 0,52-0,77, hình 1.8). Tỷ lệ này không thể phản ánh các nguy cơ liên quan đến tử vong ở những bệnh nhân mắc sốt rét trong cộng đồng, vì nó có thể xảy ra nguy cơ tiến triển bệnh nặng đối với sốt rét P. vivax và đang được thừa nhận, ít hơn so với sốt rét P. falciparum. Tuy nhiên, các nghiên cứu thực hiện cho thấy rằng những trường hợp nặng và tử vong do P. vivax có thể xảy ra ở tất cả các vùng lưu hành bệnh bệnh sốt rét.

Tại Việt Nam, số ca đủ tiêu chuẩn chẩn đoán sốt rét ác tính và sốt rét nặng do P. vivax trong thời gian 10 năm qua cũng đã được ghi nhận và báo cáo qua nhiều báo cáo ca bệnh đơn nhiễm loài P. vivax tại các bệnh viện tuyến trung ương (Bệnh viện Chợ Rẫy), tỉnh, thành phố (BV Bệnh nhiệt đới thành phố Hồ Chí Minh, BVĐK tỉnh Bình Định, Đăk Lăk, Phú Yên) và thậm chí bệnh viện đa khoa huyện (BVĐK Buôn Đôn, Đăk Lăk) qua hồi cứu và tiến cứu các ca bệnh điều trị và có xác nhận của PCR chỉ nhiễm đơn loài P. vivax.

Nguy cơ liên quan đến tổng số ca nhiễm P. vivax

Quần thể bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh nặng hoặc tử vong sốt rét do P. vivax và P. falciparum rất hiếm khi được ước tính hoặc so sánh với nhau. Một nghiên cứu dựa vào dân số theo dõi ở Papua, Indonesia trong giai đoạn 2004-2009, ước tính ghi nhận tổng số ca sốt rét do P. vivax hàng năm là 294.000 ca. Nguy cơ tử vong sốt rét do P. vivax được ước tính dao động khoảng từ 0.012% đến 0.063%, phụ thuộc vào mức độ dữ liệu y tế cơ sở được xem xét để thu thập tất cả các ca tử vong sốt rét. Nguy cơ bệnh nặng có thể được ước tính khoảng từ 0.29% đến 0.82%, sử dụng phương pháp giống nhau. Nguy cơ tương đương được ước tính trong số 473.000 trường hợp sốt lâm sàng do P. falciparum là 0.042-0.12% đối với tỷ lệ tử vong và 0.53-1.51% đối với bệnh nặng (tức là OR = 0,52 đối với tử vong và OR = 0,54 đối với bệnh nặng).

Thông thường báo cáo ca tử vong và ca mắc chưa đầy đủ ở nhiều quốc gia lưu hành sốt rét. Tuy nhiên, các hệ thống giám sát tử vong ở Brazil, Colombia và Venezuela ghi nhận được 80% hoặc hơn nữa trong tổng số ca tử vong thực tế. Khi so sánh số ca sốt rét được báo cáo, trung bình tử vong ca đối với ca tử vong là khoảng 0.012-0.18% trong giai đoạn 2000-2012 (bảng 1.3). Tỷ lệ tử vong ca bệnh đối với sốt rét do P. falciparum ở những nước này dao động từ 0.077-0.35%, với tỷ lệ tử vong nhiễm P. vivax từ 0.035-0.14 so với những ca tử vong do nhiễm P. falciparum.

Dữ liệu về tỷ lệ mắc và tử vong do P. vivax được ghi nhận ở những du khách từ các quốc gia không lưu hành sốt rét đã phát hiện tỷ lệ tử vong ca bệnh CFRs dao động từ 0-0.087% (trung bình 0.059%).

Nếu khai báo ca bệnh ở các quốc gia không lưu hành sốt rét được coi là hoàn toàn hợp lý, thì những dữ liệu này có thể được xem là tương tự với nghiên cứu dựa vào dân số, mặc dù những bệnh nhân đã tiếp xúc với các mức độ nguy cơ khác nhau (vì các quốc gia đi du lịch khác nhau)

Bảng 1.3. Tỷ lệ tử vong được tính toán từ ca bệnh và tử vong được báo cáo

Hầu hết những người đi du lịch trước đó ít tiếp xúc hay phơi nhiễm sốt rét, do đó có ít miễn dịch đối với bệnh sốt rét. Tỷ lệ tử vong sốt rét P. vivax khoảng 10% trong số các trường hợp nhiễm P. falciparum (OR: 0.10; 95% CI: 0.06-0.17) ở những du khách từ những quốc gia không lưu hành sốt rét.

Phân tích tóm tắt này phát hiện một sự khác biệt gấp 4 lần ở tỷ lệ tử vong ca: từ 0.012% ở Colombia đến 0.063% ở Indonesia. Sự khác nhau này có thể là do những khó khăn trong ước tính tỷ lệ tử vong ca bệnh. Ngoài ra, có thể phản ảnh sự khác nhau giữa các quần thể nghiên cứu ở cường độ lan truyền, tỷ lệ tái phát, trạng thái sức khỏe ban đầu và khả năng tiếp cận các dịch vụ y tế.

Khi đó nếu tỷ lệ tử vong ca bệnh CFRs nằm giữa các mức độ cao nhất được quan sát, dựa vào 15.8 triệu ca sốt rét do P. vivax được ước tính trong năm 2013, thì tổng số ca tử vong sốt rét P. vivax trong năm 2013 có thể nằm khoảng 1.900-10.000 ca trên phạm vi toàn cầu. Số ca tử vong do P. vivax bên ngoài khu vực châu Phi có thể nằm khoảng 1.700-8.900 ca (khoảng từ 3.5-16% trong tổng số ca tử vong bên ngoài khu vực cận sa mạc Sahara, châu Phi).

Rõ ràng, sốt rét P. vivax được xem là một vấn đề y tế cộng đồng đáng kể ở bên ngoài khu vực châu Phi. Một bức tranh sốt rét nặng do P. vivax đang nổi lên, nhưng nghiên cứu thêm là hết sức cần thiết để cải thiện kiến thức đang tồn tại về một chuỗi các hội chứng và nguy cơ mắc bệnh nặng và tử vong do sốt rét P. vivax.

Tài liệu tham khảo

1.Bộ Y tế (2009), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh sốt rét, Theo Quyết định của Bộ trưởng Bộ Ytế số 4605/QĐ-BYT ra ngày 24/11/2009.

2.Bùi Đại (2000), “Ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc”, Bệnh sốt rét - Bệnh học, Lâm sàng và điều trị, Nhà xuất bản y học, 2000, tr.44-77

3.Huỳnh Hồng Quang, Nguyễn Tấn Thoa, Cao Văn Ảnh và Triệu Nguyên Trung (2009), “Đánh gía hiệu lực tái nhạy và hiệu lực tích lũy phác đồ chloroquine trên bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum và P. vivax tại vùng SRLH miền Trung-Tây Nguyên, 2005-2007”, Tạp chí y dược học quân sự, ISSN 1859-1655, số CĐ 1/2009, trang 12-19.

4.Huỳnh Hồng Quang, Triệu Nguyên Trung, Hồ Văn Hoàng, Nguyễn Phú Cường (2011), “Nhân một trường hợp sốt rét ác tính do Plasmodium vivax tại Đăk Lăk: Tổng hợp thông tin và cập nhật y văn thế giới”, Tạp chí Y học thực hành, ISSN 1859-1663, trang 193-199.

5.Huỳnh Hồng Quang, Triệu Nguyên Trung, Hồ Văn Hoàng và cs. (2012), “So sánh hiệu lực phác đồ thuốc dihydroartemisinine + piperaquine phosphate với chloroquine trong điều trị sốt rét do Plasmodium vivax, 2011”, Y học thành phố Hồ Chí Minh, tập 16, phụ bản số 3, 2012, chuyên đề y tế công cộng, tr. 199-205.

6.Huỳnh Hồng Quang, Triệu Nguyên Trung, Nguyễn Văn Chương và cs., (2013), “Sốt rét ác tính do Plasmodium vivax: Báo cáo ca bệnh tại Bình Định và tổng hợp y văn thế giới”, Y học thành phố Hồ Chí Minh, tập 17, phụ bản số 1, 2013; 50-56.

7.Huỳnh Hồng Quang, Triệu Nguyên Trung, Nguyễn Văn Chương, Nguyễn Tấn Thoa(2013), “Đáp ứng của ký sinh trùng sốt rét Plasmodium vivax với phác đồ chloroquine tại ba tỉnh miền Trung – Tây Nguyên 2012”, Y học thành phố Hồ Chí Minh, tập 17, phụ bản số 1, 2013; 74-79.

8.Triệu Nguyên Trung, Nguyễn Ngọc San, Đặng Văn Phúc, Nguyễn Quốc Típ, Huỳnh Hồng Quang (2000), “Diễn biến ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc và hiệu lực các phác đồ điều trị ở khu vực miền Trung - Tây Nguyên, 1996-2000”, KYCTNCKH Viện sốt rét – KST - CTQuy Nhơn, 1996-2000. tr. 47-58

9.Baird JK, Caneta-Miguel E et al., (2003), “Survey of resistance to chloroquine of falciparum and vivax malaria in Palawan, the Philippines”, Ann Pharmacother, 2003; 37(4):526-9.

10.Baird JK, Hoffman LS et al., (2004), “Primaquine therapy for malaria”, Clinical and Infectious diseases 39:1336-1345.

11.Baird JK et al. (2009), “Resistance to therapies for infection by Plasmodium vivax”, Clin Microbiol Rev, 2009;22(3):508-34

12.Barnardas C, Ratsimbasoa A, Tichit M, Bouchier C et al., (2008), “Plasmodium vivax resistance to chloroquine in Madagasca: clinical efficacy and polymorphisms in pvmdr1 and pvcrt-o genes”, Antimicrob Agents Chemother, 2008; 52(12):4233-40

13.Bruno B A, Antonio R F, Sebastiao et al., (2010), “Severe Plasmodium vivax malaria exhibits marked inflamatory imbalance”, Malaria Journal 2010, 9:13

14.Chen N et al. (2007), “Relapse of Plasmodium vivax infection result from clonal hypnozoites activated at predeterminated intervals”, Journal of infectious diseases, 195:934-941.

15.Djimde A, Doumbo OK, Cortese JF, et al. (2001), “A molecular marker for chloroquine-resistant falciparum malaria”. N Engl J Med; 344:257-263.

16.Fryauff DJ, Tuti S, Mardi A et al. (2004), “Chloroquine resistant Plasmodium vivax in transmigration settlement of west Kalimantan, Indonesia”, Am J Trop Med Hyg; 59 (4):513-8

17.Genton B et al. (2008), “Plasmodium vivax and mixed infection are associated with severe malaria in children: a prospective cohort study from Papua New Guinea”, Plos Medicine, 5:e127.

18.Gogtay NJ, Desai S, Kadam VS et al., (2000), “Relapse pattern of Plasmodium vivax in Mumbai: A study of 283 cases of vivax malaria”, J. Assoc Physicician India, 2000;48(11):1085-6.

19.Goller JL, Jolley D, Ringwald P, Biggs BA (2007), “Regional differences in the response of Plasmodium vivax malaria to primaquine as anti-relapse therapy”, American Journal of Tropical medicine & Hygiene, 76:203-207.

20.Ghulam Rahim Awab, Sasithon Pukrittayakamee, Mallika Imwong et al., (2010), “Dihydroartemisinin - piperaquine versus chloroquine to treat vivax malaria in Afghanistan: an open randomized, non-inferiority, trial”, Malaria Journal 2010, 9:105.

21.Guthmann JP, Pittet A, Lesage A, Imwong M, Lindegardh N, Min Lwin M, Zaw T, Annerberg A, de Radiguès X, Nosten F (2008), “Plasmodium vivax resistance to chloroquine in Dawei, southern Myanmar”, Trop Med Int Health. 2008;13(1):91-8.  

22.Hill DR et al.(2006), “Primaquine: report from CDC expert meeting o­n malaria chemoprophylaxis”, American Journal of Tropical medicine and Hygiene, 75:402-415.

23.Imwong M, Snounou G, Nurhayati et al. (2007). “Plasmodium vivax infection usually result from activation of heterologous hypnozoites”, Journal of Infectious Diseases, 195:927-933.

24.Ketema T, Bacha K, Birhanu T et al. (2009), “Chloroquine-resistant Plasmodium vivax malaria in Serbo town, Jimma zone, south-west Ethiopia”, Malaria journal, 2009; 8:177

25.Kitchener S, Nasveld P, Edstein MD et al., (2007), “Tafenoquine for the treatment of recurrent Plasmodium vivax malaria”, Am J Trop Med Hyg, 2007:76 (3):494-6

26.Kublin JG, Cortese JF, Njunju EM et al. (2003), “Reemergence of chloroquine-sensitive Plasmodium falciparum malaria after cessation of chloroquine use in Malawi”, JInfect Dis 87:1870-1875.

27.Kurcer MA, Simek Z, Kurcer Z et al., (2006), “The decreasing efficacy of chloroquine in the treatment of Plasmodium vivax malaria, in Sanliurfa, south-eastern Turkey”, Ann Trop Med Parasitol, 2006;100(2):109-13

28.Lee KS, Kim TH, Kim ES et al., (2009), “Short report: chloroquine resistant Plamodium vivax malaria in the Republic of Korea”, Am J Trop Hyg, 2009; 80(2):215-7

29.Liang GL, Sun XD, Wang J et al., (2009), “Sensitivity of Plasmodium vivax to chloroquine in Laza city, Myanmar”, Zhongguo Ji Sheng Chong Xue Yu Ji Sheng, 2009;27(2):175-6.

30.Mohapatra MK, Padhiary KN, Mishra DP et al., (2002), “Atypical manifestations of Plasmodium vivax malaria”. Indian J Malariol, 2002;39 (1-2):18-25

31.Muller I, Galinski MR et al. (2009), “Key gaps in the knowledge of Plasmodium vivax, a neglected human parasite”. Lancet Infect Dis 2009; 9(9): 555-66

32.Nacher M, Silachamroon U, Singhavisanon P (2004), “Risk factors for Plasmodium vivax gametocyte carriage in Thailand”, Am J Trop Med, 2004;71(6):693-5.

33.Nandy A, Addy M, Maji AK et al., (2003), “Monitoring the chloroquine sensitivity of Plasmodium vivax from Calcutta and Orissa, India”, Ann Trop Parasitol, 2003; 97 (3):215-20

34.Nasveld P, Kitchner S et al., (2005), “Treatment of acute vivax malaria with tafenoquine”. Trans R Soc Trop Med Hyg, 2005; 99(1):2-5

35.Orjuela-Sanchez P, da Silva NS, da Silva-Nune M et al.,(2009), “Recurrent parasitemias and population dynamics of Plasmodium vivax polymorphisms in rural Amazonia”, Am J Trop Med and Hyg, 2009; 81(6):961-8

36.Park JW, Jun G, Yeom JS et al., (2009), “Plasmodium vivax malaria: status in the Republic of Korea following reemergence”, Korean J Parasitol. 2009 Oct;47 Suppl:S39-50.

37.Price RN, Tjitra E, Guerra CA et al., (2007), “Vivax malaria: negleted and not benign”. Am J Trop Med Hyg, 2007; 77(6 suppl):79 - 87.

38.Price RN, Douglas NM, Anstey NM et al., (2009), “New developments in Plasmodium vivax malaria: severe disease and the rise of chloroquine resistance”, Curr Opin Infect Dis, 2009; 22(5); 430-5.

39.Rieckmann KH, Davis DR, Hutton DC et al., (1989), “Plasmodium vivax resistance to chloroquine?”. Lancet, 1989;:2(8673):1183-4.

40.Rowena E. Martin et al., (2004), “The malaria parasite's chloroquine resistance transporter is a member of the drug/ metabolite transporter superfamily”, Molecular Biology and Evolution 2004 21(10):1938-49.

41.Sharrock WW, Suwannarusk R, Lek-Uthai U et al., (2008), “Plasmodium vivax trophozoites insensitive to chloroquine”, Malarial journal 2008 May 27;7:94

42.Soto J, Toledo J, Gutierrez P et al., (2001), “Plasmodium vivax clinically resistant to chloroquine in Colombia”, Am J Trop Hyg Aug;65(2):90-3

43.Stano I, Suprijanto S, Nurhayati et al., (2009), “Resistance to chloroquine by Plasmodium vivax at Alor in the Lessser Sundas archipelago in eastern Indonesia”, Am J Trop Med Hyg, 2009 Aug;81(2):338-42

44.Teka H, Petros B, Yamuah L et al., (2008), “Chloroquine-resistant Plasmodium vivax malaria in Debre Zeit, Ethiopia”, Malaria journal, 2008 Oct 29; 7-220

45.Tjitra E, Anstey NM, Sugiarto P et al. (2008), “Multidrug-resistant Plasmodium vivax associated with severe and fetal malaria: a prospective study in Papua, Indonesia”, Pls Med, 2008 Jun 17; 5(6):128.

46.Vestergaard LS, Ringwald P et al., (2007), “Responding to the challenge of antimalarial drug resistance by routine monitoring to update national malarial treatment policies”, American Journal of Tropical medicine and Hygiene, 77 (6):153-159.

47.Vijaykadga S, Rojanawatsivej C, Congpoung K et al., (2004), “Assessment of therapeutic efficacy for vivax in Thailand”, Southeast Asian J Trop Med public Health, 2004; 35(3):566-9

48.Vinetz JM et al., (2006), “Emerging chloroquine-resistant Plasmodium vivax (benign tertian) malaria: the need for alternative drug treatment”, Clin Infect Dis 2006 Apr 15;42(8):1073-4.

49.Jun G, Kim JY, Lee WJ, Shin EH, Chang KS, Bang JH, Oh S, Kang JY, Park JW (2012), “Status of Plasmodium vivax malaria in the Republic of Korea, 2008-2009: decrease followed by resurgence”, Trans R Soc Trop Med Hyg. 2012 Jul;106(7):429-36.

50.Gething PW, Elyazar IR, Moyes CL, Smith DL, Battle KE, Guerra CA et al. A long neglected world malaria map: Plasmodium vivax endemicity in 2010. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6(9):e1814.

51.Battle KE, Gething PW, Elyazar IR, Moyes CL, Sinka ME, Howes RE et al. The global public health signi­cance of Plasmodium vivax. Advances in Parasitology. 2012;80:1-111.

52.Hay SI, Sinka ME, Okara RM, Kabaria CW, Mbithi PM, Tago CC et al. Developing global maps of the dominant Anopheles vectors of human malaria. PLoS Medicine. 2010;7(2):e1000209.

53.Gething PW, Van Boeckel TP, Smith DL, Guerra CA, Patil AP, Snow RW et al. Modelling the global constraints of temperature o­n transmission of Plasmodium falciparum and P. vivax. Parasites & Vectors. 2011;4(1):92

54.Guerra CA, Howes RE, Patil AP, Gething PW, Van Boeckel TP, Temperley WH et al. The international limits and population at risk of Plasmodium vivax transmission in 2009. PLoS Neglected Tropical Diseases. 2010;4(8):e774.

55.Gething PW, Patil AP, Smith DL, Guerra CA, Elyazar IR, Johnston GL et al. A new world malaria map: Plasmodium falciparum endemicity in 2010. Malaria Journal. 2011;10(1):378.

56.Battle KE, Cameron E, Guerra CA, Golding N, Duda KA, Howes RE et al. De­ning the relationship between Plasmodium vivax parasite rate and clinical disease. Malaria Journal. 2015;14(1):191.

57.Okell LC, Bousema T, Grin JT, Ouedraogo AL, Ghani AC, Drakeley CJ. Factors determining the occurrence of submicroscopic malaria infections and their relevance for control. Nature Communications. 2012;3:1237.

58.WHO. World malaria report 2014. Geneva, World Health Organization, 2014.

59.Mendis K, Sina BJ, Marchesini P, Carter R. The neglected burden of Plasmodium vivax malaria. Am J Trop Med Hyg. 2001;64(1-2 Suppl):97-106.

60.Je‑ery GM. Epidemiological signi­cance of repeated infections with homologous and heterologous strains and species of Plasmodium. Bulletin of the WHO, 1966;35(6):873-882.

61.Mueller I, Galinski MR, Baird JK, Carlton JM, Kochar DK, Alonso PL et al. Key gaps in the knowledge of Plasmodium vivax, a neglected human malaria parasite. The Lancet Infectious Diseases. 2009;9(9):555-566.

62.Awab GR, Pukrittayakamee S, Imwong M, Dondorp AM, Woodrow CJ, Lee SJ et al. Dihydroartemisinin-piperaquine versus chloroquine to treat vivax malaria in Afghanistan: An open randomized, non-inferiority, trial. Malaria Journal. 2010;9(1):105.

63.Ratcli‑ A, Siswantoro H, Kenangalem E, Maristela R, Wuwung RM, Laihad F et al. (2007) Two ­xed-dose artemisinin combinations for drug-resistant falciparum and vivax malaria in Papua, Indonesia: an open-label randomised comparison. Lancet. 2007;369(9563):757-765.

64.Beutler E. The hemolytic e‑ect of primaquine and related compounds: A review. Blood. 1959;14(2): 103-139.

65.White NJ, Imwong M. (2012). Relapse. Advances in Parasitology. 2012;80:113-150.

66.Sutanto I, Tjahjono B, Basri H, Taylor WR, Putri FA, Meilia RA et al. (2013). Randomized, open-label trial of primaquine against vivax malaria relapse in Indonesia. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2013;57(3):1128-1135.

67.White NJ. (2011). Determinants of relapse periodicity in Plasmodium vivax malaria. Malaria Journal. 2011;10(1):297.

68.Shanks GD, White NJ. The activation of vivax malaria hypnozoites by infectious diseases. The Lancet Infectious Diseases. 2013;13(10):900-906.

69.Douglas NM, Nosten F, Ashley EA, Phaiphun L, van Vugt M, Singhasivanon P et al. Plasmodium vivax recurrence following falciparum and mixed species malaria: Risk factors and e‑ect of antimalarial kinetics. Clin Infect Dis. 2011;52(5):612-620.

70.Looareesuwan S, White NJ, Chittamas S, Bunnag D, Harinasuta T. (1987). High rate of Plasmodium vivax relapse following treatment of falciparum malaria in Thailand. Lancet. 1987;2(8567):1052-1055.

71.Betuela I, Rosanas-Urgell A, Kiniboro B, Stanisic DI, Samol L, de Lazzari E et al. Relapses contribute signi­cantly to the risk of Plasmodium vivax infection and disease in Papua New Guinean children 1-5 years of age. The Journal of Infectious Diseases. 2012;206(11):1771-1780.

72.Battle KE, Karhunen MS, Bhatt S, Gething PW, Howes RE, Golding N et al. Geographical variation in Plasmodium vivax relapse. Malaria Journal. 2014;13(1):144

73.Howes RE, Dewi M, Piel FB, Monteiro WM, Battle KE, Messina JP et al. (2013). Spatial distribution of G6PD de­ciency variants across malaria-endemic regions. Malaria Journal. 2013;12(1):418.

74.Anstey NM, Douglas NM, Poespoprodjo JR, Price RN. Plasmodium vivax: Clinical spectrum, risk factors and pathogenesis. Advances in Parasitology. 2012;80:151-201.

75.Douglas NM, Anstey NM, Angus BJ, Nosten F, Price RN. Artemisinin combination therapy for vivax malaria. The Lancet Infectious Diseases. 2010;10(6): 405-416.

76.Baird JK. Evidence and implications of mortality associated with acute Plasmodium vivax malaria. Clinical Microbiology Reviews. 2013;26(1):36–57.

77.Douglas NM, Pontororing GJ, Lampah DA, Yeo TW, Kenangalem E, Poespoprodjo JR et al. Mortality attributable to Plasmodium vivax malaria: a clinical audit from Papua, Indonesia. BMC Medicine. 2014;12(1):217.

78.Magris M, Rubio-Palis Y, Alexander N, Ruiz B, Galvan N, Frias D et al. Community-randomized trial of lambdacyhalothrin-treated hammock nets for malaria control in Yanomami communities in the Amazon region of Venezuela. Tropical Medicine & International Health. 2007;12(3):392-403.

79.Sochantha T, Van Bortel W, Savonnaroth S, Marcotty T, Speybroeck N, Coosemans M. Personal protection by long-lasting insecticidal hammocks against the bites of forest malaria vectors. Tropical Medicine & International Health. 2010;15(3):336-341.

80.Thang ND, Erhart A, Speybroeck N, Xa NX, Thanh NN, Ky PV et al. Long-Lasting Insecticidal Hammocks for controlling forest malaria: a community-based trial in a rural area of central Vietnam. PLoS o­ne. 2009;4(10):e7369.

81.Rowland M, Downey G, Rab A, Freeman T, Mohammad N, Rehman H et al. DEET mosquito repellent provides personal protection against malaria: a household randomized trial in an Afghan refugee camp in Pakistan. Tropical Medicine & International Health. 2004;9(3):335–342

82.Rowland M, Durrani N, Hewitt S, Mohammed N, Bouma M, Carneiro I et al. (1999). Permethrin-treated chaddars and top-sheets: appropriate technology for protection against malaria in Afghanistan and other complex emergencies. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. 1999;93(5):465-472.

83.Chen-Hussey V, Carneiro I, Keomanila H, Gray R, Bannavong S, Phanalasy S et al. (2013). Can topical insect repellents reduce malaria? A cluster-randomised controlled trial of the insect repellent N,N-diethyl-m-toluamide (DEET) in Lao PDR. PLoS o­ne. 2013;8(8):e70664

84.Deressa W, Yihdego YY, Kebede Z, Batisso E, Tekalegne A, Dagne GA. E‑ect of combining mosquito repellent and insecticide treated net o­n malaria prevalence in Southern Ethiopia: a cluster-randomised trial. Parasites & Vectors. 2014;7(1):132 (http://www.parasitesandvectors.com/content/ pdf/1756-3305-7-132.pdf, accessed 8 July 2015).

85.Tusting LS, Thwing J, Sinclair D, Fillinger U, Gimnig J, Bonner KE et al. (2013). Mosquito larval source management for controlling malaria. Cochrane Database of Systematic Reviews.

86.Hewitt S, Rowland M. (1999). Control of zoophilic malaria vectors by applying pyrethroid insecticides to cattle. Tropical Medicine & International Health. 1999;4(7):481-486.

87.Mahande AM, Mosha FW, Mahande JM, Kweka EJ. Role of cattle treated with deltamethrine in areas with a high population of Anopheles arabiensis in Moshi, Northern Tanzania. Malaria Journal. 2007;6(1):109 (http://www.malariajournal. com/content/pdf/1475-2875-6-109.pdf, accessed 8 July 2015).

88.Messenger LA, Matias A, Manana AN, Stiles-Ocran JB, Knowles S, Boakye DA et al. Multicentre studies of insecticide-treated durable wall lining in Africa and South-East Asia: entomological ecacy and household acceptability during o­ne year of ­eld use. Malaria Journal. 2012;11(1):358 (http://www. malariajournal.com/content/pdf/1475-2875-11-358.pdf, accessed 8 July 2015).

89.Mittal PK, Sreehari U, Razdan RK, Dash AP. Evaluation of the impact of ZeroFly(R), an insecticide incorporated plastic sheeting o­n malaria incidence in two temporary labour shelters in India. Journal of Vector Borne Diseases. 2011;48(3):138-143.

90.Kondrashin A, Baranova AM, Ashley EA, Recht J, White NJ, Sergiev VP. Mass primaquine treatment to eliminate vivax malaria: lessons from the past. Malaria Journal. 2014;13(1):51.

91.Hill DR, Baird JK, Parise ME, Lewis LS, Ryan ET, Magill AJ. Primaquine: report from CDC expert meeting o­n malaria chemoprophylaxis I. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 2006;75(3):402-415.

92.Wongsrichanalai C, Barcus MJ, Muth S, Sutamihardja A, Wernsdorfer WH. (2007). A review of malaria diagnostic tools: microscopy and rapid diagnostic test. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 2007;77(6):119-127.

93.Peters AL, Van Noorden CJ. Glucose-6-phosphate dehydrogenase de­ciency and malaria: cytochemical detection of heterozygous G6PD de­ciency in women. The Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 2009;57 (11):1003-1011.

94.Padilla CD, Therrell BL, Working Group of the Asia Paci­c Society for Human Genetics o­n Consolidating Newborn Screening E‑orts in the Asia Paci­c R. Consolidating newborn screening e‑orts in the Asia Paci­c region: Networking and shared education. Journal of Community Genetics. 2012;3(1):35-45.

95.Pukrittayakamee S, Imwong M, Singhasivanon P, Stepniewska K, Day NJ, White NJ. (2008). E‑ects of di‑erent antimalarial drugs o­n gametocyte carriage in P. vivax malaria. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 2008;79(3):378-384.

96.Howes RE, Piel FB, Patil AP, Nyangiri OA, Gething PW, Dewi M et al. (2012). G6PD de­ciency prevalence and estimates of a‑ected populations in malaria endemic countries: a geostatistical model-based map. PLoS Medicine. 2012;9(11): e1001339.

97.Galappaththy GNL, Omari AAA, Tharyan P. Primaquine for preventing relapses in people with Plasmodium vivax malaria. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007;(1):CD004389.

98.John GK, Douglas NM, von Seidlein L, Nosten F, Baird JK, White NJ et al. Primaquine radical cure of Plasmodium vivax: A critical review of the literature. Malaria Journal. 2012;11(1):280.

99.Lança EFC, Magalhaes BML, Vitor-Silva S, Siqueira AM, Benzecry SG, Alexandre MA et al. (2012). Risk factors and characterization of Plasmodium vivax-associated admissions to pediatric intensive care units in the Brazilian Amazon. PLoS o­ne. 2012;7(4):e35406.

100.Lampah DA, Yeo TW, Hardianto SO, Tjitra E, Kenangalem E, Sugiarto P et al. Coma associated with microscopy-diagnosed Plasmodium vivax: a prospective study in Papua, Indonesia. PLoS Neglected Tropical Diseases. 2011;5(6):e1032.

101.Tjitra E, Anstey NM, Sugiarto P, Warikar N, Kenangalem E, Karyana M et al. (2008). Multidrug-resistant Plasmodium vivax associated with severe and fatal malaria: A prospective study in Papua, Indonesia. PLoS Medicine. 2008;5(6):e128.

102.Rieckmann KH, Davis DR, Hutton DC (1989). Plasmodium vivax resistance to chloroquine? Lancet. 1989;2(8673):1183-1184.

103.Baird JK et al., (2009). Resistance to therapies for infection by Plasmodium vivax. Clinical Microbiology Reviews. 2009;22(3):508-534.

104.Charoenlarp P, Harinasuta T. (1973). Relapses of vivax malaria after a conventional course of primaquine and chloroquine: report of 2 cases. The Southeast Asian Journal of Tropical Medicine and Public Health. 1973;4(1):135-137.

105.Goller JL, Jolley D, Ringwald P, Biggs BA (2007). Regional differences in the response of Plasmodium vivax malaria to primaquine as anti-relapse therapy. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 2007;76(2):203-207.

106.Bennett JW, Pybus BS, Yadava A, Tosh D, Sousa JC, McCarthy WF et al. (2013). Primaquine failure and cytochrome P-450 2D6 in Plasmodium vivax malaria. The New England Journal of Medicine. 2013;369(14):1381-1382.

107.Sharrock WW, Suwanarusk R, Lek-Uthai U, Edstein MD, Kosaisavee V, Travers T et al. (2008). Plasmodium vivax trophozoites insensitive to chloroquine. Malaria Journal. 2008;7(1):94.

108.WHO (2010). Global report o­n antimalarial drug efficacy and drug resistance: 2000-2010. Geneva, World Health Organization, 2010.

109.WHO. Disease surveillance for malaria control. Geneva, World Health Organization, 2012.

110.WHO (2008), Methods and techniques for clinical trials o­n antimalarial drug efficacy: genotyping to identify parasite populations.

111.WHO (2009), Methods for surveillance of antimalarial drug efficacy.

112.WHO (2010). Guidelines for the treatment of malaria, Second edition.

113.WHO (2011), Methods and technique for assessing exposure to antimalarial drugs in clinical field studies. Informal consultation organized by the WHO with the technical supports of the world wide antimalarial resistance network (WWARN).

114.WHO (2012), WHO urges action as drug-resistant malaria spreads.

115.WHO (2012), Update WHO policy recommendation, Single dose primaquine as a gametocytocide in Plasmodium falciparum malaria

116.WHO (2013), WHO Global malaria programme. World malaria report 2012.

117.WHO (2012). Disease surveillance for malaria elimination: An operational manual, 2012.

118.WHO/FIND/CDC. (2013). Malaria rapid diagnostic test performance. Results of WHO product testing of malaria RDTs: Round 5 (2013). Geneva, WHO/FIND

119.WHO. Malaria microscopy quality assurance manual, version 1. Manila, World Health Organization-Western Paci­c Regional Oce. 2009.

120.WHO. Basic malaria microscopy: Part I. Learner’s guide. Second edition. Geneva, 2010.

121.WHO. Indoor residual spraying: An operational manual for IRS for malaria transmission, control and elimination. Geneva, WHO, 2013

122.WHO (2014). Guidance for countries o­n combining indoor residual spraying and long-lasting insecticidal nets. Geneva, World Health Organization, 2014.

123.WHO (2013). Larval source management - a supplementary measure for malaria vector control. An operational manual. Geneva, WHO, 2013.

124.WHO (2013). Malaria vaccine technology roadmap. Geneva, 2013.

125.WHO (2014). Global Technical Strategy for Malaria 2016-2030. Geneva, 2014

126.WHO (2009). Methods for surveillance of antimalarial drug ecacy. Geneva, 2009.

127.WHO (2015). Guidelines for the treatment of malaria, Third edition. Geneva.

Các nội dung khác »

---

• Sốt rét do Plasmodium vivax: Thách thức tiềm tàng đe doạ lộ trình loại trừ & tiêu diệt sốt rét (Phần 5 và Hết) (23/04/2024)
• Sốt rét do Plasmodium vivax: Thách thức tiềm tàng đe doạ lộ trình loại trừ & tiêu diệt sốt rét (Phần 4) (22/04/2024)
• Sốt rét do Plasmodium vivax: Thách thức tiềm tàng đe doạ lộ trình loại trừ & tiêu diệt sốt rét (Phần 3) (19/04/2024)
• Sốt rét do Plasmodium vivax: Thách thức tiềm tàng đe doạ lộ trình loại trừ & tiêu diệt sốt rét (Phần 2) (15/04/2024)
• Sốt rét do Plasmodium vivax: Thách thức tiềm tàng đe doạ lộ trình loại trừ & tiêu diệt sốt rét (Phần 1) (09/04/2024)
• Ký sinh trùng sốt rét kháng artemisinin tại Châu Phi đầu tiên đang có nguy cơ đe dọa thành quả phòng chống sốt rét toàn cầu (20/10/2023)
• Cập nhật đặc điểm phân bố và bệnh học của 5 loài ký sinh trùng sốt rét gây bệnh ở người (09/06/2023)
• Thông tin cập nhật về sốt rét Plasmodium vivax_Phần 2 (12/05/2023)
• Thông tin cập nhật về sốt rét Plasmodium vivax_Phần 1 (11/05/2023)
• Phần 3.Thêm bằng chứng về thuốc Tafenoquine (Krintafel®, Arakoda®, Kozenis®) góp phần thúc đẫy loại trừ sốt rét Plasmodium vivax và Plasmodium ovale (06/02/2023)
• Phần 2. Thêm bằng chứng về thuốc Tafenoquine (Krintafel®, Arakoda®, Kozenis®) góp phần thúc đẫy loại trừ sốt rét Plasmodium vivax và Plasmodium ovale (03/02/2023)
• Phần 1. Thêm bằng chứng về thuốc Tafenoquine (Krintafel®, Arakoda®, Kozenis®) góp phần thúc đẫy loại trừ sốt rét Plasmodium vivax và Plasmodium ovale (02/02/2023)
• TGA Úc phê duyệt sử dụng thuốc Kozenis (tafenoquine) liều đơn điều trị sốt rét cho trẻ em nhiễm Plasmodium vivax (07/04/2022)
• Phần 2: Cập nhật thông tin về hiệu lực thuốc sốt rét artesunate-mefloquine trong điều trị sốt rét do Plasmodium falciparum đa kháng thuốc (02/08/2019)
• Phần 1. Cập nhật thông tin về hiệu lực thuốc sốt rét artesunate-mefloquine trong điều trị sốt rét do Plasmodium falciparum đa kháng thuốc (30/07/2019)