Sự chuyển dịch KSTSR kháng thuốc từ Campuchia sang Lào và Việt Nam

P. falciparum kháng với artemisinin lan rộng và tiếp sau đó là kháng với các thuốc phối hợp hay làm giảm hiệu lực thuốc ACTs tại các quốc gia trong tiểu vùng sông Mê Kông (GMS) là mối đe dọa lớn nhất đến Chính sách kiểm soát và Loại trừ sốt rét trong khu vực và cả phạm vi toàn cầu. Kháng thuốc artemisinin có liên quan đến đột biến gen PfKelch hay thường gọi là gen K13, ban đầu phát hiện nhiều đột biến Kelch độc lập nhưng những tiến triển mới gần đây trên nhiều nghiên cứu đa trung tâm cho thấy một dòng đột biến của chủng P. falciparum là kiểu đột biến C580Y kháng artemisinin chiếm ưu thế, đang nổi lên đã xuất hiện ở phía tây Campuchia, đã vượt ra ngoài nước này với biểu hiện các ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc artemisimin và sau đó còn phát triển với kháng thuốc đi kèm (partner drug) loại piperaquine phosphate.

Đơn vị Nghiên cứu lâm sàng Đại học Oxford, (Anh) OUCRU làm việc với nhóm chuyên gia sốt rét Việt Nam về Dự án dịch tễ học di truyền của ký sinh trùng sốt rétkháng thuốc. Công bố trên tạp chí Lancet infectiou diseases, Volume 17, No.10.p 1022-1023, October 2017

Hình 1

Trước đây, Hướng dẫn quốc gia về chẩn đoán và điều trị sốt rét của Campuchia trong lựa chọn đầu tay hay điều trị ưu tiên (first-line treatemnt) bằng liệu pháp ACTs gồm dihydroartemisinin-piperaquine (DHA-PPQ), nhưng bây giờ hiện tượng kháng ngày càng phức tạp và nghiêm trọng nên các nhà làm chính sách phải buộc phải chuyển đổi thuốc kết hợp đầu tay này có thành phần dẫn suất artemisinin trước đây đã dùng là artesunate plus mefloquine như là một hệ quả.

Loài ký sinh trùng sốt rét đa kháng này được xác định đầu tiên ở Pailin-phía tây Campuchia và tạm gọi là PfPailin, sau đó lan rộng tới đông bắc Thái Lan và nam Lào, với sự liên quan kháng piperaquin phosphate (bằng chứng bởi khuyếch đại gen Pf Plasmepsin2/3), đã lan tới phía nam Việt Nam (cụ thể là Bình Phước), nơi mà các nghiên cứu báo động vềtỉ lệthất bại điều trị dihydroartemisinin-piperaquine cao – đây là phác đồ đầu tay điều trị sốt rét do P. falciparum của chương trình quốc gia Việt Nam hiện tại.

Hình 2

Phân lập 152 mẫu P. falciparum tại Bình Phước năm 2016, phát hiện hiện 86 mẫu có kiểu đột biến gen C580Ygiống như các đột biến của ba quốc gia thuộc tiểu vùng sông Mê Kông là Campuchia, Thái Lan và Lào. Sự phát triển và lan truyền di truyền trên ký sinh trùng sốt rét đa kháng thuốc sốt rét này là mối lo ngại toàn cầu chứ không còn trong nước nào.

Đột biến C580Y của Plasmodium falciparum kháng với thuốc artemisinin, phát hiện đầu tiên tại Pailin, phía tây Campuchia vào năm 2008, sau đó nó kháng với piperaquine và lan sang phía đông Campuchia, đông bắc Thái Lan, nam Lào, 8 năm sau đã xuất hiện tại phía nam Việt Nam.

Vậy còn kháng thuốc ở Việt Nam như thế nào do cả hai loài P. falciparum?

Số liệu phân tích cho thấy về hiệu lực chữa khỏi hay đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR) là 100% trên 37 ca nhiễm P. falciparum, không thấy ca nào thất bại điều trị sớm, thất bại lâm sàng muộn hay thất bại ký sinh trùng muộn. Số ca mất theo dõi trong nhóm P. falciparum sau ngày D7 là 3 ca (chiếm 8,11%) do nhiều lý do khác nhau (mật độ KSTSR không đủ tiêu chuẩn, bệnh nhân không chịu tham gia, hoặc có dấu hiệu dùng thuốc kháng sinh nhóm azithromycin trước đó).

Hình 3

Tổng số ca phân tích là 37, sau liệu trình 3 ngày dùng thuốc DHA-PPQ liều khuyến cáo của Bộ Y tế Việt Nam (2016), cho thấy thời gian làm sạch KSTSR trung bình là 38 giờ (< 2 ngày) và thời gian cắt sốt chỉ có 27 giờ (< 2 ngày). Liên quan đến kéo dài thời gian làm sạch KSTSR sau điều trị phác đồ DHA-PPQ, trong số 37 ca sốt rét do P. falciparum thu nhận từ 4 huyện khác nhau, theo dõi trong 7 ngày đầuvà hết liệu trình 42 ngày, chưa thấy ca nào xuất hiện lại bất kỳ loài ký sinh trùng nào cả P. falciparum và P. vivax. Đồng thời, chưa phát hiện ca nào còn tồn tại KSTSR thể vô tính sau 3 ngày điều trị phác đồ chuẩn DHA-PPQ. Số liệu này hơi khác so với kết quả nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc DHA-PPQ thực hiện tại duy nhất các xã của huyện Krông Pa (Huỳnh Hồng Quang và cs., 2015), cho thấy thời gian làm sạch ký sinh trùng rất chậm, với 44,23% số ca nghiên cứu (n = 52 ca), kèm theo các đột biến gen K₁₃ có ý nghĩa xác định khác và thời gian làm sạch 50% dung khối ký sinh trùng (PCT t_1/2 kéo dài trên 5,2 giờ), song nghiên cứu này có dấu hiệu khả quan hơn có thể do sự thay đổi các địa điểm nghiên cứu bao gồm 4 huyện khác nhau gồm Krông Pa, Ia Pa, Đức Cơ và K’ Bang nên trung bình chung chưa thấy hiện tượng nổi trội như năm 2015 tại riêng huyện Krông Pa, hơn nữa phác đồ sử dụng năm 2017 là áp dụng theo hướng dẫn mới của Bộ Y tế năm 2016 có liều cao hơn, nhất là dùng một lần duy nhất trong ngày có cao hơn so với liều dùng năm 2015 (dùng phác đồ khuyến cáo của Bộ Y tế 2013).

Ngoài ra, việc tồn tại ký sinh trùng thể vô tính vào ngày D₃ trở đi còn lệ thuộc vào nhiều yếu tố như mật độ KSTSR ngày D₀ (Tạ Thị Tĩnh và cs., 2011; Trần Tịnh Hiền và cs., 2015), liều thuốc sử dụng, thời gian dùng và khoảng cách dùng liều có chia 2 hay không chia hai, các tạng khác trong cơ thể tham gia vào quá trình chuyển hóa thuốc chưa được khảo sát đầy đủ, sự phơi nhiễm của thuốc DHA-PPQ với quần thể ký sinh trùng ban đầu, đặc biệt quần thể ký sinh trùng mà nhóm bệnh nhân nhiễm phải ở đâu cũng có thể tác động làm tỷ lệ KSTSR ngày D₃ thay đổi.

Hình 4

Số liệu này cho thấy hiệu lực thuốc DHA-PPQ còn bền vững (ACPR = 100%) và tỷ lệ D₃(+) là 0% so với trước đây ở cùng một tỉnh nhưng ca bệnh chọn quần thể P. falciparum chỉ ở tất cả các xã của Phú Thiện và Krông Pa cho tỷ lệ D₃ từ 11,7-44,23%. Điều này có thể lý giải do các nguyên nhân:

(i) Trong số 37 ca nhiễm P. falciparum đơn thuần thì ở huyện Krông Pa là 6 ca và huyện Đức Cơ là 31 ca và tại huyện Đức Cơ từ trước đến nay chưa có nghiên cứu báo cáo về hiệu lực thuốc, các bệnh nhân ở đây đều người lớn có giao lưu với rừng của nước khác vì phía tây của huyện là đường biên giới Việt Nam-Campuchia hay giáp với huyện biên giới Ôza Đao, tỉnh Ratanakiri, vương quốc Campuchia (vùng chưa có báo cáo kháng thuốc theo số liệu TCYTTG);

(ii) Thứ 2 là do nghiên cứu sử dụng phác đồ Bộ Y tế năm 2013 tổng liều (8 viên) thấp hơn so với phác đồ năm 2016 (tổng liều 12 viên);

(iii)Thứ 3, tỷ lệ D₃ thay đổi có thể thay đổi tỉnh Gia Lai này cũng phù hợp với một số nghiên cứu đa trung tâm ở Việt Nam trong thời gian 5 năm gần đây, chẳng hạn ở Bình Phước nghiên cứu đánh giá hiệu lực và tính an toàn của thuốc DHA-PPQ tại nhiều điểm theo dõi liên tục về diễn tiến về hiệu lực sau thời gian sử dụng rộng rãiđã cho thấy thuốc có xu hướng giảm hiệu lực và dần dần xác định kháng thuốc thật sự biểu hiện qua tỷ lệ thất bại đơn phần dihydroartemisinin hay cả thành phần thuốc đi kèm piperaquin phosphat (PPQ) tại một số điểm thuộc huyện Bù Gia Mập, Bù Đăng, tỉnh Bình Phước thấy rằng năm 2007, số ca theo dõi nghiên cứu là 25 ca, hiệu lực đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR) là 100% và tỷ lệký sinh trùng ngày D₃ là 4% (n = 25; 100% và D₃ = 4%).

Hình 5

Sau đó hai năm thì hiệu lực thuốc bắt đầu thay đổi ở năm 2009 (n = 46; 97,8 và D₃ = 15,3%), tiếp đó năm 2010 (n = 55; 100% và D₃ = 22%), năm 2012 (n = 53; 100% và D₃ = 30,6%), năm 2013 (n = 50; 100% và D₃ = 36%) và đến năm 2015 thì hiệu lực giảm rõ ràng với tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ chỉ là 68,2%, kèm theo tỷ lệ thất bại điều trị cao gần 50%, kèm theo 90% số ca có đột biến gen K₁₃ propeller xác định C580Y và có cả đột biến Plasmepsin2/3 có liên quan đến kháng thuốc đi kèm piperaquin phosphate (n = 44; 68,2% và D₃ (+) 50%).

Tuy nhiên, đến năm 2016, sau khi phác đồ điều trị bằng DHA-PPQ mới ra có điều chỉnh liều dùng cao hơn so với phác đồ năm 2013 thì nghiên cứu cũng cho thấy kết cục không khả quan khi hiệu lực chỉ còn 37% nhưng tỷ lệ KST thể vô tính ngày D₃ giảm từ 36% còn 19,4% (n = 48; 37,0% và D₃ = 19,4%)

Hay như nghiên cứu ở xã Ma Nới, huyện Ninh Sơn, tỉnh Ninh Thuận từ năm 2015 có tỷ lệ KST thể vô tính ngày D₃ là 10,9% thì năm 2017 chỉ còn D₃ (+) là 3%, hay nghiên cứu ở tỉnh Đăk Nông cũng vậy, nghiên cứu tại huyện Tuy Đức năm 2014 có 60 ca, đáp ứng lâm sàng và KSTSR đầy đủ là 100% và tỷ lệ KSTSR ngày D₃ là 26,7% nhưng đến năm 2016 với số ca nghiên cứu là 13, đáp ứng ACPR là 84,6% và tỷ lệ D₃ dương tính cũng chỉ còn 23,1%.

Với hiệu lực phác đồ DHA-PPQ trong nghiên cứu này trình bày ở trên cho thấy với phác đồ mới DHA-PPQ theo hướng dẫn mới của Bộ Y tế (2016) với tổng liều thuốc là 9 viên hoặc 12 viên tùy theo cân nặng của bệnh nhân như hiện nay, có thể hiệu lực cao hơn so với nhóm bệnh nhân thử nghiệm in vivo với thuốc DHA-PPQ liệu trình tổng liều 8 viên của Hướng dẫn phác đồ chẩn đoán và điều trị của Bộ Y tế (2013) vì nghiên cứu năm 2014 đó có tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR) là 100% và tỷ lệ tồn tại KSTSR thể vô tính ngày D₃ hay sau 72 giờ là 11,5% nhưng nghiên cứu năm nay lại không thấy tồn tại D₃.

Hình 6

Số liệu này tương tự như nghiên cứu in vivo đánh giá hiệu lực thuốc artesunate hay DHA-PPQ tại huyện Thuận Bắc, huyện Ninh Sơn tỉnh Ninh Thuận từ năm 2008, 2009, 2010, 2011 cho tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KSTSR đầy đủ là 100%, chưa có ca nào D₃ dương tính, song đến năm 2013 cho tỷ lệ chữa khỏi dưới 100% và D₃(+) là 8% (n = 51; ACPR = 100% và D₃ là 8%) và đến năm 2015 cho tỷ lệ chữa khỏi cũng là 100% nhưng tỷ lệ làm sạch ký sinh trùng có tăng lên thông qua tỷ lệ D₃ (n = 40; ACPR = 100% và D₃ là 11%).

Tuy nhiên, ở điểm Ninh Thuận cũng cho thấy có tỷ lệ đột biến gen đa hình K₁₃ propeller với tỷ lệ dao động 20%, trên nhóm bệnh nhân người Răglay, đặc biệt có đột biến C580Y khá phổ biến ở khu vực tiểu vùng sông Mê Kông (Nguyễn Thanh Thùy Nhiên và cs., 2016; Nguyễn Thanh Thùy Nhiên và cs., 2017). Tất cả dẫn liệu trên cho thấy rằng với các số liệu dựa trên bằng chứng, đặc biệt là đột biến gen K₁₃ và thay đổi tỷ lệ dao động K₁₃ đóng vai trò như chỉ điểm cảnh báo kháng thuốc phù hợp với định nghĩa của Tô chức Y tế thế giới (WHO, 2017), cần tiếp tục theo dõi và giám sát hiệu lực phác đồ thêm để thay đổi kịp thời chính sách thuốc quốc gia.

So sánh với một số nghiên cứu khác gần đây thực hiện tại khu vực miền Trung-Tây Nguyên, chẳng hạn nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc DHA-PPQ đối với P. falciparum tại huyện Cư Jut, tỉnh Đăk Nông cho thấy dù tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ là 100%, hiệu lực rất cao trong điều trị, song đáng chú ý sự tồn tại ký sinh trùng P. falciparum thể vô tính được đánh giá sau mỗi 12 giờ sau khi dùng thuốc DHA-PPQ, cho thấy tỷ lệ tồn tại ngày D₃ là 15,5% và sau D₃ còn là 7,04%-như một chỉ điểm lâm sàng nghi ngờ kháng thuốc tại vùng này, trước khi khẳng định có kháng thuốc thì cần có phân tích thêm về mặt gen học, phát hiện đột biến đơn điểm K₁₃ propeller theo quy định và định nghĩa kháng thuốc của TCYTTG (WHO, 2015).

Hình 7

So sánh và đối chiếu với các nghiên cứu in vivo gần đây, như ở Phú Yên cho hiệu lực phác đồ DHA-PPQ trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng cho thấp đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR) là 100%, không có trường hợp thất bại điều trị sớm hoặc muộn, tổng số ca mất theo dõi do nhiều lý do là 3 (8,11%) và đặc biệt chưa có ca nào còn tồn tại KSTSR ngày D₃ sau điều trị.

Một số nghiên cứu khác thực hiện tại khu vực miền Trung-Tây Nguyên, chẳng hạn nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc DHA-PPQ đối với P. falciparum tại huyện Cư Jut, tỉnh Đăk Nông cho thấy dù tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ là 100%, hiệu lực rất cao trong điều trị, song đáng chú ý sự tồn tại ký sinh trùng P. falciparum thể vô tính được đánh giá sau mỗi 12 giờ sau khi dùng thuốc DHA-PPQ, cho thấy tỷ lệ tồn tại ngày D₃ là 15,5% và sau D₃ còn là 7,04% - như một chỉ điểm lâm sàng nghi ngờ kháng thuốc tại vùng này, trước khi khẳng định có kháng thuốc thì cần có phân tích thêm về mặt gen học, phát hiện đột biến đơn điểm K₁₃ propeller theo quy định và định nghĩa kháng thuốc của TCYTTG năm 2014.

Theo dõi đầy đủ trong 7 ngày đầu với 71 ca sốt rét do P. falciaprum cho thấy có 11 ca (15,5%) còn tồn tại thể vô tính trong máu với tốc độ giảm ký sinh trùng khác nhau trên từng ca bệnh. Song, tính trung bình mật độ KST của toàn bộ 11 ca này từ ngày D₀, D₁, …đến D₅ cho thấy mật độ đã giảm đi đáng kể từ D₀ sang D₁ (bằng chứng góc alpha slope) và từD₁ sang D­₂, D₃ giảm chậm hơn và từ D₃ sang D₅ giảm dần tương ứng với thời gian bán hủy thuốc DHA-PPQ. Phân tích tổng số 71 ca sốt rét do P. falciparum, với mật độ ký sinh trùng ban đầu 35.295/ml vào ngày D₀, sau khi dùng DHA-PPQ cho thấy thời gian làm sạch ký sinh trùng thể vô tính trong máu trung bình khoảng 60 giờ và thời gian cắt sốt trung bình là 18 giờ. Số liệu này cho thấy tương tự như một số nghiên cứu trước đây tại Bình Phước, Gia Lai, Đăk Nông, Quảng Nam. Nghiên cứu này cũng đã chỉ ra rằng với mật độ ký sinh trùng trung bình ngày D₀ khoảng 37.326/ ml, thời gian sạch KSTSR thể vô tính trung bình chưa đến 2 ngày, dao động chỉ 37 giờ sau khi dùng liệu trình 3 ngày thuốc DHA-PPQ, chưa thấy có ca nào còn tồn tại KSTSR ở thời điểm 72 giờ hoặc sau đó đối với thể vô tính. Thời gian cắt sốt, cải thiện lâm sàng nhanh(chủ yếu là làm hạ sốt) trung bình 17 giờ hay chưa đến 2 ngày là dấu hiệu tốt.

Hình 8

Số liệu trên cũng tương tự như nghiên cứu của Huỳnh Hồng Quang và cộng sự tiến hành tại các điểm xã Hàm Cần, huyện Thuận Nam, tỉnh Bình Thuận hay huyện Buôn Đôn, tỉnh Đăk Lăk từ năm 2014-2016 đều cho tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ là 100% và chưa có tình trạng chậm làm sạch KST hay D₃ dương tính. Tuy nhiên, trên thực hành lâm sàng tại bệnh viện đa khoa Buôn Đôn cho thấy nhiều ca bệnh biểu hiện còn tồn tại KSTSR ngày D₃ dương tính và các lam máu được kiểm định lại 2 lần nữa bởi Trung tâm Phòng chống Sốt rét-KST-CT tỉnh và Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn thẩm định lại là đúng, số liệu này như một cảnh báo là một cảnh báo sớm như một chỉ điểm lâm sàng nghi ngờ kháng thuốc xảy ra tại vùng huyện Buôn Đôn này, để làm rõ điều đó vẫn còn chờ kết quả nghiên cứu in vivo và phân tích đột biến K₁₃ và Plasmepsin 2/3 tại đây trước khi đưa ra kết luận chắc chắn vì nghiên cứu còn đang tiếp tục thu nhận mẫu đủ lớn để phân tích (Huỳnh Hồng Quang - số liệu chưa công bố).

Nhiều nghiên cứu của tác giả Tạ Thị Tĩnh và cộng sự (2011) hay của Bùi Quang Phúc và cộng sự (2014) và Trần Tịnh Hiền và cộng sự (2014) tại Bù Đăng (Bình Phước) và Huỳnh Hồng Quang và cộng sự (2014) Tuy Đức (Đăk Nông), Phú Thiện (Gia Lai), Nam Trà My (Quảng Nam) với hiệu lực đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ từ 91,2-100%, song tỷ lệ tồn tại KST thể vô tính ngày D₃ dao động 14,7-44% qua các nghiên cứu hiệu lực trên in vivo và in vivo cải tiến, rút ngắn ngày theo dõi, đánh giá giám sát chỉ điểm (marker) K₁₃ có liên quan đến kháng thuốc.Song song, các nghiên cứu tại các điểm ở Gia Lai cũng cho diễn tiến tương tự như hai tỉnh Bình Phướcvà Đăk Nông nhưng tại các vùng không có đường biên giới và nhóm bệnh nhân không có giao lưu biên giới Campuchia, có xu hướng đáp ứng lâm sàng và KSTSR đầy đủ giảm và tỷ lệ KSTSR ngày D₃ dương tính tăng dần như năm 2007-2008 cho thấy tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KST là 100%, không có D₃ dương tính, sang năm 2010 tại các điểm Phú Thiện cho tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KST giảm còn 94,8% và D₃ dương tính là 11,7%, năm 2010 với 34 ca tại điểm Konch’ro cho đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ là 100% và D₃ dương tính là 3%. Đặc biệt, trong thời gian từ 2012-2016 tại huyện Phú Thiện, số liệu đa trung tâm, đặc biệt tại huyện Krông Pa cho tỷ lệ đáp ứng lâm sàng giảm và tỷ lệ D₃ tăng lần lượt 23%; 26,4%, 44,2% và 29,4% (Bùi Quang Phúc và cs., 2009; Huỳnh Hồng Quang và cs., 2015; Tạ Thị Tĩnh và cs., 2016).

Hình 9

Một số nghiên cứu trong các tỉnh khác dọc theo các tỉnh ven biển miền Trung như tại huyện Nam Trà My, Quảng Nam với 89 ca nhiễm đơn thuần P. falciparum chưa biến chứng theo dõi liên tục cũng cho thấy đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ là 97,7% và tỷ lệ D₃ dương tính là 29,2% (Nguyễn Vân Hồng và cs., 2014; Nguyễn Vĩnh Thanh và cs., 2015) hay nghiên cứu tại huyện Khánh Vĩnh, tỉnh Khánh Hòa từ năm 2011 trên 30 ca cho thấy đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ là 100% và không có D₃, đến năm 2014 nghiên cứu trên 46 ca cho tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ là 100% nhưng có tỷ lệ D₃ là 17,4% và đến năm 2016, nghiên cứu trên 29 ca, cho tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KST là 96,5% và tỷ lệ D₃ dương tính là 6,8% (Bùi Quang Phúc và cs., 2016).

So với dữ liệu công bố từ nghiên cứu trong khu vực Tiểu vùng sông Mê Kông gần đây, cho hiệu lực cao sau đó bắt đầu giảm dần nhất là tại nhiều tỉnh Campuchia, Myanmar và tỉnh Champasack của Lào. Chẳng hạn, số liệu này tương tự như một số nghiên cứu đa trung tâm do WHO-Sigma-Tau tổng hợp qua 14 thử nghiệm lâm sàng về thuốc phối hợp DHA-PPQ (WHO, 2011). Tổng số 2.636 bệnh nhân điều trị bằng thuốc DHA-PPQ trong điều trị SR chưa biến chứng do P. falciparum. Hiệu lực từ các nghiên cứu này về DHA-PPQ trên SR đa kháng thuốc do P. falciparum rất tuyệt vời, với tỷ lệ chữa khỏi sau 28 ngày theo dõi là 98% tại Trung Quốc, Campuchia, Myanmar, Lào, Thái Lan. Bổ sung vào đó là số liệu từ nghiên cứu so sánh hiệu lực của DHA-PPQ của MQ/AS và nó tốt hơn liệu pháp artesunate + amodiaquin. Từ năm 2007-2010, một loạt nghiên cứu (Grande T và cs., 2007; Karunajeewa HA và cs., 2008; Arinaitwe E và cs 2009; Adam I và cs., 2010) cho kết quả tương tự.

Hình 10

Tỷ lệ chữa khỏi sau hiệu chỉnh PCR của thuốc phối hợp DHA-PPQ là cao hơn so với các phối hợp có thành phần artemisinin và dẫn suất khác (AS/MQ, A/L và AS/AQ), chỉ ra một tỷ lệ nhiễm mới thấp hơn so với các phối hợp thuốc khác qua liệu trình theo dõi 42 ngày hoặc 63 ngày.Kết quả nghiên cứu này tương tự như kết quả trong một số thử nghiệm trên thế giới tại các vùng lưu hành sốt rét; chẳng hạn, DHA-PPQ đã được thử nghiệm nhiều nghiên cứu lâm sàng ở pha III tiến hành theo nhóm nghiên cứu vệ tinh của TCYTTG trên các bệnh nhân sốt rét P. falciparum. Thử nghiệm đầu tiên tiến hành bởi Sigma tau (2010) trên trẻ em và bệnh nhân châu Á và nghiên cứu thứ hai trên các trẻ em châu Phi (≥ 6 tháng, ≤ 5 tuổi). Thử nghiệm phase III tại châu Á (Valecha N và cs., 2010) là một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng đánh giá hiệu lực và tính an toàn của DHA-PPQ so sánh với phác đồ artesunat+mefloquin trên trẻ em và người lớn. Tổng số 769 bệnh nhân điều trị bằng DHA-PPQ và 381 bệnh nhân dùng artesunat+mefloquin. Kết quả phân tích chỉ ra tỷ lệ chữa khỏi vào ngày 63 có hiệu chỉnh PCR là 97.0% đối với DHA-PPQ và 95,3% đối với AS + MQ, và 98,7% đối với DHA-PPQ và 97% đối với AS+MQ, chỉ ra các kết quả cao ngang nhau về hiệu lực điều trị của hai phác đồ.

Hình 11

Nghiên cứu thử nghiệm pha III tại châu Phi (Bassat Q và cs., 2009) với đánh giá hiệu lực và tính an toàn của DHA-PPQ so với artemether-lumefantrin. Quần thể chọn ngẫu nhiên gồm 1.039 trẻ em điều trị bởi DHA-PPQ và 514 trẻ em khác bởi phác đồ artemether-lumefantrin. Kết quả cho thấy tỷ lệ chữa khỏi có hiệu chỉnh PCR vào D₂₈ là 92,7% đối với phác đồ DHA-PPQ và ACPR là 94,8% đối với phác đồ artemether-lumefantrin và 95,7% đối với cả phác đồ DHA-PPQ và artemether-lumefantrin, kết quả cho thấy cả ACTs đều cho hiệu lực tương tự.

Hình 12

Phân tích đột biến điểm trên gen mã hóa protein Kelch-13

Song song với nghiên cứu về hiệu lực thuốc DHA-PPQ tại 4 huyện thuộc tỉnh Gia Lai, nhóm nghiên cứu cũng đã thực hiện nghiên cứu di truyền kháng thuốc, đặc biệt phân tích các đột biến có liên quan hay có ý nghĩa hợp lệ với kháng thuốc. Số liệu bảng 3.10. cho thấy phân tích các mẫu máu trên giấy thấm của bệnh nhân nhiễm đơn thuần P. falciparum ngày D₀ về đột biến gen đơn nucleotide đa hình (SNP) vùng cánh quạt của K₁₃ propeller cho tỷ lệ 17/37 ca P. falciparum (45,9%) có đột biến gen K­_13.

Ngoại trừ đột biến hoang dại (wild type) còn có các đột biến có ý nghĩa liên quan xác định kháng thuốc C580Y (39,5%) và các đột biến chưa có ý nghĩa (P574L, P553L, A539T). Điều này phù hợp với số liệu phân tích quy mô toàn quốc trên quần thể ký sinh trùng P. falciparum tại các vùng lưu hành sốt rét ở Việt Nam từ năm 2009-2016 (Nguyễn Thanh Thùy Nhiên và cs., 2017) công bố cho biết sự lan rộng của P. falciparum với artemisinin được coi là mối de dọa quan trọng cho những sáng kiến toàn cầu về phòng chống và loại trừ sốt rét.

DHA-PPQ là loại thuốc duy nhất ACTs tại Việt Nam hiện đang được lựa chọn điều trị cho P. falciparum. Vùng gen propeller K­₁₃ là một chỉ điểm phân tử liên đới đến kháng artemisinin được TCYTTG công nhận đã được giải trình tự trên 1.060 phân lập P. falciparum của 3 điểm nóng sốt rét tại Việt Nam. Số liệu cho thấy đột biến gen K₁₃ gồm Thr474Ile, Tyr493His, Arg539Thr, Ile543Thr, Pro553Leu, Val568Gly, Pro574Leu và loại Cys580Tyr có và chưa liên quan đến kháng artemisinin được tìm thấy. Tần suất đột biến K₁₃ từ 29% (222/767), 6% (11/188) và 43% (45/105) lần lượt ở các tỉnh Bình Phước, Ninh Thuận và Gia Lai. Đột biến Cys580Tyr trở thành kiểu gen nổi trội trong những năm gần đây với tỷ lệ 79,1% (34/43) phân lập ở Bình Phước và 63% (17/27) phân lập ở Gia Lai. Đồng thời, nghiên cứu đột biến gen K₁₃ cũng có liên quan đến tính nhạy của thể nhẫn (ring-stage susceptibility) với dihydroartemisinin (DHA) trên thử nghiệm in vitro và thời gian làm sạch KST kéo dài trên in vivo. Tiếp đó, một phân tích cánh haplotyps K₁₃ cho thấy có sự hiện diện của đa chủng có dạng đột biến Cys580Tyr hơn là đơn chủng (strain) khắp 3 vùng khảo sát này.

Hình 13

Tỷ lệ quần thể P. falciparum có đột biến K₁₃ ở Ninh Thuận và Gia Lai qua phân tích 188 mẫu phân lập thu thập tại xã Phước Thắng, huyện Bác Ái, tỉnh Ninh Thuận giữa từ năm 2013-2016 cho thấy đột biến K₁₃ chỉ có 11/188 phân lập (6%) bào gồm các đột biến trên các alen khác nhau (Tyr493His, Ile543Thr, Cys580Tyr). Tại vùng này, các đột biến Tyr493His dường như bị thay thế bởi các đột biến Cys580Tyr qua ba lần thu thập mẫu. Tuy nhiên, tần suất xuất hiện các đột biến không thay đổi tăng có ý nghĩa qua ba lần. Riêng tại Gia Lai, có 105 phân lập, trong đó tại xã Iato, huyện Ia Grai trong thời gian 2011-2012 và tại BVĐK huyện Krông Pa từ năm 2014-2016, kết quả cho thấy không có đột biến ở trên 21 mẫu thu thập trong thời gian 2011-2012, ngược lại đột biến K₁₃ tỷ lệ cao tìm thấy trên quần thể P. falciparum trong thời gian thu thập mẫu (2014-2015) với 14/57 (24,6%) phân lập mang đột biến Cys580Tyr, 9/57 mẫu (15,8%) phân lập mang đột biến Pro553Leu và 5/57 (8,8%) phân lập mang đột biến với tần suất thấp hơn, gồm các loại Arg539Thr, Val568Gly, Pro574Leu. Trong giai đoạn (2015-2016), đột biến Cys580Tyr là loại đột biến duy nhất K₁₃ được phát hiện trên 63% số phân lập thu thập (17/27). Tần suất chung đột biến K₁₃ tại Gia Lai là45/105 (43%).

Mối liên quan giữa đột biến K₁₃ với sự làm sạch 50% dung khối ký sinh trùng trên lâm sàng được xác lập và hầu hết bệnh nhân nhiễm P. falciparum có đột biến với K₁₃ alen có thời gian làm 50% dung khối ký sinh trùng là 5 giờ, trong khi thời gian này ở nhóm không có đột biến K₁₃ mà chỉ có đột biến hoang dại, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,001).

Một nghiên cứu khác tại huyện Ninh Sơn có phân tích đột biến gen K₁₃ này có phần tương tự một số phân lập thu nhận ở các tỉnh khác trong khu vực, đánh giá đột biến điểm trên gen mã hóa cho protein Kelch-13. Dữ liệu cho thấy nhiều kiểu đột biến khác nhau kể cả loại hoang dại (wild type), loại có liên quan hoặc không liên quan đến kháng thuốc (P553L, A481V, V568G) và loại đã xác định liên đới chặt chẽ với kháng thuốc (C580Y) theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới (WHO, 2016). Đến nay, các nhà khoa học đã phát hiện có hơn 200 đột biến không đồng nghĩa (non-synonymous mutations) trên vùng gen K₁₃ đã được báo cáo. Các alen riêng biệt có đột biến K₁₃ có nguồn gốc xuất hiện khác nhau ở các quốc gia Đông Nam Á. Dự án KARMA báo cáo tần suất các đột biến 580Y, R539T, Y493H và I543Tở vùng đông của Tiểu vùng sông Mê Kông (Campuchia, Lào, Việt Nam) và tần suất các đột biến F446L, N458Y, P574L và R561H có mặt ở phía tây của Tiểu vùng sông Mê Kông (Trung Quốc, Myanmar và Thái Lan).

Hình 14

Các alen P553L được tìm thấy ở cả hai vùng. Bằng chứng về khả năng quét chọn lọc khắp vùng GMS hiện tại thấy rằng đột biến K₁₃ loại C580Y có thể tìm thấy trên một vài nền di truyền haplotype khắp khu vực GMS. Tỷ lệ của một đột biến K₁₃ C580Y haplotype đặc biệt đang gia tăng, thay bằng một haplotype khác trong một vùng mà các điểm ở bờ tây Campuchia, đông bắc Thái Lan và phía nam Lào. Tuy nhiên, tần suất K₁₃ loại C580Y haplotype thay đổi khác nhau từng vùng và không có haplotype đơn lẻ nổi trội khắp vùng GMS (WHO, 2017).

Tại châu Phi, các đột biến không đồng nghĩa K₁₃ vẫn còn hiếm và đa dạng cao. Một tỷ lệ rất thấp các đột biến này đã được báo cáo ở Angola, Burkina Faso, Cameroon, Trung Phi, Comoros, Congo, Bờ Biển Ngà, Guinea, Ethiopia, Gabon, Gambia, Kenya, Liberia, Madagascar, Malawi, Mali, Mozambique, Niger, Nigeria, Rwanda, Senegal, Sierra Leone, Togo, Uganda and Zambia (WHO, 2017).

Hiệu lực phác đồ thuốc chloroquin trong điều trị sốt rét do P. vivax

Hiệu lực phác đồ chuẩn chloroquin phosphat sau 3 ngày điều trị cho thấy thuốc vẫn còn tỷ lệ chữa khỏi lên đến 100%, không có ca bệnh nào tồn tại KSTSR thể vô tính từ ngày D₃ trở đi. Cả hai ca nhiễm P. vivax sau điều trị thuốc CQ còn tồn tại thể vô tính ở ngày D₃ đều là nam giới, lách trong tình trạng bình thường, mật độ trung bình ngày D₀ là 1.885/µLvà mật độ trung bình ngày D₃ là 36/µL trong máu. Tất cả thông số này cho thấy thuốc CQ theo phác đồ hiện dùng như hiện nay đã có dấu hiệu giảm nhạy một số ca, tùy nhiên vẫn còn lệ thuộc vào nhiều yếu tố gây ảnh hưởng nữa, song điều này cho thấy dấu hiệu cảnh báo cần giám sát hiệu lực thuốc liên tục hơn nữa, nhất là tại các vùng có tình trạng lan truyền sốt rét cao như Gia Lai hiện nay là cần thiết.

Hình 15

Kết quả này tương tự như một số nghiên cứu tại huyện Đồng Xuân, tỉnh Phú Yên Hiệu lực phác đồ CQ đối với sốt rét do P. vivax chưa biến chứng cho thấy đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR) là 100%, mất theo dõi 5 ca (8,47%). Phân tích số liệu cho thấy hiệu lực thuốc chloroquin liệu trình 3 ngày với tổng liều 25mg/kg còn cao, đặc biệt chưa có ca bệnh nào còn KSTSR ngày D3 (+).

Số liệu này phù hợp với các nghiên cứu trong thời gian 10 năm trở lại đây ở một số tỉnh trong khu vực, trên lâm sàng chưa phát hiện ca bệnh thất bại điều trị sớm, thất bại lâm sàng muộn hay thất bại ký sinh trùng muộn (ETF, TCF, LPF). Đặc biệt chưa có ca nào tồn tại KST thể vô tính sau 3 ngày điều trị khi theo dõi các chỉ điểm kháng giống như trong theo dõi P. falciparum. Với mật độ trung bình ký sinh trùng thể vô tính ngày D₀ là 2.112/ml máu, thời gian làm sạch KSTSR trung bình chỉ trong 2 ngày (38,20 ± 6,52 giờ) và theo đó cải thiện thông số lâm sàng, cải thiện sốt trong 2 ngày (28,14 ± 10,16 giờ). Kết quả này tương tự như một số nghiên cứu hoặc điều tra từ các tác giả khác trong và ngoài nước thực hiện gần đây.

Hình 16

Một nghiên cứu tại Cư Jut, Đăk Nông năm 2014 (n = 41), mật độ trung bình2.525/ml ngày D₀, theo dõi cho thấy thời gian làm sạch KST thể vô tính sau điều trị chloroquin trung bình 38,20 ± 6,52 giờ, song song đó thời gian cắt sốt cải thiện triệu chứng lâm sàng trung bình là 28,14 ± 10,16 giờ, có nghĩa là cả thời gian cắt ký sinh trùng và cắt sốt chưa đến 2 ngày. Riêng đối với SR do P. vivax, phác đồ CQ liệu trình 3 ngày với tổng liều 25mg/kg đã sử dụng rất phổ biến trong điều trị SR cấp tính do P. vivax trên phạm toàn cầu. Kể từ năm 1989 đã có nhiều tác giả công bố kháng CQ do P. vivax khắp châu lục, với nhiều tỷ lệ khác nhau.

Tại Việt Nam, số liệu liên quan đến kháng thuốc do P. vivax vẫn còn ít, một vài báo cáo đăng tải có tỷ lệ thất bại dao động 10% tại điểm phía nam tỉnh Bình Thuận, Việt Nam (Phan Trần Giáo và cs., 2002), hoặc tại huyện Bác Ái và Thuận Bắc, Ninh Sơn của tỉnh Ninh Thuận (Nông Thị Tiến và cs., 2007; Huỳnh Hồng Quang và cs., 2009), song tất cả các trường hợp thất bại điều trị lúc đó chưa phân tích và hiệu chỉnh bằng kỹ thuật sinh học phân tử (nhất là PCR và Nested-PCR), nên con số và tỷ lệ thật sự thất bại điều trị hay kháng thuốc vẫn là vấn đề bỏ ngõ.

Hình 17

Dữ liệu về kết quả phù hợp với một số nghiên cứu trong nước trên cùng điểm hoặc khác điểm nhưng cùng một địa bàn tỉnh (Triệu Nguyên Trung và cs., 2006; Huỳnh Hồng Quang và cs., 2009; Huỳnh Hồng Quang và cs., 2010). Kết quả này cũng cho phép so sánh với một nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn (n = 333) thời gian nhiều năm và tích lũy số liệu được tiến hành tại Indonesia là nhiều ca xuất hiện lại KSTSR P. vivax trong quá trình theo dõi, nhất là từ D₁₇ - D₃₀, trung bình là D₂₃, có một số ít xuất hiện sau ngày D₃₀, đồng thời trong nghiên cứu này đã dựa trên y học chứng cứ từ những dữ liệu la bô, cụ thể đo nồng độ CQ + DCQ đều ≥ 100ng/mL đối với các trường hợp thất bại xuất hiện lại KSTSR P. vivax và quan trọng hơn rằng các trường hợp xuất hiện lại P. vivax vào các ngày D₃₀ vẫn cho nồng độ này vượt ngưỡng > 100ng/ml, cho nên các ca bệnh thất bại như thế là kháng thuốc thật sự và không thể quy trách nhiệm kháng này là do lỗi nồng độ thuốc CQ trong huyết tương bệnh nhân. Một nghiên cứu thực hiện trên nhóm dân di biến động tại phía tây Kalimantan, Indonesia, với số mẫu 52 ca bệnh, theo dõi liệu trình 28 ngày, tỷ lệ kháng lên đến 23,08% và thời điểm xuất hiện vào thời điểm D₁₂.

Một nghiên cứu khác tại Calcutta và Orissa, Ấn Độ theo dõi đủ liệu trình 480 trường hợp (1998-2001) cho kết quả sạch KSTSR chậm đến ngày D₅ (1,25%) với mật độ thấp và đến ngày D₇ mới sạch hoàn toàn. Tương tự, một nhóm tác giả Thái Lan tiến hành đánh giá hiệu lực phác đồ CQ từ năm (1992-1997), sau đó cho dùng ngẫu nhiên PQ, kết quả trong vòng 7 ngày đầu đều sạch KSTSR, song từ D₈ đến D₂₈ thì có 0,45% số ca xuất hiện lại P. vivax, không có sự khác biệt giữa nhóm dùng và nhóm không dùng PQ.

Hình 18

Một nghiên cứu khác cũng tại Thái Lan trên 161 bệnh nhân có chỉ định PQ vào ngày D₂₈, các ca đều sạch KSTSR trong 7 ngày và có 1/161 ca (0,62%) kháng thuốc từ D₈ đến D₂₈ (Vijaykadga S và cs., 2004). Một đánh giá chi tiết tại vùng Dawei, gần biến giới Thái Lan - Myanmar, trên 235 BNSR do P. vivax được đánh giá hiệu lực CQ có đến 34% bệnh nhân xuất hiện lại KST và được xem là thất bại điều trị, 59,4% trong số xuất hiện lại KST đó là khác dòng. Hai trường hợp (0,8%) xuất hiện vào D₁₄ có nồng độ CQ + DCQ > 100 ng/ml và kết luận KST kháng thuốc, 21% số ca thất bại xảy ra trong 3 tuần đầu theo dõi và cũng xác định là kháng.

Nghiên cứu ở vùng biên giới Colombia và Venezuela với hai vùng SRLH về P. vivax, cho biết tỷ lệ kháng là 11% và các trường hợp này xuất hiện lại KSTSR vào các ngày D₁₁, D₂₆ (Soto J và cs., 2001). Nghiên cứu tiến hành tại tỉnh Sanliurfa, Thỗ Nhĩ Kỳ cũng cho thấy 20.9% trường hợp thất bại điều trị với CQ và thời điểm xuất hiện lại P. vivax là từ ngày D₃ - D₂₈ (Kurcer MA và cs., 2006).

Gần đây hơn, một nghiên cứu đa trung tâm tiến hành tại Alor, quần đảo Lesser Sundas, Indonesia đánh giá hiệu lực CQ, cho thấy (8,33%) trường hợp thất bại điều trị sớm vào D_2-3, 5,56% xuất hiện lại P. vivax vào D₇, 27,8% trường hợp xuất hiện lại KST P. vivax vào ngày D₁₄, 5,56% trường hợp xuất hiện vào ngày D₂₁ và 2,78% vào ngày D₂₈, tính chung tỷ lệ kháng cộng dồn là trên xuất hiện lại KST trên 50% (Sutano I và cs., 2009).

Như vậy, dữ liệu nghiên cứu ở đây tương tự như một số nghiên cứu khác tại các châu lục trong thời gian từ 1989 - 2008, nhưng có tỷ lệ thất bại của chúng tôi có thấp hơn so với các nghiên cứu gần đây ở Indonesia, Thái Lan và Myanmar, Thỗ Nhĩ Kỳ và Colombia.

Hình 19

Nhìn chung, trong tuần đầu theo dõi thì đều sạch KSTSR, song thất bại điều trị và thời điểm xuất hiện lại KSTSR P. vivax là trong khoảng từ D₂₁ đến D_28. Tuy nhiên, do đặc tính sinh học trong chu kỳ sinh bệnh của loài ký sinh trùng P. vivax, thể ngủ có khoảng thời gian ngủ đông (“hibernate”) có thể dài ngắn khác nhau, có thể dao động từ vài tháng đến vài năm, có thể tái phát sớm thời điểm 16 ngày và có thể muộn hơn là 3 năm kể từ lần nhiễm đầu tiên (WHO, 2009), nên các trường hợp xuất hiện lại KST vào thời điểm nào trong suốt quá trình theo dõi cũng cần làm sáng tỏ bằng các kỹ thuật sinh học phân tử và đánh giá thông qua đo nồng độ thuốc và chất chuyển hóa tại thời điểm xuất hiện lại KSTSR, để xem đó là tái phát hay tái nhiễm, song không phải lúc nào kết quả cũng đáng tin cậy và đây chính là điểm khó nhất trong đánh giá nhạy/ kháng của P. vivax với CQ vì khi phân tích kiểu gen thì có đến hơn ½ số trường hợp có KST P. vivax gây tái phát lại có kiểu gen khác với kiểu gen nhiễm ban đầu (Chen và cs., 2007; Imwong và cs., 2007), nghĩa là cũng có nhiều điểm trở ngại cho quá trình hiệu chỉnh PCR trong nghiên cứu kháng P. vivax vì tái phát thật sự gây ra do thể ngủ tái hoạt cũng rất khó loại trừ hay chỉ điểm cụ thể cho các nhà làm nghiên cứu (WHO., 2010).

Hiệu lực của chloroquin trong điều trị ký sinh trùng P. vivax

Thời gian làm sạch KSTSR P. vivax và cải thiện lâm sàng, giảm sốt trên bệnh nhân rất nhanh, trung bình 30 giờ, chưa đến 2 ngày. Thời gian làm sạch KSTSR thể vô tính của loài P. vivax và cải thiện lâm sàng, cụ thể là triệu chứng sốt, nhức đầu và đau mỏi toàn thân trên bệnh nhân rất nhanh, chưa đến 2 ngày. Dữ liệu này nói lên rằng hiệu lực của thuốc CQ hiện nay vẫn còn nhạy với chủng P. vivax tại vùng nghiên cứu, phù hợp với các nghiên cứu khác tại các điểm miền Trung-Tây Nguyên và Nam bộ Lâm Đồng, tuy nhiên chưa thấy xuất hiện kháng như đã từng báo cáo tại huyện Nam Trà My, tỉnh Quảng Nam (Nguyễn Vân Hồng và cs., 2015), hay giảm nhạy tại huyện Bù Đăng, tỉnh Bình Phước (Phùng Đức Thuận và cs., 2015).

Hình 20

Mặc dù các thuốc DHA-PPQ và CQ là các thuốc chỉ tác động trên thể vô tínhvà làm sạch ký sinh trùng giai đoạn nhẫn, tư dưỡng già, phân liệt và một số có tác dụng trên giao bào non do các thuốc dẫn suất artemisinin (Li Quigao và cs., 2005). Nghiên cứu này không nhằm mục đích đánh giá hiệu lực thuốc trên thể giao bào mà chỉ đánh giá thời gian làm sạch giao bào tự nhiên trong suốt quá trình theo dõi 28/42 ngày của hai nhóm.

Số liệu cho thấy thời gian làm sạch giao bào của 3 ca trên nhóm bệnh nhân nhiễm đơn thuần P. falciparum dùng DHA-PPQ chỉ sau 24 giờ sạch hoàn toàn và trên nhóm nhiễm đơn thuần P. vivax dùng CQ thì sau 24 giờ có 2/8 ca (25%) sạch giao bào, đến 36-48 giờ có 5/8 ca (62,5%), sau 60 giờ có 7/8 ca (87,5%) số ca sạch giao bào. Đến thời điểm sau 72 giờ không còn giao bào, sau 84 giờ xét nghiệm lại cũng không thấy còn giao bào.

Một số tác dụng ngoại ý nghi ngờ do thuốc DHA-PPQ và CQ

Theo dõi trên hai nhóm bệnh nhân sốt rét nhiễm P. falciparum và P. vivax đang dùng thuốc lần lượt DHA-PPQ và CQ, đánh giá các tác dụng ngoại ý trên từng bệnh nhân cho thấy triệu chứng nhức đầu, chóng mặt xảy 1 ca (2,7%) ở nhóm dùng DHA-PPQ và 2 ca (4,2%) ở nhóm dùng CQ; đau bụng 2 ca (5,4%) ở nhóm dùng DHA-PPQ, buồn nôn chán ăn có 1 ca (2,1%), rối loạn tiêu hóa 1 ca (2,1%) và 2 ca (4,2%) ở nhóm dùng thuốc CQ cho biết có mùi vị khó chịu khi dùng thuốc. chưa gặp dấu hiệu buồn nôn và nôn mửa hay xuất huyết dưới da niêm như đã từng gặp trên nghiên cứu y văn.

Các triệu chứng này trên lâm sàng rất khó phân định đâu là triệu chứng của bệnh và đâu là tác dụng ngoại ý của thuốc DHA-PPQ hay CQ trong nghiên cứu này, các triệu chứng biểu hiện chủ yếu từ ngày D₀ đến hết D₃, chính thời điểm này cũng là thời điểm sạch hoàn toàn ký sinh trùng và và cắt sốt thân nhiệt trở về bình thường trên hầu hết bệnh nhân tham gia nghiên cứu. Mặc dù, các phác đồ thuốc trên là liều khuyến cáo dược lý, đa phần là thuốc an toàn trong khi dùng liệu trình 3 ngày, tuy nhiên một số đối tượng cơ địa đặc biệt, phụ nữ mang thai và trẻ em nhỏ hay người gia thì trong giai đoạn thử nghiệm pha 2/3 thường không thực hiện do rào cản về vấn đềy đức, nên trong quá trình dùng thuốc liệu trình chung cho quần thể bệnh nhân có thể phát sinh các tác dụng ý mà hồ sơ an toàn thuốc chưa thể phát hiện hết.

Dihydroartemisinin (hay dihydroqinghaosu/ artenimol) là một chất chuyển hóa có hoạt tính của tất cả dẫn xuất từ artemisinine như artesunate, artemether, được sử dụng trong điều trị sốt rét. DHA là một dẫn xuất bán tổng hợp có hoạt tính mạnh trên các chủng Plasmodium spp. Piperaquin phosphat là một bisquinolin lần đầu tiên phát hiện vào đầu những năm 1960, sử dụng rộng rãi ở Trung Quốc và Đông Dương như liệu pháp điều trị và dự phòng trong nhiều năm, sau dó xuất hiện kháng thuốc nên đến những năm 1980 đã dừng sử dụng. Khi phối hợp DHA-PPQ lại là thuốc có hiệu quả sau này khắc phục chống kháng. PPQ có đặc tính hấp thu chậm và thời gian bán hủy sinh học kéo dài, làm cho thành phần thuốc phối hợp tốt hơn. Về tính dung nạp và an toàn thuốc, theo hồ sơ đánh giá của tổ chức phát triển thuốc mới cho biết DHA-PPQ dung nạp tốt theo đường uống, an toàn và được đánh giá trong hai nghiên cứu nhãn mở điều trị cho 1.239 bệnh nhân trẻ em đến 18 tuổi và 566 người lớn trên 18 tuổi.

Hình 21

Tác dụng ngoại ý tìm thấy nhẹ và nhìn chung là không nghiêm trọng. Các triệu chứng này gồm có ho, sốt, đau đầu, thiếu máu, suy nhược, chán ăn và thay đổi một vài thông số trong công thức máu khi dùng thuốc trong phase cấp của sốt rét (MMV., 2002). Một số nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng khác về DHA-PPQ chỉ ra tác dụng ngoại ý có thể gặp chán ăn, buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy, chóng mặt, ngứa.

Số liệu này tương tự như một nghiên cứu đánh giá tính an toàn và hiệu quả của thuốc DHA-PPQ với biệt dược Artekin (Holleykin Pharmaceuticals) trên 106 bệnh nhân(76 trẻ em và 30 người lớn) mắc sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum tại Campuchia. Liều thuốc dựa vào nhóm tuổi cho theo các thời điểm giờ 0, 8, 24 và 32. Tổng liều trung bình của DHA và PPQ lần lượt là 9,1 và 73,9 mg/kg đối với trẻ em và 6,6 mg/kg và 52,9 mg/kg đối với người lớn. Tất cả bệnh nhân sạch ký sinh trùng trong vòng 72 giờ. Tác dụng ngoại ý ghi nhận trên 22 bệnh nhân nhưng không cần dừng thuốc, trong đó4 ca chán ăn mức độ vừa, 5 ca buồn nôn và nôn mửa, 5 ca dau bụng, 5 ca có rối loạn tiêu hóa, 4 ca có cảm giác chóng mặt và 1 ca bị ngứa khi dùng thuốc, số liệu này cho thấy không có phản ứng nào nghiêm trọng xảy ra (Mey Bouth Denis và cs., 2012).

Mặc dù có liên quan đến độc tính trên thần kinh ở mô hình động vật thực nghiệm, song các dẫn xuất DHA sử dụng rất an toàn trên cỡ mẫu lớn bệnh nhân kể cả sốt rét chưa biến chứng và SRAT. Các dữ liệu trên in vitro và nghiên cứu trên động vật cho thấy có độc lực tiềm tàng nhưng ít độc như CQ. Nghiên cứu đầu tiên trên người dùng PPQ cho thấy các tác dụng ngoại ý chủ yếu là đau đầu nhẹ, buồn nôn, chóng mặt và không có ca nào tử vong.

Các nghiên cứu đầu tiên ở người dùng thuốc DHA-PPQ biệt dược Artekin^® tiến hành trên 2 năm ở các bệnh nhân trưởng thành người Campuchia và Việt Nam cho thấy tác dụng ngoại ý tối thiểu và hiệu lực cao (L.G. Qiao và J. Farrar, 2002). Một số nghiên cứu khác tại đa trung tâm đôi khi gặp tác dụng ngoại ý như hạ huyết áp, hay rối loạn nhịp tim với khoảng QT kéo dài trên điện tâm đồ (N. White và cs., 2005). Nhìn chung, các dữ liệu lâm sàng đều cho thấy thuốc an toàn và dung nạp tốt và đặc biệt đến nay thuốc đã được đưa vào danh mục thuốc thiết yếu với liều dùng cho cả người lớn và trẻ em nhỏ tại Việt Nam (Bộ Y tế, 2016).

Các nội dung khác »

---

• Lộ trình phát triển và đánh giá của Tổ chức Y tế Thế giới về phát triển lâm sàng vắc xin sốt rét (28/03/2024)
• Những điểm mới của phác đồ điều trị sốt rét năm 2023 của Bộ Y tế (30/11/2023)
• Thiếu hoạt độ G6PD trên hồng cầu của bệnh nhân sốt rét do nhiễm Plasmodium vivax và Plasmodium ovale : Một rào cản kỹ thuật trong lộ trình tiến tới loại trừ sốt rét (10/11/2023)
• Biện pháp phòng chống kháng thuốc sốt rét trong khu vực Tiểu vùng sông Mê Kông mở rộng và tại miền Trung-Tây Nguyên (23/06/2023)
• Cập nhật thông tin về điều trị sốt rét do Plasmodium falciparum của Tổ chức Y tế Thế giới 2022 (03/04/2023)
• Phần 3. Người mang ký sinh trùng sốt rét không triệu chứng: Ổ chứa tiềm tàng & khó khăn trong loại trừ sốt rét trên toàn cầu (09/02/2023)
• Phần 2. Người mang ký sinh trùng sốt rét không triệu chứng: Ổ chứa tiềm tàng & khó khăn trong loại trừ sốt rét trên toàn cầu (07/02/2023)
• Phần 1. Người mang ký sinh trùng sốt rét không triệu chứng: Ổ chứa tiềm tàng & khó khăn trong loại trừ sốt rét trên toàn cầu (06/02/2023)
• Đánh giá vàng da ở người trưởng thành liên quan và không liên quan đến bệnh lý gan mật_Phần 2 (27/01/2023)
• Đánh giá vàng da ở người trưởng thành liên quan và không liên quan đến bệnh lý gan mật _Phần 1 (25/01/2023)
• Cập nhật thông tin về điều trị sốt rét trên phụ nữ mang thai của Tổ chức Y tế Thế giới 2022 (09/01/2023)
• Thuốc Kozenis (tafenoquine) đã được TGA Úc phê duyệt điều trị tiệt căn sốt rét P. vivax (07/04/2022)
• Cập nhật về tác động của COVID-19 lên hệ thần kinh (21/03/2022)
• Thận trọng hội chứng viêm đa hệ thống cơ quan nguy kịch trên trẻ em nhiễm COVID-19 đã xét nghiệm âm tính (14/03/2022)
• Đột quỵ và nhiễm COVID-19: quan hệ nhân quả trên nhiều ca bệnh tử vong nhanh? (08/02/2022)